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ESTRACYT ORAL, 100 CAPSULAS

PFIZER, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ESTRACYT 140 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 140 mg de fosfato de estramustina (en forma de sal disódica).Para la lista completa de excipientes, ver Sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura. Cápsula de color blanco opaco, conteniendo un polvo blancuzco opaco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del carcinoma de próstata en estadios avanzados, especialmente en casos refractariosal tratamiento hormonal con tumores pobremente diferenciados.

4.2 Posología y forma de administración

ESTRACYT se administra por vía oral.

La dosis recomendada es 2-3 cápsulas tomadas dos veces al día. El tratamiento puede iniciarsetambién mediante inyección por vía intravenosa de 300 mg diariamente seguido por la toma de 2-3 cápsulas dos veces al día.

La respuesta al tratamiento deberá observarse a las 3-4 semanas; si no se observara respuesta enese periodo, deberá interrumpirse el tratamiento.

Las cápsulas deben tomarse al menos una hora antes, o dos horas después de las comidas. Lascápsulas deben ingerirse con un vaso de agua. Leche, productos lácteos o medicamentos quecontengan calcio, magnesio o aluminio (por ej. antiácidos) no deben tomarse simultáneamentecon las cápsulas de estramustina.

En caso de olvidar tomar las cápsulas, se esperará hasta el momento de realizar la siguienteadministración.

Insuficiencia hepática:La administración de estramustina a pacientes con alteración hepática deberá realizarse conprecaución (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia renal:

Debido a que estramustina puede afectar el metabolismo del calcio y del fósforo, deberá usarsecon precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver Sección 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

4.3. Contraindicaciones

No se administrará estramustina a pacientes con:- Hipersensibilidad conocida a estradiol o a las mostazas nitrogenadas- Enfermedad hepática grave- Enfermedad cardiovascular grave: isquémica, tromboembólica o complicacionesrelacionadas con la retención de líquidos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos cardiovasculares:Estramustina debe ser utilizada con precaución en pacientes con antecedentes de tromboflebitis,trombosis o alteraciones tromboembólicas, particularmente si se asocia a una terapia estrogénica.Asimismo, se administrará con precaución a pacientes con una enfermedad vascular cerebral ocon enfermedad coronaria.

Tolerancia a la glucosa:Debido a que la tolerancia a la glucosa puede disminuir, deberá realizarse un estrecho seguimientode los pacientes diabéticos mientras reciben tratamiento con ESTRACYT.

Presión arterial elevada:Debido a la posible aparición de hipertensión, la presión arterial deberá vigilarse periódicamente.

Retención de líquidos:En algunos pacientes que recibían tratamiento con estramustina, se ha observado unaexacerbación del edema periférico o la enfermedad cardiaca congestiva preexistente o incipiente.Otras condiciones que podrían verse afectadas por una retención de líquidos tales como: epilepsia,migraña o disfunción renal, requieren una atenta observación.

Metabolismo del calcio/fósforo:Estramustina puede afectar el metabolismo del calcio y del fósforo, debiéndose usar conprecaución en pacientes con enfermedades del metabolismo óseo asociadas a una hipercalcemia oen pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con cáncer de próstata y metástasisosteoblásticas tienen riesgo de sufrir una hipocalcemia, debiéndose vigilar estrechamente en elloslos niveles de calcio.

Insuficiencia hepática:El metabolismo de estramustina puede verse disminuido en pacientes con alteración de la funciónhepática, por lo que deberá administrarse con precaución a tales pacientes. Se realizarán pruebaspara determinación de la función hepática, a intervalos regulares.

Como los medicamentos que contienen estrógenos afectan algunas funciones hepáticas yendocrinas, se verán afectados los correspondientes valores en las pruebas analíticas.

MINISTERIOLa acción y toxicidad de los antidepresivos tricíclicos puede verse aumentada por laadministración de estrógenos, por lo que deberá guardarse la debida precaución cuando seadministre estramustina.

Dada la posibilidad de una interacción entre estramustina y los inhibidores de la ECA (verSección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), se recomiendatener precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos, ya que se ha notificado laaparición de trastornos del sistema inmunológico. En caso de aparición de edema angioneurótico,deberá suspenderse la administración de estramustina inmediatamente (ver Sección 4.8.Reacciones adversas).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha notificado que los estrógenos aumentan tanto la actividad terapéutica como la toxicidad delos antidepresivos tricíclicos, probablemente por inhibición de su metabolismo.

La leche, los productos lácteos o los medicamentos que contienen calcio, magnesio o aluminiopueden alterar la absorción de estramustina, consecuentemente debe evitarse su toma simultánea.El mecanismo que hay detrás de esta interacción es la formación de sales insolubles deestramustina con iones metálicos polivalentes.

No puede descartarse la existencia de una interacción entre la estramustina y los inhibidores de laECA conducente, posiblemente, a un mayor riesgo de edema angioneurótico (ver Sección 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo y Sección 4.8. Reacciones adversas).

4.6. Embarazo y lactancia

A pesar de que en el test de Ames no se ha demostrado que el fosfato sódico de estramustinatenga efectos mutagénicos, se sabe que tanto el estradiol como las mostazas nitrogenadas sonmutagénicos. Deberá advertirse a los pacientes que tomen medidas contraceptivas durante eltratamiento con ESTRACYT.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han notificado acontecimientos adversos atribuidos a los efectos de ESTRACYT sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se relacionan a continuación, se han ordenado siguiendo laconvención para su clasificación por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido como:frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) y raras (>1/10.000, <1/1.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras: trombocitopenia, leucopenia, anemia

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: debilidad muscular, cefalea, depresión, confusión, letargo

Trastornos cardiovasculares:Frecuentes: tromboembolia, retención de líquidos, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedadisquémica cardiaca, infarto de miocardio, hipertensiónTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas, vómitosPoco frecuentes: diarrea

Trastornos hepatobiliares:Raras: alteración de la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Frecuentes: impotencia, ginecomastia

Trastornos del sistema inmunológico:Raras: reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo y edema angioneurótico (edemade Quincke, edema de laringe). En muchos casos notificados, incluyendo un acontecimiento fatal,los pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

4.9. Sobredosis

Aunque hasta la fecha no se dispone de experiencia acerca de la sobredosificación, parecerazonable esperar que tales episodios den lugar a pronunciadas manifestaciones de conocidasreacciones adversas, particularmente síntomas gastrointestinales. En caso de sobredosificación,evacuar el contenido gástrico mediante lavado gástrico e iniciar el tratamiento sintomáticooportuno. Deberán vigilarse los parámetros hematológicos y hepáticos durante al menos las seissemanas siguientes a la sobredosificación con estramustina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX11.

El fosfato de estramustina es un singular fármaco antitumoral que posee un mecanismo de accióndoble. Se ha demostrado que estrona y estradiol, productos del metabolismo del fosfatoestramustina, ejercen una acción antigonadotrófica que da lugar a una reducción en los niveles detestosterona que alcanzan valores similares a los observados tras una castración quirúrgica.Estramustina, metabolito citotóxico formado por desfosforilación del compuesto inicial, esmetabolizado seguidamente formándose estromustina. Ambos metabolitos tienen efectosantimitóticos en células tumorales; estos efectos son producidos por la inhibición de la formaciónde microtúbulos en la metafase y por la biodegradación de los microtúbulos en la interfase. Losefectos sobre los microtúbulos también han sido demostrados en xenoinjertos de tumor de próstatahumanos in vivo. Se ha demostrado que la inhibición de la polimerización de los microtúbulos porla estramustina se debe a una interacción directa con la tubulina. Además, se ha observado unainteracción entre estramustina y las proteínas relacionadas con el microtúbulo.

Se ha demostrado que estramustina modula la función de la P-glicoproteina en líneas celularesresistentes, incrementando así la acumulación intracelular de fármaco y potenciando lacitotoxicidad de los fármacos citotóxicos que se administren simultáneamente. Esta capacidadmoduladora podría constituir la base del sinergismo hallado entre estramustina y otros fármacostales como paclitaxel, vinblastina, etopósido y doxorubicina, en células de tumor de próstatahumanas in vitro. Hay datos que demuestran la existencia de un efecto sinérgico de estramustina yetopósido in vivo, en tumores de próstata de rata, respaldando también esta hipótesis.Este efecto de potenciación se ha observado en ensayos de fase II.Se ha demostrado que la administración de ESTRACYT en combinación con vinblastina,etopósido o paclitaxel da lugar a una mejor respuesta que con los fármacos por separado, sin queaumente la toxicidad.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La absorción del fosfato de estramustina administrado por vía oral desde el tracto gastrointestinales de 30-60%. El fosfato de estramustina forma una sal casi insoluble con calcio y otros ionesmetálicos polivalentes, lo que puede reducir la absorción. Por consiguiente, nunca debeadministrarse ESTRACYT junto con leche, productos lácteos o antiácidos.

El fosfato de estramustina es un profármaco que no se halla en plasma tras la administración oral.La unión a proteínas del fosfato de estramustina es del 99%. Además, los metabolitos activosestramustina y estromustina también se unen en un elevado porcentaje a las proteínas. Laestromustina es el principal metabolito en plasma. Estrona y estradiol se forman en elmetabolismo del fosfato de estramustina. Los niveles plasmáticos de estos metabolitos muestranuna correlación lineal con la dosis administrada.

Los niveles en el estado de equilibrio de los metabolitos no se modifican durante el tratamiento alargo plazo. Las semividas plasmáticas de estramustina y estromustina son de 10 a 20 horas.

Estramustina y estromustina se excretan por bilis y heces, no apareciendo en orina. Estrona yestradiol se metabolizan seguidamente y se eliminan parcialmente en la orina.

El metabolismo del fármaco administrado por vía intravenosa se realiza de la misma manera quesi se administra por vía oral; la única diferencia es la presencia de fosfato de estramustina enplasma, con una vida media de aproximadamente 1,3 horas.

Después del tratamiento con fosfato de estramustina, se ha detectado la presencia de estramustinay estromustina en tejido tumoral prostático humano. Se han observado niveles de estramustina yestromustina más elevados en tejido tumoral que en plasma. Ello puede deberse a queestramustina y estromustina son absorbidos en el tejido prostático por unirse a una proteínapresente en el tejido tumoral prostático.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La DL50 del fosfato de estramustina administrado por vía oral a ratones y ratas es >2000 mg/kg.La DL50 del fosfato de estramustina administrado por vía intravenosa es 440 mg/kg y 192 mg/kgen ratones y ratas, respectivamente, y entre 400 mg/kg y 800 mg/kg en perros. Los órganos dianatras administrar una dosis única son los sistemas hemolinfopoyético y endocrino así como losórganos de la reproducción.Se han examinado los efectos tóxicos tras la administración repetida en ratas, perros y monos. Losórganos diana después de administrar el fosfato de estramustina por vías oral e intravenosa enestos animales son los sistemas hemolinfopoyético y endocrino, y los órganos de la reproducción.En perros y monos, los cambios observados en esos órganos/sistemas están principalmenterelacionados con el efecto estrogénico del fármaco, mientras que en ratas se observan tanto elefecto estrogénico como el citotóxico.No se han realizado estudios sobre reproducción o carcinogenicidad y no se ha investigadocompletamente la mutagenicidad del fármaco. No obstante, al igual que otros fármacosestrogénicos y antimitóticos, debe considerarse que el efecto del fosfato de estramustina es tóxicoen los órganos de la reproducción, y potencialmente mutagénico y carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

TalcoLaurilsulfato de sodioAerosil 200 (sílice coloidal anhidra)Estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades

El fosfato de estramustina precipita en presencia de sales de calcio, magnesio o aluminio.

6.3. Período de validez

5 Años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el frasco en el embalaje exterior.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de vidrio topacio de Tipo III con tapón a rosca de polietileno. Cada envase contiene 100cápsulas duras.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.A.Avda. de Europa 20 BParque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid)Tel.: 91 490 99 00Fax: 91 490 97 00Dirección de correo electrónico: cim@pfizer.com


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

54.190.

MINISTERIO9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

24 Febrero 1978/28 Febrero 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

20 DICIEMBRE 2006

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