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Etoposido Teva 20 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 25 ml

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Etopósido Teva 20 mg/ml, concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Etopósido Teva Concentrado para solución para perfusión contiene Etopósido 20mg/ml.Para excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Etoposido TEVA 20mg/ml concentrado para solución para perfusión es una solución decolor amarillento, y ligeramente viscosa.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Etopósido es un medicamento antineoplásico que puede emplearse solo o en combinacióncon otros medicamentos oncolíticos.Estos datos indican que etopósido es aplicable en la terapia del Cáncer de célulaspequeñas de pulmón y carcinoma testicular no seminomatoso resistente.

Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.

4.2 Posología y forma de administración

Esta preparación es para administración intravenosa.

Para todas las indicaciones la terapia recomendada de Etopósido Concentrado paraperfusión es 60 - 120 mg/m², I.V., diarios durante cinco días consecutivos. Dosis máximapor ciclo: 650 mg/m². Debido a que etopósido produce mielosupresión, los ciclos nodeben repetirse antes de los 21 días de intervalo. En cualquier caso, no debenadministrarse los tratamientos repetidos de etopósido hasta haber comprobado en laanalítica sanguínea la ausencia de mielosupresión.

En terapia combinada la dosis de etopósido debe ajustarse según el tratamientocorrespondiente.

La dosis requerida de etopósido concentrado debe diluirse con solución de dextrosa al 5%inyectable o con solución salina al 0,9% inyectable hasta obtener una concentración finalde 0,2 mg/ml de etopósido. Debe ser administrado por perfusión intravenosa durante unperiodo no inferior a 30 minutos y no superior a 2 horas.

El médico establecerá la duración del tratamiento, teniendo en cuenta la enfermedadtratada, la terapia combinada administrada (si concierne) y la situación terapéuticaindividual. Debe interrumpirse Etopósido si el tumor no responde o si se produceprogresión de la enfermedad o toxicidad intolerable.

Deben tomarse precauciones para evitar la extravasación.

Uso en ancianos: no es necesario ningún ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. No se requiere modificaciónde la dosis inicial en pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/minuto.En pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15-50 ml/minuto, se debe administrarel 75% de la dosis inicial recomendada. Etoposido está contraindicado en pacientes conun aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min (ver sección 4.3:"Contraindicaciones").Etoposido debería utilizarse con precaución y valorar la necesidad de reducir la dosis enpacientes con insuficiencia hepática, esto es debido a que la toxicidad hematológica queetoposido indujo en un estudio pareció ser más grave en pacientes con concentracioneselevadas de bilirrubina en suero, y hay evidencia de que el aclaramiento total plasmático yla eliminación del fármaco pueden ser menores en pacientes con daño hepático,

4.3 Contraindicaciones

Etopósido está contraindicado en pacientes con disfunción hepática y/o renal severa o enaquellos pacientes que han mostrado hipersensibilidad a etopósido, podofilotoxina,derivados de la podofilotoxina o cualquier otro componente de esta preparación.

Etopósido no debe ser administrado por inyección intra-cavitaria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Etopósido debe ser administrado por personal experimentado en el uso de terapiaantineoplásica.- Cuando etopósido se administre intravenosamente se debe tener cuidado paraevitar la extravasación.- Si antes de empezar el tratamiento con etopósido se ha administrado radioterapiay/o quimioterapia, debe de dejarse un intervalo de tiempo adecuado para que serecupere la médula ósea. Si el recuento de leucocitos desciende por debajo de2.000/mm3, debe suspenderse el tratamiento hasta que los elementos sanguíneoscirculantes hayan vuelto a niveles aceptables (plaqueta aproximadamente 100.000mm3, leucocitos aproximadamente 4.000/mm3), normalmente a los 10 días.- Deben controlarse los recuentos de sangre periférica y función hepática.Las infecciones bacterianas deben estar controladas antes de comenzar eltratamiento con etopósido. Pacientes varones: Etopósido puede tenerefectos tóxicos geneticamente. Por lo tanto, se recomienda a los hombresque estén siendo tratados con etopósido no tener hijos hasta 6 mesesdespués del tratamiento y se recomienda la crioconservación de espermaprevia al tratamiento dada la posibilidad de infertilidad debido altratamiento con etopósido.

- Los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica pueden tener un mayor riesgode presentar toxicidad asociada con etopósido.- Se ha decrito en pacientes en regimenes quimioterápicos que contienen etoposido,aparición de leucemia aguda, que puede presentarse con o sin síndromemielodisplástico,- Se ha descrito síndrome de lisis tumoral (en algunos casos fatal) tras laadministración de etoposido en combinación con otros fármacos quimioterápicos.Es necesaria una cuidadosa monitorización de los pacientes con el fin de detectarsignos tempranos de lisis tumoral, especialmente en aquellos pacientes confactores de riesgo, tales como haber recibido tratamientos sensibles en tumoresvoluminosos o insuficiencia renal. Se deben adoptar asimismo medidaspreventivas en pacientes en riesgo de esta complicación de la terapia.- Se debe tener en cuenta que debido a que etoposido contiene etanol al 30% (v/v),puede tener efectos negativos sobre el sistema nervioso central, hígado, enalcoholismo, mujeres embarazadas y niños. Además, debe tenerse en cuenta queel etanol puede modificar o potenciar el efecto de otros medicamentos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de medicamentos mielosupresores ­ comociclofosfamida, BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina, adriamicina y cisplatino ­puede aumentar el efecto de etopósido y/o del medicamento co-administrado en la médulaósea.La unión a proteinas plasmaticas in vitro es del 97%. La fenilbutazona, salicilato sódico yaspirina pueden desplazar a etopósido unido a proteinas plasmáticas. Etopósido puededesplazar los cumarínicos (warfarina) unidas a proteinas plasmáticas e incrementar elefecto anticoagulante (informe de casos aislados).Se ha descrito la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido confirmadaexperimentalmente.La administración concomitante de etoposido y dosis altas de ciclosporina puedeaumentar enormentente las concentraciones sericas de etoposido y el riesgo de reaccionesadversas. Esto es probablemente el resultado de una disminución del aclaramiento y de unaumento del volumen de distribución de etoposido cuando las concentraciones sericas deciclosporina superan los 2000 ng/ml. La dosis de etoposido debe reducirse en un 50%cuando se administren concomitantemente altas dosis de de ciclosporina por perfusión.

La aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin fase preleucémica, se hadescrito raramente en pacientes tratados con etopósido en asociación con otrosmedicamentos antineoplásicos, por ejemplo bleomicina, cisplatino, ifosfamida,metotrexato.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de utilización durante el embarazo. En estudiospreclínicos en ratas, etopósido es teratogénico a niveles de dosis equivalentes a losempleados clinicamente. Etopósido por tanto, no debe normalmente seradministrado a mujeres embarazadas. Si debe considerarse su uso durante elembarazo, el paciente debe ser advertido del riesgo potencial para el feto. Deberecomendarse a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras esténtomando etopósido.

Etopósido no debe ser administrado a madres durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Después de la administración de etopósido, pueden aparecer nauseas y vómitos asícomo reacciones de hipersensibilidad aguda asociadas con disminución de lapresión sanguínea, dando lugar a una incapacidad para conducir y utilizarmaquinaria.

4.8 Reacciones Adversas

Se han utilizado los siguientes parámetros de frecuencias:

· Muy frecuentes (>1/10)· Frecuentes (>1/100, <1/10)· Poco frecuentes (>1/1,000, <1/100)· Raras (>1/10,000, <1/1,000)· Muy raras (<1/10,000) incluyendo informes aislados

Neoplasias benignas, malignas e inespecificasRaras: Se ha descrito en pacientes tratados en regímenes quimioterápicos con etoposidoaparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin sindrome mielodisplásico.El riesgo de leucemia secundaria en pacientes con células tumorales tras el tratamientocon etoposido es del 1%. Esta leucemia se caracteriza por tener un periodo de latenciarelativamente corto (media 35 meses), subtipo monocítico o FAB mielomonocítico,anormalidades cromosómicas en el 11q23 en aproximadamente el 50% y una buenarespuesta a la quiomioterapia..Una dosis total acumulada (de etoposido > 2 g/m²) se asocia con un mayor riesgo.Etoposido se asocia asimismo con el desarrollo de leucemia promielocítica aguda. Lasdosis altas de etoposido (> 4,000 mg/m²) parecen incrementar el riesgo de leucemiapromielocíitica aguda.Se ha notificado raramente síndrome de lisis tumoral (en algunos casos fatal) (ver sección4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: la toxicidad dosis-limitante de etopósido es la mielosupresiónpredominantemente leucopenia y trombocitopenia (leucopenia en 60 - 91%, leucopeniagrave [<1000/µl] en 7 - 17%, trombocitopenia en un 28 - 41%, trombocitopenia grave [<50,000/µl] en un 4 -20% de los pacientes). Se produce anemia en aproximadamente un40% de los pacientes.El nadir del recuento leucocitario aparece a aproximadamente 7-14 dias después deltratamiento, el nadir plaquetario a los 9 a 16 días después de la administración delmedicamento. La recuperación de la médula osea es normalmente completa el día 21. Sehan notificado infecciones en pacientes con depresión medular.Frecuentes: Se ha notificado hemorragia en pacientes con mielosupresión grave.

MINISTERIOTrastornos del sistema inmunológicoFrecuentes: se han descrito reacciones anafilactoides asociadas con fiebre, escalofrios,taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión en un 0,7 - 2% de los pacientes despuésde la administración de etopósido. Estas reacciones anafilactoides pueden producirsedespués de la primera administración intravenosa de etopósido.Las reacciones remiten con el cese de la terapia y la administración de adrenalina, unantihistamínico y glucocorticosteroides.Se ha descrito apnea con restablecimiento espontáneo de la respiración después del cesede la terapia. Se han notificado reacciones anafilactoides ,más frecuentemente ,en niñosque están recibiendo dosis superiores a las recomendadas.También se han observado eritema, edema facial y de la lengua, tos, sudoración, cianosis,laringoespasmo e hipertensión. La presión sanguínea vuelve normalmente a la normalidada las pocas horas después del cese de la terapia.Etoposido concentrado para perfusión contiene polisorbato 80. En niños prematuros, se hadescrito un síndrome amenazante para la vida con fallo hepático y renal, alteración de lafunción pulmonar, trombocitopenia y ascitis, relacionado con la administración de unproducto de vitamina E inyectable que contiene polisorbato 80.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: se han observado trastornos del sistema nervioso central (fatiga, somnolencia)en 0 - 3% de los pacientes.Poco frecuentes: se han observado en un 0.7% de los pacientes neuropatías periféricas,posiblemente agravadas por el tratamiento combinado con vincristina.Raras: se han notificado ocasionalmente ataques epilépticos en asociación con reaccionesde hipersensibilidad.Se ha notificado astenia.

Trastornos ocularesRaras: se han notificado ceguera cortical transitoria y neuritis óptica.

Trastornos cardiacosPoco frecuentes: se han notificado casos de arritmia e infarto de miocardio.

Trastornos vascularesFrecuentes: se puede presentar hipotension después de una perfusión excesivamenterápida, que puede revertir disminuyendo el ritmo de perfusión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosRaras: neumonía intersticial o fibrosis pulmonar.

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: las principales reacciones adversas gastrointestinales son náuseas yvómitos y se presentan en aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes. Losantieméticos son útiles para controlar estos efectos secundarios.AnorexiaFrecuentes: se observan frecuentemente dolor abdominal y diarrea. Se ha observadoestomatitis en aproximadamente 1 - 6 % de los pacientes. Pueden producirse mucositis yesofagitis..Raras: se ha observado raramente estreñimiento. Se ha notificado disfagia. Alteración delgusto.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: se ha observado disfunción hepatica en 0 - 3% de los pacientes. Dosis altas deetoposido pueden causar un incremento en bilirrubina, SGOT y fosfatasas alcalinas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: se ha presentado alopecia en aproximadamente el 66% de los pacientes yes reversible al interrumpir el tratamiento.Poco frecuentes: se han notificado rash, urticaria, pigmentación y prurito tras laadministración de etopósido.Muy raras: después de radioterapia seguida de la administración de etopósido, se handescrito eritema y prurito dentro del campo de la radiación en un caso aislado. Se handescrito dos casos de síndrome de Stevens Johnson, no obstante no se ha establecido larelación causal con etopósido. Se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica debido altratamiento con etopósido que fue fatal en un caso.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPuede producirse hiperuricemia debido a una rápida destrucción de células malignas.Fiebre.Se ha demostrado que etopósido alcanza altas concentraciones en el hígado y riñón, estorepresenta un potencial de acumulación en casos de insuficiencia funcional.Raras: En casos raros, se ha observado flebitis después de la inyección de etopósido enbolus.Esta reacción adversa se puede evitar mediante perfusion i.v. durante 30 a 60 minutos.Después de una extravasación se produce ocasionalmente irritación de tejidos blandos einflamación.

4.9 SobredosisLa sobredosis puede causar mielosupresión grave en una o dos semanas. No hay disponible unantídoto específico.Dosis totales de 2,4 a 3,5 g/m2 de etoposido, administrado intravenosamente durante 3 díashan causado mucositis y mielotoxicidad.Se han descrito acidosis metabólica y toxicidad hepática severa después de la administración dedosis superiores a las recomendadas.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

L01CB01: Citostáticos ­ derivados de la podofilotoxina.Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina.Su principal efecto parece producirse en la fase G2 del ciclo celular. Se presentan dosrespuestas dosis dependientes: a altas concentraciones (igual o superior a 10 µg/ml), se haobservado lisis de las células entrando en mitosis; a bajas concentraciones (0,3-10 µg/ml),se inhiben las células entrando en profase. El efecto macromolecular predominante pareceser la inhibición de la síntesis de DNA.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción/DistribuciónEn administración IV, la disposición de etopósido es un proceso bifásico con una vidamedia de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una vida media de eliminaciónfinal en el intervalo de 4-11 horas. Los valores del aclaramiento total corporal están en elintervalo de 33-48 ml/min y, al igual que la vida media de eliminación final, sonindependientes de las dosis. Los valores del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) y concentración plasmática máxima (Cmax) incrementan linealmente con ladosis. Etopósido no se acumula en el plasma después de la administración I.V. diaria de100 mg/m² durante 4-5 días. Después de perfusión I.V., Cmax y AUC muestran valoresvariables para el mismo sujeto y entre varios sujetos marcados.Los volúmenes de distribución establecidos en reposo están en el intervalo de 18 - 29L.Aunque detectables en el líquido cerebro espinal (CSF) y tumores intracerebrales, lasconcentraciones eran inferiores que en los tumores extracerebrales y plasma. Lasconcentraciones son superiores en pulmones normales que en pulmones con metástasis yson similares en tumores primarios y tejidos normales del miometrio. In vitro, etopósidose une extensamente (97%) a proteínas plasmáticas humanas. En niños se ha encontradouna relación inversa entre los niveles de albúmina en plasma y el aclaramiento renal.

Metabolismo/ExcrecciónMenos del 50% de la dosis I.V. se excreta en la orina como etopósido, con resultados derecuperación de 8-35% en 24 horas (aproximadamente 55% en niños). El aclaramientorenal es 7-10 ml/min/m², o aproximadamente 35% del aclaramiento corporal total en elintervalo de dosis de 80-600 mg/m². Etopósido se elimina tanto por procesos renalescomo no renales, como por ejemplo, metabolismo y excrección biliar. En pacientes coninsuficiencia renal disminuye el aclaramiento plasmático de etopósido.Solamente se recuperó en bilis como etopósido 6% o menos de la dosis IV. Elmetabolismo es el mayor responsable de la eliminación no renal. El principal metabolitourinario es el hidroxi ácido. Los glucurónidos o sulfatos conjugados de etopósido seexcretan en la orina humana y representan 5-22% de la dosis.En adultos, el aclaramiento corporal total de etopósido está relacionado con elaclaramiento de la creatinina, la concentración de albúmina sérica y aclaramiento norenal. En niños, los niveles de ALT sérico elevados se asociaron con una reducción delaclaramiento corporal total del medicamento. El uso previo de cisplatino puede provocaruna disminución del aclaramiento corporal total de etopósido.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que etopósido es embriotóxico y teratogénico en ratas y ratones.Existen resultados positivos de los análisis in vivo e in vitro concernientes a mutacionesgénicas y cromosómicas inducidas por etopósido. Los resultados justifican la sospecha deun efecto mutagénico en humanos.No se han llevado a cabo test de carcinogenidad con etopósido en animales de laboratorio.Etopósido debe considerarse como un potencial carcinógeno en humanos basándose en elefecto dañino en el DNA y en potencial mutagénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes- Ácido cítrico- Polisorbato 80- Etanol- Macrogol 300

6.2 IncompatibilidadesDebido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse,con otros medicamentos.

6.3 Período de validez

Periodo de validez del medicamento envasado para la venta: 3 años.

Periodo de validez después de dilución: 8 horas.

Se ha demostrado que la perfusión es física y químicamente estable hasta 120horas a 25°C. No obstante, a la luz de consideraciones microbiológicas, serecomienda que la perfusión sea preparada en el departamento de farmaciahospitalaria del centro y debe ser desechada a las 8 horas.

Etopósido concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25°C después deperforar el cierre de caucho. Es por tanto apropiada para uso en multidosis.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Precauciones especiales de conservación del medicamento envasado para la venta:No almacenar a temperatura superior a 25°C.Conservar en el envase original.

Precauciones especiales de conservación del medicamento después de dilución:No almacenar a temperatura superior a 25°C.

Precauciones especiales de conservación después de la primera apertura del concentradopara solución:No almacenar a temperatura superior a 25°C.

MultidosisEtopósido Concentrado para perfusión es estable hasta 72 horas (3 días) a 25°Cdespués de perforar el cierre de caucho.

Después de diluciónSe ha demostrado que la perfusión es estable física y químicamente durante más de 120horas a 25°C. No obstante, teniendo en cuenta las consideraciones microbiológicas, serecomienda preparar la solución para perfusión en el centro en la farmacia hospitalaria ydeshecharla a las 8 horas.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseViales de vidrio transparentes, incoloros, cerrados con cierre siliconado de clorobutilogris, (20 mm, cubiertos con teflón negro), sujetos con cierres de aluminio ajustados condiscos de plástico " flip-top ".Viales con 20 mg/ml de etopósido de la forma siguiente:

100 mg de etopósido/5 ml,200 mg de etopósido/10 ml,400 mg de etopósido/20 ml,500 mg de etopósido/25 ml,1000 mg de etopósido/50 ml,

Tamaño de los envases:Todas las presentaciones se envasan en viales individuales.

6.6 Instrucciones de uso manipulación

No utilizar autoclave.Etopósido no debe ser empleado sin diluir. No deben utilizarse las soluciones quemuestren cualquier signo de precipitación. Para tratamiento de deshechos einformación de seguridad, debe seguirse la normativa sobre seguridad demanipulación de medicamentos antineoplásicos. Debe evitarse cualquier contactocon la solución. Durante la preparación y dilución debe emplearse un método detrabajo estrictamente aséptico. Las medidas protectoras deben incluir el uso deguantes, máscara, gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda usar unacampana de flujo de aire vertical laminar. Se deben emplear guantes durante laadministración. Si etopósido entra en contacto con la piel, mucosa u ojos, lavarinmediatamente con agua. Puede emplearse jabón para limpiar la piel. Cualquiermaterial de deshecho o resto de producto no utilizado debe tratarse de acuerdo alos requerimientos locales.

7 NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.C/Guzman el Bueno 133, 4º plantaEdificio Britannia28003 MADRID

8 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN

64.713

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNAbril 2002

10 FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo de 2006

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