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ESTALIS SEQUIDOT parche transdermico , 8 parches (4 Fase I+ 4 Fase II)

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ESTALIS SEQUIDOT parche transdérmico


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fase ICada parche contiene estradiol hemidrato equivalente a 0,78 mg de estradiol en un parche de 5cm2, con una liberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Fase IICada parche contiene estradiol hemidrato equivalente a 0,51 mg de estradiol hemidrato y 4,80 mgde acetato de noretisterona en un parche de 16 cm2, con una liberación de 50 microgramos deestradiol y 250 microgramos de acetato de noretisterona cada 24 horas.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Fase IParches cuadrados traslúcidos con bordes redondeados, con un soporte polimérico en un lado yuna capa adhesiva, que libera el principio activo, en el otro. Están envasados individualmente ensobres termosellados.

Fase IIParches redondos traslúcidos con un soporte polimérico en un lado y una capa adhesiva, quelibera los principios activos, en el otro. Están envasados individualmente en sobres termosellados.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas con síntomas dedéficit estrogénico.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativasterapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

El tratamiento está destinado para mujeres con más de un año de postmenopausia.

La experiencia de tratamiento con mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Estalis Sequidot es una terapia continua secuencial de uso transdérmico. Un ciclo de tratamientocon Estalis Sequidot consiste en la administración de 4 parches transdérmicos de Estalis SequidotFase I seguido de la administración de 4 parches transdérmicos de Estalis Sequidot Fase II. Eltratamiento se inicia con el parche de Fase I. El ciclo terapéutico siguiente se debe empezarinmediatamente después de haber retirado el último parche de Fase II.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos,deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (vertambién sección 4.4).

Inicio del tratamientoEl tratamiento puede ser iniciado en cualquier momento en la mayoría de mujeres que no esténutilizando actualmente ningún otro tratamiento de estrógeno/progestágeno.

Las mujeres que estén usando un tratamiento continuo combinado de estrógeno/progestágenopueden cambiar a Estalis Sequidot directamente.

Si están siendo tratadas de forma cíclica o secuencial con estrógeno/progestágeno, debencompletar el ciclo de tratamiento antes de iniciar la terapia con Estalis Sequidot Fase I. Elmomento más adecuado para iniciar el tratamiento con Estalis Sequidot Fase I es el primer día dela hemorragia.

Instrucciones generalesEl parche transdérmico Fase I se aplica en el abdomen cada 3-4 días durante los primeros 14 díasdel ciclo menstrual de 28 días. A continuación se aplica el parche transdérmico Fase II, tambiénen el abdomen, durante los 14 días restantes del ciclo de 28 días, cambiándolo cada 3-4 días.Debe advertirse a las pacientes que en la mayoría de los casos aparece regularmente el sangradomenstrual.

AdministraciónLos parches transdérmicos deben aplicarse en el abdomen. Nunca deben colocarse en los senos oen zonas cercanas.Debe colocarse con cuidado y situarlo en una zona del abdomen limpia y seca, que no estéirritada ni escoriada. La zona de la piel no debe estar grasienta, es decir, el parche no debeutilizarse con ninguna crema hidratante, loción o aceite. Debe evitarse su colocación en la cinturaporque la ropa ajustada puede despegar el parche.

Los lugares de aplicación deben cambiar con un intervalo de al menos una semana entre dosaplicaciones en un lugar determinado.

Una vez abierto el sobre, quitar una mitad de la cubierta protectora, sin tocar la parte adhesiva delparche con los dedos. Colocar inmediatamente el parche transdérmico en la piel. Quitar la otramitad de la cubierta protectora y fijar firmemente el parche a la piel con la palma de la manodurante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contacto especialmente en los bordes.

Deberá advertirse a los pacientes que presten especial atención para que el parche no se despeguea la hora de bañarse o de realizar otras actividades. También se les debe informar que si el parchese despega (después de actividad física intensa, sudoración excesiva o fricción por el uso de ropaajustada), puede volverse a colocar el mismo parche en otra zona. Posteriormente deberánreanudar el tratamiento de la forma habitual, cambiando el parche los días inicialmente planeados.

Se deberá informar a los pacientes que una vez colocado el parche no puede ser expuesto a la luzsolar durante largos períodos de tiempo.

Si una paciente ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tan prontocomo sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamiento original. La

MINISTERIOinterrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia de síntomas y desangrados irregulares y manchados.

Si una vez despegado el parche queda algún rastro del adhesivo puede ser retirado utilizando unacrema o loción grasa.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar);- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas;- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes de Estalis Sequidot,tal como dipropilenglicol (que puede causar irritaciones de la piel);- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomasafectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse, al menosanualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debemantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico y seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica personal y familiarcompleta. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe hacerse teniendo en cuenta lahistoria clínica y la sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especialesde empleo. Durante el tratamiento se recomiendan chequeos regulares cuya naturaleza yfrecuencia estará en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cuales son loscambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "Cáncer demama" más adelante). Distintas exploraciones complementarias, incluyendo mamografía, debenllevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según lasnecesidades individuales.

Condiciones que necesitan supervisiónLa paciente debería ser estrechamente supervisada si se presenta en ese momento alguna de lassituaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado durante elembarazo o durante un tratamiento hormonal previo. Se tendrá en cuenta que las situacionessiguientes pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento con Estalis Sequidot, enparticular:- Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis;- Antecedentes o factores de riesgo de procesos tromboembólicos (ver a continuación);

MINISTERIO- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en parientesde primer grado;- Hipertensión;- Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático);- Diabetes mellitus con o sin desarrollo vascular;- Colelitiasis;- Migraña o dolor de cabeza (severo);- Lupus eritematoso sistémico (LES);- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);- Epilepsia;- Asma;- Otosclerosis;

Razones para abandonar inmediatamente el tratamiento

El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro en la función hepática;- Aumento significativo de la tensión arterial;- Aparición de cefaleas de tipo migrañoso;- Embarazo.

Hiperplasia de endometrioCuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgo dehiperplasia y carcinoma de endometrio (ver sección 4.8). La adición de un progestágeno duranteal menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de manera importante esteriesgo. Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias irregulares ymanchados. Si aparecen después de un período de tratamiento o persisten una vez que eltratamiento ha sido interrumpido, la etiología de la hemorragia tendrá que ser investigada, inclusopuede ser necesario realizar una biopsia de endometrio para excluir posibles tumoresendometriales.

Cáncer de mamaUn ensayo clínico randomizado controlado con placebo, el Women's Health Initiative (WHI) yestudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women study (MWS) han revelado un aumentodel riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones deestrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años (ver sección 4.8). Para todoslos productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser evidente en los primeros años deuso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo deaproximadamente 5 años después de suspender el mismo.En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) oestradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de formacontinua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaronun riesgo diferente entre distintas vías de administración.

MINISTERIOEn el estudio WHI, la administración de forma continua combinada de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama detamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nóduloslinfáticos locales, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de lasimágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica delcáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controladorandomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superioren mujeres tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que elnúmero de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que enmujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV enun periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Laaparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS queposteriormente.

Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEV como son historia clínicapersonal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 Kg/m2)y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de lasvarices en TEV.

Las mujeres con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posiblepredisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales ofamiliares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas mujeres el usode THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación afondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Lasmujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoracióncuidadosa del beneficio-riesgo con el uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las mujeres en el postoperatorio, se prestará especialatención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervencionesquirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembrosinferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidadcompleta.

Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Deberá advertirse alas mujeres de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuandoobserven la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

CoronariopatíasA partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia debeneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala(WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado unposible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningúnbeneficio global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datoslimitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre lamorbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos sepueden aplicar a otros productos THS.

Accidente cerebrovascularEn un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico enmujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yMPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidentevascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeresde 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeresque utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casosadicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Sedesconoce si este incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumentodel riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si eluso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos quesólo contienen estrógeno.

Otras condicionesLos estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente alas mujeres con disfunciones renales o cardíacas. Las mujeres con insuficiencia renal terminaltendrán que ser estrechamente observadas ya que se espera que el nivel circulante de estradiol ynoretisterona aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladas duranteel tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito casos raros deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis con el uso deterapia oral con estrógeno en mujeres con esta alteración.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína),los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida,lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican.Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas,entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonassexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes yesteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre obiológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse tambiénincrementadas.No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunasevidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia enmujeres que inician el tratamiento combinado continuo con CEE y MPA después de los65 años. Se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicasmás jóvenes o a otros productos de THS.

La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque esextremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de loscomponentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer una reacción dehipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej.fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz). Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, por locontrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante conhormonas esteroideas.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (HypericumPerforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

En la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, laaplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menos afectada por losinductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede llevar auna reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoEstalis Sequidot no está indicado durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada durante eltratamiento con Estalis Sequidot, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. Los datossobre un número limitado de mujeres embarazadas expuestas al tratamiento, indican que no hayefectos adversos del acetato de noretisterona sobre el feto. A dosis más altas de lo habitual, usadasen anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observado masculinización de los fetoshembra.

Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que no hayexposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, lo que indica que no existeefecto teratogénico o fetotóxico.

LactanciaEstalis Sequidot no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se conoce ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con Estalis Sequidotexperimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos más frecuentementecomunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en el lugar de aplicación (20%,principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangrado irregular (16%) y cefalea (10%).

Se han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:

Muy Frecuentes Poco Frecuentes Raras Muy rarasClasificaciónorgánicaTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo yde la nutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornosvascularesTrastornosocularesTrastornosgastrointestinalesTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesquelé-ticosTrastornos delaparatoreproductor y dela mamamenstruales sangradosTrastornosgeneralesExploracionescomplementarias

Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80%del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del 1,35 (IC 95%:1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study(MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizadola THS, el uso de varios tipos de combinación estrógeno-progestágeno se asocia con un mayorriesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia(RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68). Los datosprocedentes del ensayo WHI proporcionan una estimación del riesgo de cáncer de mama de 1,24(IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) encomparación con el grupo de mujeres que recibió placebo. El riesgo absoluto calculado a partir delos datos del MWS y del estudio WHI se presenta a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se les diagnostique uncáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales duranteeste periodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos- Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación- Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casos adicionales de cáncerde mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzodel mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incrementode riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:· neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, p.ej. cáncer de endometrio· tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis yembolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las notratadas. Para mayor información ver secciones 4.3. Contraindicaciones y 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo.· infarto de miocardio y accidente cerebro vascular· enfermedad de la vesícula biliar· alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular· probable demencia (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable la sobredosis con estradiol o noretisterona perosi apareciesen signos de sobredosis el parche debe ser retirado. Los principales efectos de lasobredosis con estrógenos orales son tensión mamaria, náuseas, vómitos y/o metrorragia. Lasobredosis con progestágenos puede conducir a humor depresivo, fatiga, acné e hirsutismo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, preparaciones secuenciales, noretisteronay estrógeno. Código ATC: G03FB05.

La sustancia activa, hemidrato de estradiol, un 17ß-estradiol sintético, es química ybiológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. Se utiliza para sustituir la deficiencia deestrógenos y aliviar los síntomas en mujeres menopáusicas.

Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarectomía.

Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenossolos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de acetato denoretisterona, un progestágeno, reduce el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia deendometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información del ensayo clínicoAlivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos y patrones de sangradoEl alivio de los síntomas de la menopausia aparece tras las primeras semanas de tratamiento. Tras11 ciclos de tratamiento con Estalis Sequidot, se observó sangrado por deprivación regular en un64% de las pacientes. Apareció sangrado irregular y/o manchado en un 28% y amenorrea en un8%.

Prevención de la osteoporosisLa deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada a un incremento de larenovación ósea y a una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre ladensidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección parece ser efectiva durante eltiempo que se administre el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdidade masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.

La evidencia a partir del ensayo WHI y de ensayos meta-analizados muestran que el uso actual deTHS, sola o en combinación con un progestágeno- administrada a predominantemente mujeressanas- reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y otras fracturas osteoporóticas. La THStambién puede prevenir fracturas en mujeres con densidad ósea baja y/o osteoporosis establecida,pero la evidencia al respecto es limitada.

Después de dos años de tratamiento con Estalis Sequidot el incremento de la densidad mineralósea (DMO) en la columna vertebral lumbar fue del 5,53%±0,63% (media ± DE). El porcentajede mujeres que mantuvieron o ganaron DMO en la zona lumbar durante el tratamiento fue del95,0%. Estalis Sequidot también presentó un efecto en la DMO de cadera. El incremento despuésde dos años fue del 3,07% ± 0,64% (media ± DE) en el cuello femoral y del 3,12% ± 0,46%(media ± DE) en la cadera completa.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónAl administrar el estradiol vía transdérmica se evita el efecto de primer paso observado cuando elestradiol se administra por vía oral.

Estradiol: El parche transdérmico Estalis Sequidot aporta los mismos niveles séricos de estradioly del ratio estrona/estradiol que los niveles observados en mujeres premenopáusicas (estradiol>40pg/ml) en la primera mitad de la fase folicular. Esto se mantiene durante todo el período deaplicación de 84 a 96 horas.Tras la administración repetida de los parches Estalis Sequi Fase I (50/0 microgramos/día), queson equivalentes a los parches Estalis Sequidot Fase I, en los niveles estacionarios se obtuvo unaconcentración sérica máxima de estradiol (Cmax) de 71 pg/ml y una concentración mediaplasmática de estradiol (Cavg) de 51 pg/ml. Al final de los períodos de aplicación la concentraciónmedia de estradiol sérico fue de 41 pg/ml.Tras la aplicación repetida de los parches Estalis Sequidot Fase II (50/250 microgramos/día) enlos niveles estacionarios se obtuvo una concentración sérica máxima de estradiol (Cmax) de 71pg/ml y una concentración media plasmática de estradiol (Cavg) de 52 pg/ml. Al final de losperíodos de aplicación la concentración media de estradiol sérico fue 46 pg/ml.Acetato de noretisterona: Tras la aplicación repetida del Estalis Sequidot en los nivelesestacionarios se obtuvo una concentración plasmática máxima de noretisterona (Cmax) de 1060pg/ml y una concentración media sérica de norestisterona (Cavg) de 832 pg/ml. Al final del períodode aplicación, la concentración media de noretisterona sérica fue de 681 pg/ml.

Metabolismo y excreciónEstradiol

El estradiol tiene una semivida de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas y por ello seobserva una rápida caída de los niveles séricos cuando el parche transdérmico se quita ya que lasconcentraciones séricas vuelven a los niveles observados en mujeres posmenopáusicas no tratadas(<20 pg/ml) en un período de tiempo de 4 a 8 horas.

Noretisterona

La semivida plasmática de eliminación de noretisterona de 6 a 8 horas, después de quitar el parchelas concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y en 48 h son <50 pg/ml.Las mínimas fluctuaciones de las concentraciones séricas de estradiol y noretisterona demuestranla liberación uniforme durante el intervalo de aplicación.

Después de repetidas aplicaciones no hay acumulación ni de estradiol ni de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Los resultados preclínicos presentan un valorpredictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos debido a las marcadas diferenciasentre especies de animales y entre los animales y el hombre. En animales de experimentación elestradiol o valerato de estradiol mostró un efecto embrioletal a dosis relativamente bajas; seobservaron malformaciones del tracto urogenital y feminización de los fetos macho.La noretisterona, como otros progestágenos, causó la virilización de fetos hembra en ratas ymonos. Se observaron efectos embrioletales después de administrar dosis altas de noretisterona(ver también sección 4.6).

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad adosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos particulares enhumanos más allá de los discutidos en otras secciones de la ficha técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fase IMatriz adhesiva:adhesivo acrílico y de siliconaalcohol oleicodipropilenglicolpovidonaCapa de soporte:lámina co-extruida de copolímero de etileno/vinilacetatopolietilenocopolímero de vinilideno/vinilclorurodióxido de silicona / dióxido de titanioCubierta protectora:película de poliéster recubierta de fluoropolímero

Fase IIMatriz adhesiva:adhesivo acrílico y de siliconaácido oleicodipropilenglicolpovidonaCapa de soporte:película laminada de poliésterCubierta protectora:película de poliéster cubierta de fluoropolímero

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años: 18 meses en nevera (2 - 8 ºC) más 6 meses por debajo de 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Almacenar y transportar refrigerado (2 y 8 ºC). No congelar.Una vez dispensado al paciente, Estalis Sequidot puede conservarse hasta a 25 ºC por un períodomáximo de 6 meses. Cada parche debe utilizarse inmediatamente después de abrir el parche.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los parches transdérmicos se presentan acondicionados en sobres individuales depapel/polietileno termosellados.Los parches se presentan en cajas de 8 parches (4 parches Fase I y 4 parches Fase II) ó de 24parches (12 parches Fase I y 12 parches Fase II).

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Los parches utilizados deben ser plegados, juntar las superficies adhesivas y desechados de formasegura y lejos del alcance y de la vista de los niños.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNAbril 2008-04-18

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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