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EUCREAS 50MG/850MG 60 COMPRIMIDOS RECUB PE

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eucreas 50 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de hidrocloruro demetformina (correspondientes a 660 mg de metformina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo, de bordes biselados, marcado con "NVR" enuna cara y "SEH" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eucreas está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no puedenconseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina enmonoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina ymetformina en comprimidos individuales.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosDependiendo de la dosis de metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con Eucreaspuede iniciarse con dos comprimidos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por lamañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de vildagliptina más 2000 mgde hidrocloruro de metformina.

Los pacientes en tratamiento con vildagliptina y metformina en comprimidos individuales puedencambiarse al tratamiento con Eucreas manteniendo la misma dosis de cada componente.

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de vildagliptina.

No se dispone de experiencia clínica con vildagliptina y metformina en combinación triple con otrosfármacos antidiabéticos.

La administración de Eucreas con o justo después de las comidas puede reducir los síntomasgastrointestinales asociados a metformina (ver también sección 5.2).

Información adicional sobre poblaciones especialesInsuficiencia renalEucreas no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver secciones4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepáticaEucreas no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes convalores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentaruna función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Eucreas debemonitorizarse regularmente su función renal (ver sección 4.4). La administración de Eucreas no hasido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de Eucreas en estapoblación.

Población pediátrica (< 18 años)Eucreas no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes- Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético- Fallo o insuficiencia renal, definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (versección 4.4)- Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como:- deshidratación,- infección grave,- shock,- administración intravascular de medios de contraste yodados (ver sección 4.4).- Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como:- insuficiencia cardiaca o respiratoria,- infarto de miocardio reciente,- shock.- Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8)- Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo- Lactancia (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralEucreas no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe administrarseen pacientes con diabetes tipo 1.

Acidosis lácticaLa acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse ala acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados conmetformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renalsignificativa. El aclaramiento de lactato puede estar disminuido en pacientes con insuficienciahepática. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación deotros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación deayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado ahipoxia (ver también secciones 4.3 y 4.5).

Diagnóstico de la acidosis lácticaLa acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos porcoma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos delactato mayores de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente

3lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con elmedicamento y el paciente debe hospitalizarse inmediatamente (ver sección 4.9).

Insuficiencia renalDado que metformina se excreta por vía renal, deben monitorizarse regularmente las concentracionesséricas de creatinina:- al menos una vez al año en pacientes con función renal normal;- al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límitesuperior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada.

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerseespecial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo aliniciar una terapia con diuréticos, antihipertensivos o AINEs.

Insuficiencia hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento deALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), no deben ser tratados con Eucreas(ver secciones 4.2, 4.3 y 4.8).

Monitorización de las enzimas hepáticasCon vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estoscasos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de loscontroles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Debenrealizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Eucreas para determinarlos valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Eucreas debe monitorizarse la funciónhepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientesque desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segundaevaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimientoposterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a lanormalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Eucreas. Debeinterrumpirse el tratamiento con Eucreas en los pacientes que presenten ictericia u otros signos quesugieran una disfunción hepática.

Tras la interrupción del tratamiento con Eucreas y la normalización de los resultados de las pruebas defunción hepática, el tratamiento con Eucreas no debe reiniciarse.

Insuficiencia cardiacaLa experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva declase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, vildagliptina ha deutilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayosclínicos en pacientes con clase funcional NYHA III-IV y, por ello, no se recomienda su uso en estospacientes.

Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que Eucreas estácontraindicado en esta población de pacientes (ver sección 4.3).

Trastornos de la pielEn estudios toxicológicos no clínicos en monos se han observado lesiones de la piel, incluyendoampollas y úlceras, en extremidades (ver sección 5.3). Aunque en los ensayos clínicos no se haobservado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada enpacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del pacientediabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras.

CirugíaPuesto que Eucreas contiene metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de lacirugía programada con anestesia general y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde laintervención.

Administración de medios de contraste yodadosLa administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puedeproducir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse eltratamiento con Eucreas antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta48 horas después de la prueba, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y sehaya obtenido un resultado normal (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacciones con Eucreas. A continuación se presenta lainformación disponible sobre los principios activos individuales.

VildagliptinaVildagliptina presenta un bajo potencial de interacción con otros medicamentos que se administransimultáneamente. Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y noinhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos quesean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los resultados de ensayos clínicos realizados con vildagliptina en combinación con los antidiabéticosorales pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantesen la población diana.

Los ensayos clínicos de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con digoxina(sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9) no han mostrado interaccionesfarmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina.

Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartány simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticasrelevantes tras la administración concomitante con vildagliptina. Sin embargo, esto no se haestablecido en la población diana.

Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede versereducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para latiroides y simpaticomiméticos.

MetforminaCombinaciones no recomendadasEl riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente ensituación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina deEucreas (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que locontengan.

Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p.ej. cimetidina) puedeninteractuar con metformina al competir con ésta por los sistemas de transporte tubular renal comunes ypor lo tanto retrasar la eliminación de metformina, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica.Un ensayo en voluntarios sanos mostró que cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos vecesal día, aumentaba la exposición sistémica de metformina (AUC) en un 50%. Por ello, cuando seadministran simultáneamente medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de lasecreción tubular renal (ver sección 4.4), se debe considerar la monitorización rigurosa del control dela glucemia, ajustes de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de ladiabetes.

5La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, con laconsiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse eltratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta48 horas después de la prueba y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y sehaya obtenido un resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de usoLos glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemianteintrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre,especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis deEucreas durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles deglucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante eltratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Eucreas en mujeres embarazadas. Paravildagliptina, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Parametformina, los estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios enanimales realizados con vildagliptina y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad peromostraron efectos fetotóxicos a dosis maternotóxicas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en sereshumanos. Eucreas no debe utilizarse durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Sedesconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidadesbajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a laausencia de datos en seres humanos con vildagliptina, Eucreas no debe administrarse durante lalactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lospacientes que puedan experimentar mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos outilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Eucreas. Sin embargo, se ha demostrado labioequivalencia de Eucreas con la administración concomitante de vildagliptina y metformina (versección 5.2). Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptinay metformina, al añadir vildagliptina a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos enlos que metformina se haya añadido a vildagliptina.

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir eltratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico,duración de la exposición o dosis diaria.

Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estoscasos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepáticavolvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados enmonoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevacionestres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación,presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de

60,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al díay todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fuerongeneralmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a loscontroles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró encombinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron duranteel tratamiento con vildagliptina.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciegoen terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuaciónsegún la clasificación por órganos / sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversasennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias sedefinen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puedeestimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decrecientede gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg devildagliptina en terapia add-on con metformina comparadas con placebo másmetformina en ensayos doble ciego (N=280)

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes TemblorFrecuentes CefaleaFrecuentes MareosPoco frecuentes FatigaTrastornos gastrointestinalesFrecuentes Náuseas

En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptina másmetformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en losgrupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptina más metformina o con placebo más metformina.

En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieronvildagliptina en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieronplacebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos detratamiento con vildagliptina.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mgdiarios de vildagliptina a metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptina y placebo,respectivamente).

Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas

Vildagliptina

Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg devildagliptina en monoterapia en ensayos doble ciego (N=1.855)

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes MareosPoco frecuentes CefaleaTrastornos gastrointestinalesPoco frecuentes EstreñimientoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes ArtralgiaInfecciones e infestacionesMuy raras Infecciones del aparato respiratorio superiorMuy raras NasofaringitisTrastornos vascularesPoco frecuentes Edema periférico

La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controladosdebidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con dosis de 100 mg devildagliptina al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%).

En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemiafue poco frecuente, se notificó en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg devildagliptina al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con uncomparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal cuando 100 mg diariosde vildagliptina se administraron como monoterapia (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptina y placebo,respectivamente).

Metformina

Tabla 3 Reacciones adversas conocidas de la metformina

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy raras Disminución de la absorción de la vitamina B12 y acidosis láctica*Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes Sabor metálicoTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetitoTrastornos hepatobiliaresMuy raras Anormalidades en las pruebas de la función hepática o hepatitis**Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raras Reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria*En pacientes tratados a largo plazo con metformina muy raramente se ha observado unadisminución en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos. Se recomiendaconsiderar esta etiología si un paciente presenta una anemia megaloblástica.**Se han notificado casos aislados de anormalidades en las pruebas de la función hepática ohepatitis que se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Las reacciones adversas gastrointestinales se observan con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento ydesaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrarmetformina en dos dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosistambién puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Eucreas.

VildagliptinaLa información sobre la sobredosis de vildagliptina es limitada.

Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudiode tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptina en voluntarios sanos durante 10 días. Con400 mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve ytransitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg se observó uncaso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), AST,proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos experimentaron edema en los pies, conparestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos lossíntomas y los valores de laboratorio anormales se resolvieron sin necesidad de tratamiento.

MetforminaUna sobredosis masiva de metformina (o si existe riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosisláctica, lo que es una urgencia médica y debe tratarse en un hospital.

TratamientoEl método más eficaz para eliminar metformina es la hemodiálisis. Sin embargo, vildagliptina nopuede eliminarse por hemodialisis, pero sí su principal metabolito de hidrólisis (LAY 151). Serecomienda un tratamiento de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC:pendiente.

Eucreas combina dos fármacos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios paramejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: vildagliptina, un miembro del grupo delos potenciadores de los islotes pancreáticos, e hidrocloruro de metformina, un miembro del grupo delas biguanidas.

Vildagliptina, un miembro del grupo de los potenciadores de los islotes pancreáticos, es un inhibidorpotente y selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Metformina actúa principalmentedisminuyendo la producción hepática endógena de glucosa.

La adición de vildagliptina al tratamiento de pacientes con un control insuficiente de la glucemia apesar del tratamiento con metformina en monoterapia dio lugar tras seis meses de tratamiento areducciones medias adicionales de la HbA1c estadísticamente significativas en comparación conplacebo (diferencias entre grupos de -0,7% a -1,1% para 50 mg y 100 mg de vildagliptina,respectivamente). La proporción de pacientes que lograron una disminución de la HbA1c de 0,7%respecto al valor basal fue más alta y estadísticamente significativa en ambos grupos con vildagliptinamás metformina (46% y 60%, respectivamente) en comparación con el grupo con metformina másplacebo (20%).

9VildagliptinaVildagliptina actúa principalmente inhibiendo la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), un enzimaresponsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP(polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

La administración de vildagliptina da lugar a una inhibición rápida y completa de la actividad de laDPP-4, lo que origina un aumento de los niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de lashormonas incretinas GLP-1 y GIP.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de las hormonas incretinas, vildagliptina potencia lasensibilidad a la glucosa de las células beta, favoreciendo la secreción de insulina dependiente deglucosa. El tratamiento con dosis de vildagliptina de 50-100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2mejoró de forma significativa los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-(Homeostasis Model Assessment-), el cociente proinsulina/ insulina y las medidas de sensibilidad delas células beta en el test de tolerancia a la comida con muestreo múltiple. En individuos no diabéticos(glucemia normal), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Mediante el aumento de los niveles de GLP-1, vildagliptina también potencia la sensibilidad de lascélulas alfa a la glucosa, adecuando mejor la secreción de glucagón en función de la glucosa.

Al aumentar los niveles de la hormona incretina y con ello potenciar el aumento del cocienteinsulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fasepost-prandial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.

El efecto de retraso sobre el vaciado gástrico, conocido cuando aumentan los niveles de GLP-1, no seobserva con el tratamiento con vildagliptina.

MetforminaMetformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que disminuye la glucosa plasmáticabasal y post-prandial. No estimula la producción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia niun aumento del peso corporal.

Metformina puede disminuir la glucemia mediante tres mecanismos:- reducción de la producción hepática de glucosa por la inhibición de la gluconeogénesis yglucogenolisis;- en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captacióny utilización de la glucosa periféricas;- retrasando la absorción de glucosa intestinal.Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa yaumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa(GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorablessobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicoscontrolados a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles séricos de colesterol total, LDLcolesterol y triglicéridos.

El ensayo clínico aleatorizado prospectivo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha establecido elbeneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis delos resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta comotratamiento único mostró:- una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con ladiabetes en el grupo con metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes-año) encomparación a la dieta como único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes-año),p=0,0023 y en comparación a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea, ambas enmonoterapia (40,1 acontecimientos/1.000 pacientes-año), p=0,0034;

10- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con diabetes:metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes-año, dieta como único tratamiento12,7 acontecimientos/1.000 pacientes-año, p=0,017;- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad global: metformina13,5 acontecimientos/1.000 pacientes-año en comparación a la dieta como único tratamiento20,6 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,011), y en comparación a los gruposcombinados de insulina y sulfonilurea, ambas en monoterapia18,9 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,021);- una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina11 acontecimientos/1.000 pacientes-año, dieta como único tratamiento18 acontecimientos/1.000 pacientes-año (p=0,01).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

EucreasAbsorciónSe ha demostrado la bioequivalencia entre tres combinaciones a dosis fijas de Eucreas(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg) y la coadministración de los comprimidosindividuales de hidrocloruro de metformina y vildagliptina a las dosis correspondientes.

La ingesta de comida no tiene efecto sobre la magnitud y velocidad de absorción de vildagliptina apartir de los comprimidos de Eucreas. La velocidad y magnitud de absorción de metformina a partirlos comprimidos de Eucreas 50 mg/1000 mg disminuyó al administrarlos con la comida como serefleja en la disminución de la Cmax del 26%, AUC del 7% y el retraso en la Tmax (2,0 a 4,0 h).

A continuación se presentan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales deEucreas.

VildagliptinaAbsorciónTras la administración de una dosis por vía oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente y seobservan concentraciones plasmáticas máximas a las 1,7 horas. La comida retrasa ligeramente eltiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima a las 2,5 horas, pero no modifica laexposición global (AUC). La administración de vildagliptina con la comida da lugar a unadisminución de la Cmax (19%) en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, lamagnitud del cambio no es clínicamente significativa, por ello vildagliptina puede administrarse con osin comida. La biodisponibilidad absoluta es del 85%.

DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas de vildagliptina es baja (9,3%) y vildagliptina se distribuyeequitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen de distribución medio de vildagliptina enestado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71 litros, lo que sugiere una distribuciónextravascular.

BiotransformaciónEl metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina en humanos, afectando a un 69% dela dosis. El metabolito principal (LAY 151), farmacológicamente inactivo, se obtiene por hidrólisis delgrupo ciano y representa un 57% de la dosis, seguido del producto de la hidrólisis amídica (4% de ladosis). La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina, según un estudio in vivo enratas con deficiencia en DPP-4. Vildagliptina no se metaboliza por las enzimas del CYP 450 en gradocuantificable alguno. En consecuencia, no es previsible que el aclaramiento metabólico devildagliptina se vea afectado por la administración concomitante de medicamentos que seaninhibidores o inductores de las enzimas del CYP 450. Estudios in vitro han demostrado quevildagliptina no inhibe/induce las enzimas del CYP 450. Por ello, no es probable que vildagliptinaafecte al aclaramiento metabólico de medicamentos administrados concomitantemente ymetabolizados por las isoenzimas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oCYP 3A4/5.

11EliminaciónTras la administración por vía oral de [14C] vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis seexcretó en la orina y el 15% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción renal de vildagliptinainalterada representó un 23% de al dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosaa sujetos sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de vildagliptina es de 41 y 13 l/h,respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es deaproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es deaproximadamente 3 horas.

Linealidad / no-linealidadLa Cmax y el AUC de vildagliptina aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis enel rango de dosis terapéuticas.

Características de los pacientesGénero: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vildagliptinaentre mujeres y hombres sanos, dentro de un amplio rango de edades e índices de masa corporal(IMC). La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada por el género.

Edad: En individuos de edad avanzada ( 70 años), la exposición global a vildagliptina (100 mg unavez al día) aumentó en un 32%, con un aumento del 18% de las concentraciones plasmáticas máximasen comparación con las de individuos jóvenes sanos (18-40 años). Sin embargo, estos cambios no seconsideraron clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada porla edad.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-PughA-C) no se observaron cambios clínicamente significativos (máximo ~30%) en la exposición avildagliptina.

Insuficiencia renal: En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la exposición sistémicaa vildagliptina aumentó (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) y el aclaramiento corporal total disminuyó encomparación con sujetos con función renal normal.

Grupos étnicos: Datos limitados sugieren que la raza no tiene una influencia relevante en lafarmacocinética de vildagliptina.

MetforminaAbsorciónTras la administración oral de una dosis de metformina, la concentración plasmática máxima (Cmax) sealcanza después de unas 2,5 h (tmax). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg demetformina es aproximadamente del 50-60% en sujetos sanos. Tras la administración oral de unadosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que lafarmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicashabituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan entre las24-48 h y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los nivelesplasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron de 4 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos retrasa ligeramente y disminuye la magnitud de la absorción de metformina.Tras la administración de una dosis de 850 mg, la concentración plasmática máxima fue un 40%menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima seprolongó en 35 minutos. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se distribuye en los eritrocitos. Elvolumen de distribución medio (Vd) oscila entre 63-276 litros.

12MetabolismoMetformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

EliminaciónMetformina se elimina por excreción renal. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, loque indica que metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras laadministración de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente6,5 h. En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente alaclaramiento de creatinina y, por lo tanto, se prolonga la semivida de eliminación, dando lugar a unaumento de los niveles plasmáticos de metformina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con la combinación de losprincipios activos de Eucreas. No se han identificado nuevas formas de toxicidad asociadas a lacombinación. Los datos siguientes se han obtenido de estudios realizados con vildagliptina ometformina por separado.

VildagliptinaSe observaron retrasos en la conducción intra-cardiaca del impulso eléctrico en perros; la dosis sinefecto fue de 15 mg/kg (7 veces la exposición en humanos en base a la Cmax).

En ratas y ratones se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones.La dosis sin efecto en ratas fue de 25 mg/kg (5 veces la exposición en humanos en base al AUC) y enratones de 750 mg/kg (142 veces la exposición en humanos).

En perros se observaron síntomas gastrointestinales, en particular heces blandas, heces mucoides,diarrea y a dosis altas, sangre en heces. No se estableció un nivel sin efecto.

Vildagliptina no demostró ser mutagénica en los ensayos convencionales in vitro e in vivo paragenotoxicidad.

Estudios de fertilidad y de desarrollo embrionario inicial en ratas no mostraron evidencias detrastornos de la fertilidad, del desarrollo reproductivo o del desarrollo embrionario inicial debidos avildagliptina. La toxicidad embriofetal se evaluó en ratas y conejos. En ratas se observó un aumento dela incidencia de costillas onduladas asociado a una reducción en los parámetros del peso corporal de lamadre; la dosis sin efecto de fue de 75 mg/kg (10 veces la exposición en humanos). En conejos, sedetectaron disminuciones del peso fetal medio y cambios en el esqueleto indicativos de retrasos en eldesarrollo solamente en casos de toxicidad materna grave; la dosis sin efecto fue de 50 mg/kg (9 vecesla exposición en humanos). En ratas se realizó un estudio de desarrollo pre- y postnatal. Solamente seobservaron hallazgos asociados a toxicidad maternal a dosis 150 mg/kg que incluyeron unadisminución transitoria del peso corporal y una reducción de la actividad motora en la generación F1.

En ratas se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años de duración con dosis orales de hasta900 mg/kg (aproximadamente 200 veces la exposición en humanos con la dosis máximarecomendada). No se observaron aumentos en la incidencia de tumores atribuibles a vildagliptina. Otroestudio de carcinogénesis de dos años de duración se realizó en ratones con dosis orales de hasta1000 mg/kg. Se observó un aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios y dehemangiosarcomas con una dosis sin efectos de 500 mg/kg (59 veces la exposición en humanos) y100 mg/kg (16 veces la exposición en humanos), respectivamente. El aumento en la incidencia deestos tumores en ratones se consideró que no representaba un riesgo importante en humanos dada laausencia de genotoxicidad de vildagliptina y de su principal metabolito, la aparición de tumores enúnicamente una especie, y el elevado grado de exposición sistémica al que se observaron los tumores.

13En un estudio toxicológico de 13 semanas en monos cinomolgos, se observaron lesiones de la piel adosis 5 mg/kg/día. Estas lesiones se localizaron de forma consistente en las extremidades (manos,pies, oídos y cola). A dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente equivalentes a la exposición segúnAUC en humanos a la dosis de 100 mg), solamente se observaron ampollas. Éstas revirtieron a pesarde la continuación del tratamiento y no se asociaron a anormalidades histopatológicas. Con dosis20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición según AUC en humanos a la dosis de100 mg) se observó descamación de la piel, costras y úlceras en la cola relacionadas con cambioshistopatológicos. Con dosis 80 mg/kg/día se observaron lesiones necróticas en la cola. Las lesionesde la piel no revirtieron durante un periodo de recuperación de 4 semanas en monos tratados con dosisde 160 mg/kg/día.

MetforminaLos datos de los estudios no clínicos realizados con metformina no muestran riesgos especiales paralos seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosisrepetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:HidroxipropilcelulosaEstearato de magnesio

Cubierta pelicular:HipromelosaDióxido de titanio (E 171)Óxido de hierro amarillo (E 172)Macrogol 4000Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original (blister) para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister aluminio/aluminio (PA/Al/PVC//Al)Disponible en envases con 10, 30, 60, 120, 180 ó 336 comprimidos recubiertos con película.Los envases con 120 (2x60), 180 (3x60) ó 360 (6x60) comprimidos recubiertos con película sonenvases múltiples.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases y dosis.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/425/001­006EU/1/07/425/013­015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

14.11.2007

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eucreas 50 mg/1000 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de hidroclorurode metformina (correspondientes a 780 mg de metformina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, de bordes biselados, marcado con"NVR" en una cara y "FLO" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eucreas está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no puedenconseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina enmonoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina ymetformina en comprimidos individuales.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosDependiendo de la dosis de metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con Eucreaspuede iniciarse con dos comprimidos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por lamañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de vildagliptina más 2000 mgde hidrocloruro de metformina.

Los pacientes en tratamiento con vildagliptina y metformina en comprimidos individuales puedencambiarse al tratamiento con Eucreas manteniendo la misma dosis de cada componente.

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de vildagliptina.

No se dispone de experiencia clínica con vildagliptina y metformina en combinación triple con otrosfármacos antidiabéticos.

La administración de Eucreas con o justo después de las comidas puede reducir los síntomasgastrointestinales asociados a metformina (ver también sección 5.2).

Información adicional sobre poblaciones especialesInsuficiencia renalEucreas no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver secciones4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepáticaEucreas no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes convalores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)Dado que metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentaruna función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Eucreas debemonitorizarse regularmente su función renal (ver sección 4.4). La administración de Eucreas no hasido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de Eucreas en estapoblación.

Población pediátrica (< 18 años)Eucreas no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes- Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético- Fallo o insuficiencia renal, definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (versección 4.4)- Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como:- deshidratación,- infección grave,- shock,- administración intravascular de medios de contraste yodados (ver sección 4.4).- Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como:- insuficiencia cardiaca o respiratoria,- infarto de miocardio reciente,- shock.- Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8)- Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo- Lactancia (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralEucreas no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe administrarseen pacientes con diabetes tipo 1.

Acidosis lácticaLa acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse ala acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados conmetformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renalsignificativa. El aclaramiento de lactato puede estar disminuido en pacientes con insuficienciahepática. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación deotros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación deayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado ahipoxia (ver también secciones 4.3 y 4.5).

Diagnóstico de la acidosis lácticaLa acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos porcoma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos delactato mayores de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente

17lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con elmedicamento y el paciente debe hospitalizarse inmediatamente (ver sección 4.9).

Insuficiencia renalDado que metformina se excreta por vía renal, deben monitorizarse regularmente las concentracionesséricas de creatinina:- al menos una vez al año en pacientes con función renal normal;- al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límitesuperior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada.

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerseespecial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo aliniciar una terapia con diuréticos, antihipertensivos o AINEs.

Insuficiencia hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento deALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), no deben ser tratados con Eucreas(ver secciones 4.2, 4.3 y 4.8).

Monitorización de las enzimas hepáticasCon vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estoscasos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de loscontroles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Debenrealizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Eucreas para determinarlos valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Eucreas debe monitorizarse la funciónhepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientesque desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segundaevaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimientoposterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a lanormalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Eucreas. Debeinterrumpirse el tratamiento con Eucreas en los pacientes que presenten ictericia u otros signos quesugieran una disfunción hepática.

Tras la interrupción del tratamiento con Eucreas y la normalización de los resultados de las pruebas defunción hepática, el tratamiento con Eucreas no debe reiniciarse.

Insuficiencia cardiacaLa experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva declase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, vildagliptina ha deutilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayosclínicos en pacientes con clase funcional NYHA III-IV y, por ello, no se recomienda su uso en estospacientes.

Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que Eucreas estácontraindicado en esta población de pacientes (ver sección 4.3).

Trastornos de la pielEn estudios toxicológicos no clínicos en monos se han observado lesiones de la piel, incluyendoampollas y úlceras, en extremidades (ver sección 5.3). Aunque en los ensayos clínicos no se haobservado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada enpacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del pacientediabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras.

CirugíaPuesto que Eucreas contiene metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de lacirugía programada con anestesia general y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde laintervención.

Administración de medios de contraste yodadosLa administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puedeproducir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse eltratamiento con Eucreas antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta48 horas después de la prueba, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y sehaya obtenido un resultado normal (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacciones con Eucreas. A continuación se presenta lainformación disponible sobre los principios activos individuales.

VildagliptinaVildagliptina presenta un bajo potencial de interacción con otros medicamentos que se administransimultáneamente. Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y noinhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos quesean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los resultados de ensayos clínicos realizados con vildagliptina en combinación con los antidiabéticosorales pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantesen la población diana.

Los ensayos clínicos de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con digoxina(sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9) no han mostrado interaccionesfarmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptina.

Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartány simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticasrelevantes tras la administración concomitante con vildagliptina. Sin embargo, esto no se haestablecido en la población diana.

Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede versereducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para latiroides y simpaticomiméticos.

MetforminaCombinaciones no recomendadasEl riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente ensituación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina deEucreas (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que locontengan.

Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p.ej. cimetidina) puedeninteractuar con metformina al competir con ésta por los sistemas de transporte tubular renal comunes ypor lo tanto retrasar la eliminación de metformina, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica.Un ensayo en voluntarios sanos mostró que cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos vecesal día, aumentaba la exposición sistémica de metformina (AUC) en un 50%. Por ello, cuando seadministran simultáneamente medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de lasecreción tubular renal (ver sección 4.4), se debe considerar la monitorización rigurosa del control dela glucemia, ajustes de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de ladiabetes.

19La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, con laconsiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse eltratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta48 horas después de la prueba y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y sehaya obtenido un resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de usoLos glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemianteintrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre,especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis deEucreas durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles deglucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante eltratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Eucreas en mujeres embarazadas. Paravildagliptina, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Parametformina, los estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios enanimales realizados con vildagliptina y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad peromostraron efectos fetotóxicos a dosis maternotóxicas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en sereshumanos. Eucreas no debe utilizarse durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Sedesconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidadesbajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a laausencia de datos en seres humanos con vildagliptina, Eucreas no debe administrarse durante lalactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lospacientes que puedan experimentar mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos outilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Eucreas. Sin embargo, se ha demostrado labioequivalencia de Eucreas con la administración concomitante de vildagliptina y metformina (versección 5.2). Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptinay metformina, al añadir vildagliptina a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos enlos que metformina se haya añadido a vildagliptina.

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir eltratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico,duración de la exposición o dosis diaria.

Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estoscasos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepáticavolvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados enmonoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevacionestres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación,presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de

200,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al díay todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fuerongeneralmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a loscontroles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró encombinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron duranteel tratamiento con vildagliptina.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciegoen terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuaciónsegún la clasificación por órganos / sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversasennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias sedefinen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puedeestimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decrecientede gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg devildagliptina en terapia add-on con metformina comparadas con placebo másmetformina en ensayos doble ciego (N=280)

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes TemblorFrecuentes CefaleaFrecuentes MareosPoco frecuentes FatigaTrastornos gastrointestinalesFrecuentes Náuseas

En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptina másmetformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en losgrupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptina más metformina o con placebo más metformina.

En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieronvildagliptina en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieronplacebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos detratamiento con vildagliptina.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mgdiarios de vildagliptina a metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptina y placebo,respectivamente).

Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas

Vildagliptina

Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 100 mg devildagliptina en monoterapia en ensayos doble ciego (N=1.855)

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes MareosPoco frecuentes CefaleaTrastornos gastrointestinales

Poco frecuentes EstreñimientoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes ArtralgiaInfecciones e infestacionesMuy raras Infecciones del aparato respiratorio superiorMuy raras NasofaringitisTrastornos vascularesPoco frecuentes Edema periférico

La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controladosdebidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con dosis de 100 mg devildagliptina al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores activos (0,5%).

En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemiafue poco frecuente, se notificó en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg devildagliptina al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con uncomparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos.

En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal cuando 100 mg diariosde vildagliptina se administraron como monoterapia (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptina y placebo,respectivamente).

Metformina

Tabla 3 Reacciones adversas conocidas de la metformina

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy raras Disminución de la absorción de la vitamina B12 y acidosis láctica*Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes Sabor metálicoTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetitoTrastornos hepatobiliaresMuy raras Anormalidades en las pruebas de la función hepática o hepatitis**Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raras Reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria*En pacientes tratados a largo plazo con metformina muy raramente se ha observado unadisminución en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos. Se recomiendaconsiderar esta etiología si un paciente presenta una anemia megaloblástica.**Se han notificado casos aislados de anormalidades en las pruebas de la función hepática ohepatitis que se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Las reacciones adversas gastrointestinales se observan con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento ydesaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrarmetformina en dos dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosistambién puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Eucreas.

VildagliptinaLa información sobre la sobredosis de vildagliptina es limitada.

Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudiode tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptina en voluntarios sanos durante 10 días. Con

22400 mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve ytransitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg se observó uncaso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), AST,proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos experimentaron edema en los pies, conparestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos losSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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