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ETOPOSIDO TEVAGEN 20mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 10 viales de 25 ml

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Etopósido Tevagen 20mg/ml, concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de etopósido,Ph. Eur.1 vial con 25 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 500 mg deetopósido, Ph. Eur.1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de etopósido.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (para diluir).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El etopósido está indicado para el tratamiento de:- tumores testiculares en combinación con otros agentes quimioterapéuticos- cáncer de células pequeñas del pulmón, en combinación con otros agentesquimioterapéuticos- leucemia monoblástica (AML M5) y leucemia mielomonoblástica aguda (AML M4)cuando haya fracasado la terapia habitual (en combinación con otros agentesquimioterapéuticos).

4.2 Posología y forma de administración

Etopósido Tevagen, concentrado para solución para perfusión 20 mg/ml se debe diluirinmediatamente antes del uso con una solución de dextrosa en agua al 5% o una soluciónsalina al 0,9% para alcanzar una concentración final de 0,2 a 0,4 mg/ml. A concentracionesmás altas se puede producir precipitación del etopósido.La dosis usual de etopósido, en combinación con otros agentes quimioterapéuticosaprobados, es de 100-120 mg/m2/día mediante perfusión continua durante 30 minutosdurante 3-5 días, seguido por un periodo de descanso de 10-20 días.Generalmente se administran de 3 a 4 ciclos de quimioterapia. La dosis y la cantidad deciclos se deben ajustar al nivel de supresión de la médula ósea y la reacción del tumor.En pacientes con trastornos de la función renal, hay que ajustar la dosis.El etopósido solamente se puede administrar por vía intravenosa.Para evitar la aparición de hipotensión, la perfusión debe durar al menos 30 minutos.

Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renalEn pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/minuto, no se requiere unamodificación inicial de la dosis. En pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15-50ml/min se debe administrar el 75% de la dosis inicial recomendada de etopósido. Aunque

no se dispone de datos específicos, en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 15ml/min se deberá considerar una reducción adicional de la dosis. La administraciónposterior de etopósido se basará en la tolerabilidad del paciente y en el efecto clínico.

4.3 Contraindicaciones

Mielosupresión grave, excepto cuando la misma esté causada por la enfermedadsubyacente.Trastorno hepático.Hipersensibilidad al etopósido o a alguno de sus componentes.Lactancia materna.Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min).Etopósido Tevagen no se debe usar en recién nacidos debido al excipiente alcoholbencílico.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si se va a usar Etopósido Tevagen como parte de un régimen de quimioterapia, el médicodebe sopesar la necesidad de usar este medicamento contra los posibles riesgos y efectossecundarios (ver "Reacciones adversas").El etopósido solamente se debe administrar bajo la estricta observación de un médicoespecializado en oncología, preferentemente en instituciones especializadas en terapias deeste tipo. No se debe inyectar por vía intraarterial, intrapleural ni intraperitoneal. Los vialesde etopósido son para administración intravenosa únicamente. Hay que evitar estrictamentela extravasación, y en caso de que se produzca, hay que interrumpir inmediatamente laadministración y volver a empezar en otra vena. El refrescar y empapar la zona consolución salina normal y la infiltración local con corticoides se han comunicado comomedidas terapéuticas.El etopósido se debe administrar mediante perfusión intravenosa lenta, durante unos 30-60minutos; la administración intravenosa rápida puede causar hipotensión.Hay que tener presente la posible aparición de una reacción anafiláctica manifestada porenrojecimiento, taquicardia, broncoespasmo e hipotensión (ver el apartado "Reaccionesadversas").La sustancia etopósido puede tener efectos genotóxicos, por lo que se aconseja a loshombres que estén recibiendo tratamiento con etopósido que no engendren ningún hijodurante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, y que se asesoren sobre lacrioconservación de esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de esterilidadirreversible como consecuencia de la terapia con etopósido. Las mujeres no deben quedarembarazadas durante el tratamiento con etopósido.La aparición de leucopenia con un recuento leucocitario inferior a 2.000/mm3 es unaindicación para interrumpir la terapia hasta que los recuentos sanguíneos se hayanrecuperado lo suficiente (normalmente al cabo de 10 días).En caso de aparición de trombocitopenia, hay que dejar de administrar etopósido.Las infecciones bacterianas se deben tratar antes de iniciar la terapia con etopósido. Hayque tener mucho cuidado cuando se administre etopósido a pacientes que estén o hayanestado expuestos a infección por herpes zóster.La aparición de depresión de la médula ósea, causada por radioterapia o quimioterapia,precisa un periodo de descanso. Se aconseja no reanudar el tratamiento con etopósido hastaque el recuento de plaquetas llegue al menos a 100.000/mm3.Se deben vigilar los recuentos de sangre periférica y la función hepática.Los pacientes con una concentración baja de albúmina en suero pueden tener un mayorriesgo de toxicidad por etopósido. El algunos pacientes, tratados con regímenes dequimioterapia que contenían etopósido, se ha descrito la aparición de leucemia aguda, solao acompañada de un síndrome mielodisplásico.

Este producto contiene el 24% m/v de etanol. Cada vial de 5 ml contiene 1,2 g de etanol ycada vial de 25 ml contiene 6 g de etanol. Esto puede ser perjudicial para las personas quepadecen trastornos hepáticos, alcoholismo, epilepsia o lesiones o enfermedades cerebrales,así como para los niños y las mujeres embarazadas. El alcohol también puede modificar oincrementar el efecto de otros fármacos.

Precauciones en el manejo: ver el apartado "Instrucciones de uso/manipulación"

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La acción de los anticoagulantes orales se puede incrementar.La fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden afectar la fijaciónproteínica del etopósido.El etopósido puede potenciar la acción citotóxica y mielosupresora de otros fármacos.La administración concomitante de etopósido y ciclosporina en dosis alta puede elevarnotablemente las concentraciones séricas de etopósido y el riesgo de reacciones adversas.Probablemente, esto se debe a la reducción del aclaramiento y al aumento del volumen dedistribución de etopósido cuando la concentración sérica de ciclosporina es mayor de 2.000ng/ml. La dosis de etopósido debe reducirse un 50% cuando se utiliza concomitantementeciclosporina en perfusión a dosis altas.La administración concomitante de fármacos mielosupresores (como ciclofosfamida,BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina, doxorubicina y cisplatino) puede incrementarel efecto sobre la médula ósea de etopósido y/o del fármaco administradoconcomitantemente.Se ha confirmado experimentalmente la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido.Se ha notificado la aparición de leucemia aguda , con o sin fase preleucémica, en pacientestratados con etopósido asociado a otros fármacos antineoplásicos, como bleomicina,cisplatino, ifosfamida, metotrexato.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de experiencia sobre el uso de etopósido durante el primer trimestre delembarazo humano y es muy limitada (informes de casos aislados) durante el segundo ytercer trimestre. El etopósido fue teratógeno en animales (ver la sección 5.3). En base a losresultados obtenidos en estudios realizados en animales y al mecanismo de acción delprincipio activo, se desaconseja el uso de etopósido durante el embarazo, especialmentedurante el primer trimestre. En cada caso se deberán sopesar las ventajas previstas con eltratamiento y los posibles riesgos para el embrión/feto.

LactanciaEl etopósido se excreta en la leche humana. El tratamiento con etopósido estácontraindicado durante la lactancia .

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debido a la frecuente aparición de náuseas y vómitos, no es aconsejable conducir ni hacerfuncionar maquinaria.

MINISTERIO4.8 Reacciones adversas

Se han utilizado las siguientes frecuencias:· Muy frecuente (>1/10)· Frecuente (>1/100, <1/10)· Poco frecuente (>1/1.000, <1/100)· Rara (>1/10.000, <1/1.000)· Muy rara (<1/10.000), incluidos los informes aislados

Neoplasias benignas y malignasEl riesgo de leucemia secundaria entre pacientes con tumores de células embrionariasdespués del tratamiento con etopósido es del 1% aproximadamente. Esta leucemia secaracteriza por un periodo de latencia relativamente corto (una media de 35 meses), sermonocítica o mielomonocítica del subtipo FAB, presentar alteraciones cromosómicas en11q23 en aproximadamente el 50% y por una buena respuesta a la quimioterapia. Una dosisacumulativa total (etopósido > 2 g/m2) se asocia a un riesgo mayor.El etopósido también se asocia al desarrollo de leucemia promielocítica aguda (LPA).Parece que las dosis altas de etopósido (>4.000 mg/m2) incrementan el riesgo de LPA.

Trastornosde la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuente: la toxicidad limitante de la dosis de etopósido es la mielosupresión,predominantemente leucopenia y trombocitopenia (leucopenia en el 60-91%, leucopeniagrave [<1.000 l] en el 7-17%, trombocitopenia en el 28-41%, trombocitopenia grave[<50.000 l] en el 4-20% de los pacientes). La anemia afecta aproximadamente al 40% delos pacientes.La mielosupresión es dosis-limitante y el nadir de granulocitos se produce entre los días 5 a15 y el nadir plaquetario entre los días 9 a 16 de la administración del fármaco. Larecuperación medular suele ser completa hacia el día 21 y no se ha notificado toxicidadacumulativa.Se ha informado de casos de mielosupresión con resultado de muerte.Se han notificado infecciones en pacientes con depresión de la médula ósea.Frecuente: hemorragia (en pacientes con mielosupresión grave)

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes: se ha informado sobre reacciones de tipo anafiláctico caracterizadas por fiebre,enrojecimiento, taquicardia, broncoespasmo e hipotensión (incidencia 0,7-2%), así comoapnea seguida de la recuperación espontánea de la respiración después de retirar laperfusión de etopósido y aumento de la presión sanguínea. Las reacciones se pueden tratarinterrumpiendo la perfusión y con la administración de agentes supresores, corticosteroides,antihistamínicos y/o expansores del volumen, según corresponda.Pueden aparecer reacciones anafilactoides después de la primera administración intravenosade etopósido. Las reacciones anafilactoides se han notificado con más frecuencia en losniños que reciben dosis superiores a las recomendadas.También se ha observado eritema, edema facial y lingual, tos, sudoración, cianosis,convulsiones, laringoespasmo e hipertensión. La presión arterial habitualmente recupera losvalores normales pocas horas después de la suspensión del tratamiento.

Raramente se pueden producir reacciones de hipersensibilidad causadas por el alcoholbencílico.

Trastornos del sistema nervioso

MINISTERIOFrecuentes: se observaron trastornos del sistema nervioso central (fatiga, somnolencia) enel 0-3% de los pacientes.Poco frecuentes: se han observado neuropatías periféricas en el 0,7% de los pacientes.Raros: se han comunicado ataques, en algunos casos asociados a reacciones dehipersensibilidad. Se ha notificado astenia, así como parestesias.

Trastornos ocularesRaros: Pérdida reversible de la visión. Se ha notificado neuritis óptica y ceguera corticaltransitoria.

Trastornos cardíacosPoco frecuentes: se han notificado casos de arritmia e infarto de miocardio.

Trastornos vascularesFrecuentes: se ha notificado hipotensión transitoria después de la administraciónintravenosa rápida en el 1-2% de los pacientes, que no ha ido asociada a toxicidad cardíacani cambios en el ECG. Para evitar este efecto, se recomienda administrar el etopósidomediante perfusión intravenosa lenta durante un periodo de 30-60 minutos. Si se presentahipotensión, esta suele responder a la terapia de apoyo después de interrumpir laadministración. Al reanudar la perfusión, se deberá utilizar un ritmo más lento deadministración.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: broncoespasmo, tos, cianosis, laringoespasmo.Raros: apnea, neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: las náuseas y los vómitos son las principales toxicidades gastrointestinales(30-40%). La gravedad de tales náuseas y vómitos suele ser de leve a moderada, precisandola interrupción del tratamiento en el 1% de los pacientes. Anorexia (10-13%).Frecuentes: el dolor abdominal y la diarrea (1-13%) se observan con frecuencia. Se haobservado estomatitis en el aproximadamente 1-6% de los pacientes.Poco frecuentes: pueden aparecer mucositis y esofagitis.Raros: se ha observado raramente estreñimiento y problemas al tragar. Se ha notificadodisfagia y alteración del sentido del gusto.

Trastorno hepatobiliarFrecuente: se ha observado disfunción hepática en el 0-3% de los pacientes. Las dosiselevadas de etopósido pueden provocar un aumento de los niveles de bilirrubina, SGOT yfosfatasas alcalinas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: en el 70% de los pacientes se observó alopecia reversible, que a vecesprogresó hasta llegar a la calvicie total.Poco frecuentes: también se ha notificado rash, urticaria, pigmentación y prurito después dela administración de etopósido.Muy raros: necrólisis epidérmica tóxica (1 caso mortal). También se ha notificado elsíndrome de Stevens Johnson, pero no se ha podido establecer una relación causal conetopósido. Dermatitis por radioterapia de recuerdo, síndrome mano-pie.

Trastornos renales y urinarios

MINISTERIOSe ha demostrado que el etopósido alcanza concentraciones elevadas en riñón e hígado, porlo que existe la posibilidad de acumulación en casos de deterioro funcional.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónRaros: en casos raros se ha observado flebitis después de la inyección de etopósido enbolus. Esta reacción adversa se puede evitar con la administración de etopósido medianteperfusión intravenosa durante un periodo de 30-60 minutos. En algunos casos se produceirritación e inflamación de los tejidos blandos después de la extravasación. Hiperuricemiapor destrucción rápida de las células malignas.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación aguda genera formas graves de las reacciones adversas que seproducen normalmente, en particular leucopenia y trombocitopenia.Se ha comunicado mucositis grave y valores elevados de bilirrubina sérica, SGOT yfosfatasa alcalina después de la administración de dosis elevadas de etopósido. Se hanotificado acidosis metabólica y hepatotoxicidad grave después de la administración dedosis superiores a las recomendadas. El tratamiento de la depresión de la médula ósea essintomático, e incluye antibióticos y transfusiones.Si se produce hipersensibilidad al etopósido, son apropiados los antihistamínicos y loscorticosteroides administrados por vía intravenosa.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: derivados de la podofilotoxina (ATC: L01CB01).El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina usado en el tratamiento dedeterminadas enfermedades neoplásicas. Las podofilotoxinas inhiben la mitosis bloqueandoel ensamblaje de los microtúbulos. El etopósido inhibe la progresión del ciclo celular en lafase premitótica (S avanzada y G2).No interfiere en la síntesis de los ácidos nucleínicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La concentración de etopósido en la sangre y los órganos es baja, con valores máximos enel hígado y los riñones. La unión a proteinas podría ser tan alta como del 98%.Con la administración intravenosa, la mejor manera de describir la eliminación deletopósido es un proceso bifásico, con una vida media inicial de 1,5 horas aproximadamente.Después de la distribución, la vida media es de unas 40 horas. La vida media terminal es de6-8 horas.Después de una única dosis intravenosa, el etopósido se excreta por la orina en un 63%aproximadamente y por las heces en un 31% aproximadamente al cabo de 80 horas.El etopósido se elimina mediante procesos renales y no renales, como son el metabolismo yla excreción biliar: El aclaramiento plasmático de etopósido está reducido en pacientes condisfunción renal.En adultos, el aclaramiento corporal total de etopósido guarda relación con el aclaramientode creatinina, la concentración sérica de albúmina y el aclaramiento no renal. En niños, losniveles elevados de ALT sérica se asocian a un menor aclaramiento corporal total del

MINISTERIOfármaco. El uso previo de cisplatino puede provocar una reducción del aclaramientocorporal total del etopósido.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que el etopósido es embriotóxico y teratógeno en experimentos animalescon ratas y ratones.

Existen resultados positivos de las pruebas in vitro e in vivo con respecto a las mutacionesgenéticas y cromosómicas inducidas por el etopósido. Los resultados confirman la sospechade un efecto mutágeno en humanos.

No se han realizado pruebas con animales con respecto a la carcinogenicidad. Sobre la basedel efecto perjudicial sobre el ADN y las propiedades mutágenas, el etopósido espotencialmente cancerígeno.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Macrogol 300, polisorbato 80, alcohol bencílico, etanol, ácido cítrico anhidro.

6.2 Incompatibilidades

Se ha comunicado que los dispositivos de plástico fabricados con polímeros acrílicos oABS se agrietan cuando se usan con Etopósido Tevagen, concentrado para solución paraperfusión 20 mg/ml sin diluir. No se ha comunicado este efecto con el etopósido después dela dilución del concentrado para solución para perfusión siguiendo las instrucciones.

6.3 Período de validez

Antes de abrir el vial3 años.

Después de la diluciónSe ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución diluida hastauna concentración de 0,2 mg/ml o 0,4 mg/ml durante 24 horas a 15-25ºC. Desde un puntode vista microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente. En casocontrario, los tiempos de conservación para uso y las condiciones previas a su utilizaciónson responsabilidad del usuario y en condiciones normales no deberían ser superiores a 12horas a 15-25ºC, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsiavalidadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC, protegido de la luz (conservar los viales en suacondicionamiento externo). No congelar.

Soluciones diluidas: ver la sección 6.3.No almacene el producto diluido en un refrigerador (2-8oC) ya que podría producirse suprecipitación.No se deben usar las soluciones con indicios de precipitación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cada vial para inyección contiene 100 mg (5 ml) de etopósido.Cada vial para inyección contiene 500 mg (25 ml) de etopósido.Cada envase contiene 1 vial o 10 viales de Etopósido Tevagen.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

¡No se debe usar Etopósido Tevagen sin diluir! Diluir con solución salina al 0,9% odextrosa al 5%. No se deben usar soluciones en las que se observen indicios deprecipitación.Para la eliminación y la información sobre seguridad, hay que seguir las directrices sobre lamanipulación segura de los fármacos antineoplásicos. Hay que evitar todo contacto con ellíquido. Durante la preparación y la reconstitución, hay que usar una técnica de trabajoestrictamente aséptica; las medidas protectoras deben incluir el uso de guantes, máscara,gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda el uso de una campana de flujo de airelaminar vertical (LAF).Durante la administración hay que llevar guantes. El procedimiento de eliminación deresiduos debe tener en cuenta la naturaleza citotóxica de esta sustancia.Si el etopósido entra en contacto con la piel, las mucosas o los ojos, lavar inmediatamente afondo con agua. Para limpiar la piel se puede usar jabón.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.C/ Guzmán el Bueno, 13328003 Madrid

8 Nº AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.169

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Diciembre de 1996

10 FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Septiembre de 2006

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