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EUCOPROST comprimidos, 28 comprimidos

FROSST IBERICA, S.A.


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Esta especialidad se presenta como:

EUCOPROST 5 mg cuya composición es:- Principio activo:Finasterida .......................................................................................................................................... 5 mg- Excipientes(ver 6.1), c.s.p. ..................................................................................................................... 1 comprimido


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· EUCOPROST está indicado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB)sintomática en varones con aumento de tamaño de la próstata con objeto de:- Mejorar los síntomas- Reducir el riesgo de retención urinaria aguda- Reducir la necesidad de cirugía, incluidas la resección transuretral de la próstata(RTUP) y la prostatectomía.

· EUCOPROST produce regresión del crecimiento prostático, mejora el flujo urinario ymejora los síntomas relacionados con la HPB.

4.2 Posología y forma de administración

La posología recomendada es un comprimido diario de 5 mg, con o sin alimentos.

POSOLOGIA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con grados variables de insuficienciarenal (aclaramientos de creatinina de hasta sólo 9 ml/min), dado que los estudiosfarmacocinéticos no indicaron ningún cambio de la eliminación de finasterida.

POSOLOGIA EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No es necesario ajustar la dosis, aunque los estudios farmacocinéticos indicaron que laeliminación de finasterida desciende algo en los pacientes mayores de 70 años.

4.3 Contraindicaciones

El uso de EUCOPROST no está indicado en las mujeres ni en los niños.

EUCOPROST está contraindicado en las siguientes situaciones:

· Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

· Embarazo - Utilización en las mujeres que están o pueden estarembarazadas (véase Embarazo y Exposición a finasterida - Riesgopara el feto varón).

4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

GENERALES

Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST se debe realizar una evaluacióncuidadosa para descartar otras patologías: infección, cáncer de próstata, estenosis, vejigahipotónica u otros trastornos neurógenos que podrían semejarse a una hiperplasiaprostática benigna.

Los pacientes con un gran volumen de residuo urinario y/o una disminución intensa delflujo urinario deben ser vigilados cuidadosamente ante la posibilidad de una uropatíaobstructiva. Estos pacientes no son candidatos para tratamiento con finasterida.

EFECTOS SOBRE EL APE Y LA DETECCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

No se ha demostrado un efecto clínico beneficioso en los pacientes con cáncer de próstatatratados con EUCOPROST. Se vigiló a pacientes con HPB y niveles de antígenoprostático específico (APE) elevados en estudios clínicos controlados con determinaciónseriada de APE y biopsias prostáticas repetidas. En estos estudios, no parecía queEUCOPROST alterase la tasa de detección del cáncer de próstata. La incidencia global decáncer de próstata no varió significativamente en los pacientes tratados con EUCOPROSTy con un placebo.

Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST, y periódicamente durante suadministración, se recomienda realizar un tacto rectal y otras evaluaciones dirigidas aldiagnóstico del cáncer de próstata. También se utilizan los niveles séricos APE paradetectar el cáncer de próstata. Generalmente, un nivel basal de APE > 10 ng/ml(Hybritech) exige realizar una nueva evaluación y considerar la biopsia; si existen nivelesde APE comprendidos entre 4 y 10 ng/ml, se recomienda efectuar una nueva evaluación.Existe un solapamiento notable en los niveles de APE entre los varones con y sin cáncerde próstata. Por consiguiente, los valores de APE dentro de los límites de referencianormales en varones con HPB no descartan el cáncer de próstata, independientemente deltratamiento con EUCOPROST. Un valor basal de APE < 4 ng/ml no excluye la existenciade cáncer de próstata.

EUCOPROST produce un descenso aproximado del 50% de las concentraciones séricasde APE en los pacientes con HPB, incluso con cáncer de próstata. Al evaluar los datos delos niveles séricos de APE en los pacientes con HPB tratados con EUCOPROST espreciso tener en cuenta este descenso, que no descarta la presencia concomitante de uncáncer de próstata. Dicho descenso es previsible independientemente de los valores deAPE, aunque puede variar en cada paciente. En el análisis de los datos del APE de más de3.000 pacientes incluidos en el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo deEUCOPROST (PLESS), realizado durante 4 años según un diseño doble ciego ycontrolado con placebo, se confirmó que, en los pacientes típicos tratados conEUCOPROST durante al menos seis meses, los valores de APE deben multiplicarse pordos para su comparación con los límites normales de los varones no tratados. Este ajustepermite mantener la sensibilidad y especificidad de la determinación del APE y sucapacidad para detectar el cáncer de próstata.

Es preciso evaluar cuidadosamente todo aumento sostenido de los niveles del APE en lospacientes tratados con finasterida, sin olvidar el posible incumplimiento del tratamientocon EUCOPROST.

INTERACCIONES ENTRE EL FÁRMACO Y LAS PRUEBAS ANALÍTICAS

EFECTO SOBRE LOS NIVELES DEL APE

La concentración sérica de APE guarda relación con la edad y el volumen de la próstatadel paciente, y el volumen prostático guarda relación con la edad del paciente. Al evaluarlas determinaciones analíticas del APE es preciso considerar que los niveles del APEdescienden en los pacientes tratados con EUCOPROST. En la mayoría de los pacientes seobserva un descenso rápido del APE en los primeros meses de tratamiento, y a partir deeste momento los niveles de APE se estabilizan en un nuevo nivel basal. Este nivel basalpostratamiento es aproximadamente la mitad del valor previo al tratamiento. Porconsiguiente, como norma general, en los pacientes tratados con EUCOPROST durante almenos seis meses los valores de APE deben multiplicarse por dos a efectos decomparación con los límites normales en varones no tratados. Para una interpretaciónclínica, véase Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos sobre el APE yla detección del cáncer de próstata.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica.EUCOPROST no parece afectar de forma importante al sistema enzimático demetabolización de fármacos relacionado con el citocromo P450. Se han realizado pruebasen seres humanos con propranolol, digoxina, gliburida, warfarina, teofilina y antipirina sinencontrar interacciones de importancia clínica.

OTROS TRATAMIENTOS CONCOMITANTES

Aunque no se han realizado estudios específicos sobre interacciones, en los estudiosclínicos EUCOPROST se ha utilizado junto con inhibidores de la ECA, paracetamol,ácido acetilsalicílico, alfabloqueantes, betabloqueantes, bloqueadores de los canales delcalcio, nitratos cardíacos, diuréticos, antagonistas H2, inhibidores de la HMG-CoAreductasa, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), quinolonas y benzodiazepinas sinencontrar indicios de interacciones adversas de importancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

EMBARAZO

EUCOPROST está contraindicado en las mujeres que estén o puedan estar embarazadas(véase Contraindicaciones).

Dada la capacidad que poseen los inhibidores de la 5-reductasa de tipo II para inhibir laconversión de la testosterona en dihidrotestosterona, estos fármacos, incluida finasterida,pueden producir malformaciones de los genitales externos en los fetos varones cuando seadministran a la mujer embarazada.

EXPOSICIÓN A FINASTERIDA - RIESGO PARA EL FETO VARÓN

MINISTERIOLas mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular comprimidosmachacados o partidos de EUCOPROST, dada la posible absorción de finasterida y elconsiguiente riesgo potencial para el feto varón (véase Embarazo). Los comprimidos deEUCOPROST tienen un recubrimiento que evita el contacto con el producto activocuando se manipula normalmente, siempre que los comprimidos no se partan ni semachaquen.

MADRES LACTANTES

No está indicada la utilización de EUCOPROST en las mujeres.

Se desconoce si finasterida se excreta en la leche humana.

USO EN NIÑOS

No está indicada la utilización de EUCOPROST en los niños.

No se han establecido la seguridad y la eficacia en los niños.

4.7 Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Utilizar Maquinaria

No hay datos conocidos que sugieran que EUCOPROST pueda afectar la capacidad deconducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

EUCOPROST se tolera bien.

En el PLESS, se evaluó la seguridad en 1.524 pacientes tratados con 5 mg al día deEUCOPROST y en 1.516 pacientes que recibieron un placebo a lo largo de un período de4 años. En el 4,9% (74 pacientes) se suspendió el tratamiento por efectos secundariosrelacionados con EUCOPROST, en comparación con el 3,3% (50 pacientes) de lostratados con el placebo. El 3,7% (57 pacientes) de los tratados con EUCOPROST y el2,1% (32 pacientes) de los que recibieron el placebo interrumpieron el tratamiento a causade efectos secundarios relacionados con la función sexual, que fueron los que secomunicaron con más frecuencia.

Las únicas reacciones clínicas adversas consideradas por el investigador posible, probableo definitivamente relacionadas con el fármaco, y cuya incidencia con EUCOPROST fue>1% y mayor que con placebo a lo largo de los 4 años del estudio fueron las relacionadascon la función sexual, las molestias mamarias y la erupción cutánea. En el primer año delestudio se comunicó la aparición de impotencia en el 8,1% de los pacientes tratados conEUCOPROST y el 3,7% de los tratados con placebo; se comunicó disminución de lalibido en el 6,4 y el 3,4%, y trastornos de la eyaculación en el 0,8 y el 0,1%,respectivamente. Entre el segundo y el cuarto año del estudio no hubo diferenciasimportantes entre los grupos de tratamiento en las incidencias de estos tres efectos. Lasincidencias acumuladas durante este período fueron: impotencia (5,1% conEUCOPROST, 5,1% con el placebo), disminución de la libido (2,6%, 2,6%) y trastornosde la eyaculación (0,2%, 0,1%). Tras el primer año se comunicó una disminución delvolumen de eyaculación en el 3,7 y el 0,8% de los pacientes tratados con EUCOPROST ycon placebo, respectivamente; entre el segundo y el cuarto años la incidencia acumuladafue del 1,5% con EUCOPROST y del 0,5% con placebo. En el primer año también secomunicó la aparición de crecimiento mamario (0,5%, 0,1%), hipersensibilidad mamaria(0,4%, 0,1%) y erupción cutánea (0,5%, 0,2%). Entre el segundo y el cuarto año lasincidencias acumuladas fueron: crecimiento mamario (1,8%, 1,1%), hipersensibilidadmamaria (0,7%, 0,3%) y erupción cutánea (0,5%, 0,1%).

El perfil de experiencias adversas observado en los estudios de fase III controlados conplacebo de 1 año de duración y en sus extensiones a 5 años, que incluyeron a 853pacientes tratados durante 5-6 años, fue similar al comunicado entre el segundo y el cuartoaños del PLESS. No hay pruebas que demuestren un aumento de las experiencias adversasal aumentar la duración del tratamiento con EUCOPROST. La incidencia de experienciasadversas sexuales nuevas relacionadas con el fármaco disminuyó al prolongarse eltratamiento.

Se han comunicado los siguientes efectos adversos adicionales en la experiencia adquiridadespués de la comercialización:

- reacciones de hipersensibilidad, incluida la hinchazón de los labios.

HALLAZGOS ANALÍTICOS

Al evaluar las determinaciones analíticas del APE debe considerarse el hecho de que losniveles de APE descienden en los pacientes tratados con EUCOPROST (véaseAdvertencias y Precauciones Especiales de Empleo).

No se observó ninguna otra diferencia en los parámetros analíticos estándar entre lospacientes tratados con placebo o con EUCOPROST.

4.9 Sobredosificación

Los pacientes han recibido dosis únicas de hasta 400 mg de EUCOPROST ydosis múltiples de hasta 80 mg/día durante tres meses sin que se observaran efectosadversos.

No se recomienda ningún tratamiento específico de la sobredosis de EUCOPROST.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

EUCOPROST (finasterida), un compuesto 4-azasteroideo sintético, es uninhibidor específico de la 5-reductasa de tipo II, una enzima intracelular que metabolizala testosterona para convertirla en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona(DHT). En la hiperplasia prostática benigna (HPB), el aumento de tamaño de la próstatadepende de la conversión de la testosterona en DHT dentro de la próstata. EUCOPROSTes muy eficaz para reducir la DHT circulante e intraprostática. Finasterida no poseeafinidad por los receptores androgénicos.

En el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de EUCOPROST (PLESS) sevaloró el efecto del tratamiento con EUCOPROST sobre los episodios urológicosrelacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., resección transuretral de lapróstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje) durante unperíodo de 4 años en 3.016 pacientes con síntomas moderados o graves de HPB. En esteestudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el tratamiento conEUCOPROST redujo el riesgo de todos los episodios urológicos en un 51% y también seacompañó de una regresión importante y sostenida del volumen de la próstata, y de unaumento sostenido del flujo urinario máximo y de mejoría de los síntomas.

La hiperplasia prostática benigna (HPB) se produce en la mayoría de los varonesa partir de los 50 años de edad, y su prevalencia aumenta con la edad. Los estudiosepidemiológicos indican que el aumento de tamaño de la próstata triplica el riesgo depadecer retención urinaria aguda o tener que someterse a cirugía prostática. Asimismo, laprobabilidad de que aparezcan síntomas urinarios moderados o graves o una disminucióndel flujo urinario es 3 veces mayor en los varones con próstata agrandada que en los quetienen próstatas más pequeñas.

El desarrollo y crecimiento de la próstata y el desarrollo posterior de HPB dependen de unandrógeno potente, la dihidrotestosterona (DHT). La testosterona, secretada por lostestículos y las glándulas suprarrenales, es convertida rápidamente en DHT por la 5-reductasa de tipo II, sobre todo en la próstata, el hígado y la piel, en donde más tarde seune de forma preferente a los núcleos celulares de esos tejidos.

Finasterida es un inhibidor competitivo de la 5-reductasa de tipo II humana, con la queforma lentamente un complejo enzimático estable. El recambio de este complejo essumamente lento (t1/2 ~ 30 días). Se ha demostrado in vitro e in vivo que finasterida es uninhibidor específico de la 5-reductasa de tipo II, y que no posee afinidad por losreceptores de los andrógenos.

Con una dosis única de 5 mg de finasterida se obtenía una reducción rápida de laconcentración sérica de DHT, observándose un efecto máximo después de 8 horas. Aunquelos niveles plasmáticos de finasterida variaron a lo largo de 24 horas, los niveles séricos deDHT permanecieron constantes durante este período, lo que indica que las concentracionesplasmáticas del fármaco no se relacionan directamente con las concentraciones plasmáticasde DHT.

Los datos obtenidos en los estudios descritos a continuación, que demuestran unareducción del riesgo de retención urinaria aguda y de cirugía, mejoría de los síntomasrelacionados con la HPB, aumento del flujo urinario máximo y disminución del volumende la próstata, indican que EUCOPROST invierte la progresión de la HPB en los varonescon aumento del tamaño de la próstata.

En un principio se evaluó la administración de 5 mg/día de EUCOPROST en pacientescon síntomas de HPB y aumento de tamaño prostático demostrado por tacto rectal en dosestudios de fase III aleatorizados, al doble ciego y controlados con placebo de un año deduración, y en sus extensiones en régimen abierto durante 5 años. De los 536 pacientesaleatorizados inicialmente para recibir 5 mg/día de EUCOPROST, 234 completaron los 5años adicionales de tratamiento y estaban disponibles para el análisis. Los parámetros deeficacia fueron la puntuación de síntomas, el flujo urinario máximo y el volumen de lapróstata.

Asimismo, se evaluó EUCOPROST en el PLESS, un estudio multicéntrico aleatorizado,al doble ciego y controlado con placebo, de 4 años de duración. En este estudio se valoróel efecto del tratamiento con 5 mg/día de EUCOPROST sobre los síntomas de HPB y losepisodios urológicos relacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., reseccióntransuretral de próstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje).Se distribuyó aleatoriamente en el estudio a 3.040 pacientes (1.524 a finasterida, 1.516 alplacebo) de edades comprendidas entre 45 y 78 años con síntomas moderados o graves deHPB y con un crecimiento de la próstata demostrado mediante tacto rectal, de los que3.016 pacientes fueron evaluables con respecto a la eficacia. Completaron los 4 años delestudio 1.883 sujetos (1.000 en el grupo de finasterida y 883 en el de placebo). Tambiénse evaluaron el flujo urinario máximo y el volumen de la próstata.

EFECTO SOBRE LA RETENCIÓN URINARIA AGUDA Y LA NECESIDAD DECIRUGÍA

En el estudio PLESS de 4 años se requirió cirugía o se produjo retención urinaria agudaque precisó sondaje en el 13,2% de los pacientes que tomaron placebo, en comparacióncon el 6,6% de los que recibieron EUCOPROST, lo que representa una reducción del51 % del riesgo de cirugía o retención urinaria aguda a lo largo de 4 años. ConEUCOPROST se redujo el riesgo de cirugía en un 55% (10,1% con placebo frente al 4,6%con EUCOPROST), y el de retención urinaria aguda en un 57% (6,6% con placebo frenteal 2,8% con EUCOPROST). La reducción del riesgo era evidente entre los grupos detratamiento en la primera evaluación (4 meses), y se mantuvo a lo largo de los 4 años delestudio. En la tabla 1 siguiente se muestran la frecuencia de aparición y la reducción delriesgo de los episodios urológicos durante el estudio.

TASAS DE EPISODIOS URÓLOGOS Y REDUCCIÓN DEL RIESGO CON EUCOPROST

MINISTERIO

Episodios urológicos Placebo ReducciónCirugía o retención urinaria aguda 13,2% 6,6% 51%*

Cirugía 10,1% 4,6% 55%*TURP 8,3% 4,2% 49%*Retención urinaria aguda 6,6% 2,8% 57%*

Cirugía relacionada con la HPB* p<0,001

EFECTO SOBRE LA PUNTUACIÓN DE SÍNTOMAS

En los dos estudios de fase III de un año de duración, las puntuaciones medias totales desíntomas descendieron ya en la segunda semana en relación con la situación basal. Enestos estudios se observó una mejoría importante de los síntomas a los 7 y a los 10 mesesen comparación con placebo. Aunque en algunos pacientes se observó una mejoría precozde los síntomas urinarios, generalmente era necesario un ensayo terapéutico de al menos 6meses para valorar si se había logrado una respuesta beneficiosa en el alivio de lossíntomas. La mejoría de los síntomas de HPB se mantuvo durante el primer año y a lolargo de los 5 años adicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración los pacientes tenían síntomas moderados ograves en la situación basal (media aproximada de 15 puntos en una escala de 0 a 34puntos). En los pacientes que siguieron en tratamiento durante los 4 años del estudioEUCOPROST mejoró la puntuación de los síntomas en 3,3 puntos, frente a 1,3 puntos enel grupo de placebo (p <0,001). En los pacientes tratados con EUCOPROST se demostróuna mejoría de la puntuación de los síntomas al año, que se mantenía a los 4 años. Laspuntuaciones de los síntomas mejoraron en los pacientes tratados con placebo en el primeraño, pero empeoraron posteriormente. Los pacientes con síntomas moderados o graves enla situación basal solían experimentar la mayor mejoría de la puntuación de los síntomas.

EFECTO SOBRE EL FLUJO URINARIO MÁXIMO

En los dos estudios de fase III de un año de duración, el flujo urinario máximo aumentónotablemente a las 2 semanas en comparación con el basal. En estos estudios se observóun aumento importante del flujo urinario máximo a los 4 y a los 7 meses en comparacióncon placebo. Este efecto se mantuvo durante el primer año y a lo largo de los 5 añosadicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración se produjo una clara separación entre losgrupos de tratamiento con respecto al flujo urinario máximo en favor de EUCOPROST alos 4 meses, y se mantuvo durante la totalidad del estudio. El flujo urinario máximo medioen la situación basal fue de 11 ml/seg., aproximadamente, en los dos grupos detratamiento. En los pacientes que permanecieron en tratamiento durante todo el estudio yque tenían datos del flujo urinario evaluables, EUCOPROST aumentó el flujo urinariomáximo en 1,9 ml/seg., frente a 0,2 ml/seg. en el grupo de placebo.

EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DE LA PRÓSTATA

En los dos estudios de fase III de un año de duración, el volumen medio de la próstata enla situación basal osciló entre 40 y 50 cc. En ambos estudios se produjo una reducciónimportante del volumen prostático en comparación con la situación basal y con placebo enla primera evaluación (3 meses). Este efecto se mantuvo durante el primer año y a lo largode los 5 años adicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración se valoró anualmente el volumen de lapróstata en un subgrupo de pacientes (n = 284) mediante resonancia magnética (RM). Enlos pacientes tratados con EUCOPROST se redujo el volumen de la próstata encomparación con el basal y con placebo a lo largo de los 4 años del estudio. Dentro delsubgrupo de pacientes sometidos a RM que permanecieron en tratamiento durante latotalidad del estudio, EUCOPROST disminuyó en un 17,9% el volumen de la próstata(desde 55,9 cc en la situación basal a 45,8 cc a los 4 años), en comparación con elaumento del 14,1% (desde 51,3 a 58,5 cc) observado en el grupo de placebo (p <0,001).

EL VOLUMEN DE LA PRÓSTATA COMO FACTOR PREDICTIVO DE LARESPUESTA TERAPÉUTICA

En un metaanálisis en el que se combinaron datos de 1 año procedentes de siete estudiosal doble ciego controlados con placebo de diseño similar, en los que se incluyeron 4.491pacientes con HPB sintomática, se demostró que en los pacientes tratados conEUCOPROST la magnitud de la respuesta de los síntomas y el grado de mejoría del flujourinario máximo fueron mayores en los pacientes con aumento del tamaño prostático(alrededor de 40 cc o mayor) en la situación basal.

OTROS ESTUDIOS CLÍNICOS

Se realizó un estudio doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración enel que se incluyeron 36 pacientes con síntomas moderados o graves de obstrucciónurinaria y un flujo máximo inferior a 15 ml/seg. en el que se valoraron los efectosurodinámicos de finasterida en el tratamiento de la obstrucción vesical por HPB mediantetécnicas invasivas. En los pacientes tratados con 5 mg de EUCOPROST se demostró unalivio de la obstrucción en comparación con placebo, puesto de manifiesto por unamejoría importante de la presión del detrusor y un aumento del flujo medio.

Se evaluó mediante RM el efecto de finasterida sobre el volumen de las zonas periférica yperiuretral de la próstata en un estudio doble ciego y controlado con placebo de un año deduración en el que se incluyeron 20 varones con HPB. Los pacientes tratados conEUCOPROST, pero no los tratados con el placebo, experimentaron una disminuciónimportante del tamaño total de la glándula prostática [11,5 ± 3,2 cc (EE)], que se debiófundamentalmente a una reducción [6,2 ± 3 cc] del tamaño de la zona periuretral. Dadoque ésta es responsable de la obstrucción del flujo, su reducción puede explicar larespuesta clínica beneficiosa observada en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En el hombre, después de una dosis oral de 14C-finasterida, el 39% de la dosis total fueexcretada con la orina en forma de metabolitos (prácticamente no existía medicamentointacto en la orina), y el 57% de la dosis total fue excretada con las heces. En este estudiose identificaron dos metabolitos de finasterida que poseen sólo una pequeña fracción de suactividad inhibidora de la 5 -reductasa.

En comparación con una dosis intravenosa de referencia, la biodisponibilidad de finasteridaadministrado por vía oral es de 80% aproximadamente, y no es afectada por la presencia dealimentos. La finasterida alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamentedos horas después de la administración, y su absorción es completa en seis a ocho horas.Tiene una semivida de eliminación plasmática de seis horas, y su unión a las proteínasplasmáticas es de 93% aproximadamente. La depuración plasmática de finasterida es de165 ml/min, y su volumen de distribución es de 76 litros.Un estudio con dosis múltiples demostró una lenta acumulación de pequeñas cantidades definasterida. Después de administrar dosis de 5 mg diarios, las concentraciones plasmáticasmínimas de finasterida en estado de equilibrio fueron 8 a 10 ng/ml y se mantuvieronestables a lo largo del tiempo.

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hapática. Finasterida esextensivamente metabolizada por el hígado, principalmente por el citocromo P450 3A4.

El índice de eliminación de finasterida está algo disminuido en los hombres de edadavanzada. A medida que aumenta la edad, su semivida se prolonga de aproximadamenteseis horas en hombres de 18 a 60 años a ocho horas en los mayores de 70 años. Estadiferencia no tiene ninguna importancia clínica y, por lo tanto, no es necesario reducir ladosificación.

En pacientes con deterioro renal crónico y aclaramiento de creatinina de 9 a 55 ml/min, laeliminación de una dosis única de 14C-finasterida no fue diferente a la observada envoluntarios sanos, y tampoco varió su unión a las proteínas plasmáticas. En los pacientescon deterioro renal, una porción de los metabolitos que normalmente se excretan por víarenal fue excretada con las heces. Parece ser, por lo tanto, que la excreción de metabolitospor vía fecal aumenta en proporción con la disminución de su excreción urinaria. No esnecesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes con deterioro renal que noestén sometidos a diálisis.

Se ha hallado finasterida en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes tratados con elmismo durante siete a diez días, pero el medicamento no parece concentrarsepreferentemente con el LCR. También se ha recuperado finasterida del semen de sujetosque estaban recibiendo 5 mg diarios de EUCOPROST. La cantidad de finasterida en elsemen fue 50 a 100 veces menor que la dosis de finasterida (5 microgramos) y no tuvoningún efecto sobre las concentraciones circulantes de DHT en hombres adultos.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

La DL50 oral de finasterida es de aproximadamente 500 mg/kg en ratones machos yhembras, 400 mg/kg en ratas hembras, y 1.000 mg/kg en ratas machos.

Se han evaluado los efectos in útero de la exposición a finasterida durante el período dedesarrollo embrionario y fetal en el mono rhesus (entre los días 20 y 100 de gestación), quees una especie con mayor valor predictivo del desarrollo humano que las ratas o losconejos. La administración intravenosa de dosis elevadas de finasterida de hasta 800ng/día a monas preñadas (al menos 60 a 120 veces mayor que la exposición más altaestimada de las mujeres embarazadas a finasterida a partir del semen de varones tratadoscon 5 mg/día) no originó ninguna anomalía en los fetos machos. Para confirmar larelevancia del modelo rhesus aplicado al desarrollo fetal de los seres humanos, seadministró una dosis oral muy elevada de finasterida (2 mg/kg/día; 20 veces la dosis de 5mg/día recomendada en los seres humanos o aproximadamente 1-2 millones de veces laexposición más alta estimada a finasterida a partir del semen de varones tratados con 5mg/día) a monas preñadas, lo que originó anomalías en los genitales externos de los fetosmachos. No se observó ninguna otra anomalía en los fetos machos ni anomalíasrelacionadas con finasterida en los fetos hembras con ninguna dosis.

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorígeno en un estudio en ratas que recibieronhasta 320 mg/kg/día de finasterida durante 24 meses (3.200 veces más que la dosisrecomendada en seres humanos).En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones se observó un aumentoestadísticamente significativo (P 0,05) en la frecuencia de adenomas testiculares de lascélulas de Leydig con una dosificación de 250 mg/kg/día (2.500 veces mayor que la dosisrecomendada en seres humanos); no se observaron adenomas en los ratones que recibieron2,5 ó 25 mg/kg/día (25 y 250 veces más que la dosis recomendada en seres humanos,respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en ensayos de mutagénesis bacteriana invitro, de mutagénesis en células de mamífero, ni de elución alcalina in vitro. En un ensayode aberración cromosómica in vitro, cuando se trataron células de ovario de hámster chinocon concentraciones altas (450-550 mol) de finasterida hubo un ligero aumento de lasaberraciones cromosómicas.

Esas concentraciones son 4.000-5.000 veces mayores que las concentraciones plasmáticasmáximas obtenidas en el hombre con una dosis total de 5 mg. Además, las concentracionesempleadas en los estudios in vitro (450-550 mol) no se pueden alcanzar en un sistemabiológico. En un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones, no se observóningún aumento de las aberraciones cromosómicas relacionado con el tratamiento,administrando finasterida a la máxima dosificación tolerada (250 mg/kg/día, 2.500 vecesmayor que la dosis recomendada en seres humanos).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de Excipientes

Lactosa, almidón de maíz, glicolato sódico, óxido de hierro, docusato sódico, celulosamicrocristalina, estearato magnésico, metilhidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa,dióxido de titanio, talco, laca de aluminio carmín índigo (E312) y agua purificada.

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3 Período de Validez

2 años

6.4 Precauciones Especiales de Conservación

Consérvese a menos de 30° C y protéjase de la luz.

6.5 Naturaleza y Contenido del Recipiente

EUCOPROST se presenta en envase de 28 comprimidos, en blister calendario dealuminio-PVC.

6.6 Instrucciones de Uso/Manipulación

Las mujeres que estén o pudieran estar embarazadas no deben manipular comprimidosaplastados o rotos de EUCOPROST (véase Contraindicaciones; Embarazo, y Exposición afinasterida - Riesgo para el feto varón).

CON RECETA MEDICA

6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de laautorización de comercialización

FROSST IBÉRICA, S.A.C/ Josefa Valcárcel, 3828027 MADRID


7. FECHA DE LA ULTIMA REVISIÓN

Julio 1999

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