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EUPROTIN 13 millones de UI polvo y disolvente para solucion inyectable o perfusion,5viales+5ampollas

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

FICHA TÉCNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

EUPROTIN® 13 millones de UI Polvo y disolvente para solución inyectable operfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lenograstim* (rHuG-CSF) ...... 13,4 millones de UI (equivalentes a 105microgramos) por ml tras la reconstitución.

* Producido por tecnología DNA recombinante en células Ovario de Hamster Chino(CHO).

Lista de excipientes en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable o perfusión.- Polvo liofilizado blanco- Solvente (agua para inyección)


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas· Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes (con neoplasia maligna nomieloide) sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea enpacientes con elevado riesgo de neutropenia grave prolongada.· Reducción de la duración de la neutropenia grave y complicaciones asociadas enpacientes sometidos a un tratamiento quimioterápico citotóxico que se asocia conincidencia elevada de neutropenia febril.· Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs).Nota: No ha sido establecida la seguridad del uso de EUPROTIN 13 asociado aagentes antineoplásicos caracterizados por una mielotoxicidad predominante oacumulativa frente a la línea de las plaquetas (nitrosourea, mitomicina). Laadministración de EUPROTIN 13 podría incluso aumentar la toxicidad de estosagentes, especialmente frente a las plaquetas.

4.2. Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada de EUPROTIN 13 es de 150 µg (19,2 MUI) por m2 y pordía, equivalente terapéuticamente a 5 µg (0,64 MUI) por kg de peso corporal y pordía para:Trasplante de médula ósea;Tratamiento quimioterápico establecido;Movilización de PBPC después de quimioterapia.

EUPROTIN 13 (13,4 millones de unidades por vial) puede usarse en pacientes consuperficie corporal de hasta 0,7 m2.

Para la movilización de PBPC con EUPROTIN 13 solo, la dosis recomendada esde 10 µg (1,28 millones de unidades) por kg por día.

4.2.1. AdultosEn el trasplante de médula óseaEUPROTIN 13 debe ser administrado diariamente a la dosis recomendada de 150µg (19,2 MUI) por m2/día, en perfusión intravenosa de 30 minutos diluida ensolución salina isotónica o por vía subcutánea, comenzando el día siguiente al deltrasplante (ver 4.4 y 4.5). La administración debe proseguirse hasta que el nadiresperado haya pasado y hasta que el recuento de neutrófilos vuelva a un nivelestable, compatible con la retirada del tratamiento. Si es necesario, se prolongaráel tratamiento hasta un máximo de 28 días consecutivos.Se puede prever que el día 14 después del trasplante de médula ósea, el 50% delos pacientes habrá alcanzado la recuperación de los neutrófilos.

En los tratamientos establecidos con quimioterapia citotóxicaEUPROTIN 13 debe ser administrado diariamente a la dosis recomendada de 150µg (19,2 MUI) por m2/día, por vía subcutánea, comenzando el día siguiente a laterminación del tratamiento quimioterápico (ver 4.4 y 4.5). La administración diariadebe proseguirse hasta que el nadir esperado haya pasado y hasta que elrecuento de neutrófilos vuelva a un nivel estable, compatible con la retirada deltratamiento. Si es necesario, se prolongará el tratamiento hasta un máximo de 28días consecutivos.

Aunque se observe un aumento transitorio de neutrófilos en los 2 primeros díasdel tratamiento con EUPROTIN 13, éste debe continuarse, ya que el nadirsubsiguiente aparece habitualmente de forma más precoz y la recuperación esmás rápida si el tratamiento continúa.

En movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs)Después de la quimioterapia, EUPROTIN 13 debe ser administrado diariamente ala dosis recomendada de 150 µg (19,2 millones de unidades) por m2 y por día, porvía subcutánea, comenzando al día siguiente a la terminación del tratamientoquimioterápico hasta que el nadir esperado haya pasado y hasta que el recuentode neutrófilos vuelva a un nivel estable, compatible con la interrupción deltratamiento.

Después de la valoración de células CD34+ en sangre con un método validado ocuando el recuento de leucocitos posterior al nadir aumente debe realizarse unaleucaféresis, en pacientes que no han recibido una quimioterapia muy extensa,una leucaféresis suele ser suficiente para obtener un nivel mínimo aceptable ( 2,0x 106 CD34+ células por kg).

En la movilización de células progenitoras (PBPC) con EUPROTIN 13 solo, éstedebe ser administrado diariamente a la dosis recomendada de 10 µg (1,28millones de unidades) por kg y por día, por vía subcutánea durante 4 a 6 días. Laleucaféresis debe realizarse entre los días 5 y 7.

En pacientes que no han recibido una quimioterapia muy extensa, unaleucaféresis suele ser suficiente para obtener un nivel mínimo aceptable ( 2,0 x106 CD34+ células por kg).

En donantes sanos, una dosis diaria de 10 µg/kg administrada por vía subcutáneadurante 5 - 6 días, permite una recogida de células CD34+ 3 x 106/kg de pesocorporal con una única leucaféresis en el 83% de los individuos y con dosleucaféresis en el 97%.

El tratamiento debe ser realizado en colaboración con centros especializados en oncologíay/o hematología.

4.2.2. Pacientes de edad avanzadaLos estudios clínicos realizados con EUPROTIN 13 han incluido un númeropequeño de pacientes de más de 70 años pero no se han llevado a cabo estudiosconcretos en este tipo de población y, por lo tanto no se pueden hacerrecomendaciones específicas de dosificación en estos pacientes.

4.2.3. NiñosSe ha establecido la seguridad y eficacia de EUPROTIN 13 en niños de más de 2años, en trasplante de médula ósea.

4.3. ContraindicacionesEUPROTIN 13 no debe ser administrado a pacientes o individuos conhipersensibilidad conocida al producto o a sus constituyentes.

EUPROTIN 13 no debe ser utilizado con el fin de aumentar las dosis de laquimioterapia citotóxica por encima de las dosis y esquemas posológicosestablecidos, ya que el producto puede reducir la mielotoxicidad pero no latoxicidad global de los medicamentos citotóxicos.

EUPROTIN 13 no debe ser administrado simultáneamente con quimioterapiacitotóxica.

EUPROTIN 13 no debe administrarse a pacientes:con afección maligna mieloide distinta a leucemia mieloide aguda de novocon leucemia mieloide aguda de novo y una edad por debajo de 55 años y/ocon leucemia mieloide aguda de novo con buena citogenética, es decir t(8;21),t(15;17) e inv (16)

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoCrecimiento celular malignoLos factores de estimulación de las colonias de granulocitos pueden activar el crecimientode las células mieloides in vitro y se han podido observar efectos semejantes en algunascélulas no mieloides in vitro.La seguridad y la eficacia de EUPROTIN 13 en pacientes con mielodisplasia o leucemiamieloide aguda secundaria o leucemia mielógena crónica no han sido determinadas. Enconsecuencia, EUPROTIN 13 no debe ser utilizado en estas indicaciones. Debe tenerseespecial cuidado en diferenciar el diagnóstico de transformación blástica durante unaleucemia mieloide crónica de una leucemia mieloide aguda.

Los ensayos clínicos no han establecido si EUPROTIN 13 influye sobre laprogresión de los síndromes mielodisplásicos hacia una leucemia mieloide aguda.Se requiere prudencia en caso de utilización de EUPROTIN 13 en cualquier estadomieloide pre-maligno. Puesto que algunos tumores sin característica específicapueden expresar excepcionalmente un receptor G-CSF, se impone precaución sise observa un crecimiento tumoral inesperado y observado durante el tratamientocon el rHuG-CSF.

LeucocitosisNo se ha observado cifra de leucocitos superior a 50 x 109/l en ninguno de los 174pacientes de ensayos clínicos tratados con 5 µg/kg/día (0,64 millones deunidades/kg/día), después de un trasplante de médula ósea. Menos de un 5% delos pacientes que habían recibido un tratamiento con quimioterapia y tratadosposteriormente con EUPROTIN 13 a la dosis de 5 µg/kg/día (0,64 millones deunidades/kg/día), presentaron una cifra de glóbulos blancos superior o igual a 70 x109/l. No se observó ningún acontecimiento adverso atribuible a este grado deleucocitosis. Sin embargo, dados los riesgos potenciales ligados a una leucocitosisgrave, debe realizarse un recuento de glóbulos blancos a intervalos regularesdurante el tratamiento con EUPROTIN 13.

Si el número de leucocitos es superior a 50 x 109/l, después del nadir esperado, eltratamiento con EUPROTIN 13 debe ser suspendido inmediatamente.

Durante la movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC), debesuspenderse la administración de EUPROTIN 13 si la cifra de leucocitos es >70 x109 /l.

Reacción adversa pulmonarLa aparición de síntomas de afectación pulmonar, como tos, fiebre y disnea,asociados a signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de lasfunciones pulmonares, pueden ser signos previos a un síndrome de distrésrespiratorio del adulto (SDRA).En estos casos se debe suspender la administración de EUPROTIN 13 y aplicar eltratamiento adecuado.

En trasplante de médula óseaDebe prestarse una atención especial a la recuperación de plaquetas ya que en unestudio controlado doble ciego con placebo el recuento medio de plaquetas fuemenor en los pacientes tratados con Euprotin 13 comparado con los tratados conplacebo.

El efecto de EUPROTIN 13 sobre la incidencia y gravedad de la enfermedadaguda y crónica del injerto contra el huésped no ha sido determinado conprecisión.

En quimioterapia citotóxica establecidaEl uso de EUPROTIN 13 no se recomienda desde 24 horas antes, y hasta 24horas después de que finalice la quimioterapia (ver 4.5).

Riesgos asociados a la intensificación de las dosis de quimioterapia

MINISTERIOLa seguridad y la eficacia de EUPROTIN 13 no se han establecido en los casos dequimioterapia intensificada. EUPROTIN 13 no debe ser utilizado para disminuir,más allá de los límites establecidos, los intervalos entre los ciclos de quimioterapiay/o para aumentar las dosis. En un estudio de fase II de intensificación de laquimioterapia con EUPROTIN 13 los factores limitantes fueron efectos tóxicos nomieloides.

Precauciones especiales en movilización de células progenitoras de sangreperiféricaElección del método de movilizaciónLos ensayos clínicos realizados en la misma población de pacientes han mostradoque en movilización de PBPCs, la valoración (realizada en el mismo laboratorio) esmayor cuando se utiliza EUPROTIN 13 después de quimioterapia que cuando seutiliza solo. No obstante, la elección entre los dos métodos de movilización debeser considerada en relación a los objetivos globales del tratamiento en un pacienteindividual.

Tratamiento previo con radioterapia y/o agentes citotóxicosLos pacientes que han recibido previamente un tratamiento extenso mielosupresory/o radioterapia, pueden no mostrar suficiente movilización de PBPCs paraalcanzar un nivel mínimo aceptable ( 2,0 x 106 CD34+ células por kg) y por tantoadecuada recuperación hematológica.

Desde el principio debe ser establecido un programa de trasplante de PBPCs en eltratamiento del paciente, y debe prestarse especial atención al número de PBPCmovilizadas antes de la administración de quimioterapia a altas dosis. Si losniveles obtenidos son bajos, el programa de trasplante de PBPCs debe sersustituido por otras formas de tratamiento.

Valoración de niveles de células progenitorasDebe prestarse atención especial al método de cuantificación de niveles de célulasprogenitoras, debido a que los resultados de análisis de flujo citométrico de célulasCD34+ varían de unos laboratorios a otros.

El nivel mínimo de células CD34+ no está bien definido. La recomendación de unnivel mínimo de 2,0 x 106 CD34+ células por kg está basada en experienciaspublicadas para alcanzar una adecuada recuperación hematológica. Nivelesmayores de 2,0 x 106 CD34+ células por kg, se asocian con una recuperaciónmás rápida, incluyendo plaquetas, mientras que niveles menores producen unarecuperación más lenta.

En donantes sanosLa movilización de PBPCs, que es un proceso sin beneficio directo para laspersonas sanas, debe ser considerado únicamente a través de un marcoregulatorio claro, de acuerdo con las normativas locales para la donación demédula ósea, cuando sean aplicables.

La eficacia y seguridad de EUPROTIN 13 no han sido evaluadas en donantesmayores de 60 años, por tanto el procedimiento no es recomendable. Losdonantes menores no deben ser considerados, debido a ciertas normativas localesy a la falta de estudios.

MINISTERIOEl procedimiento de movilización de PBPCs debe ser considerado para donantesque se ajustan a los criterios habituales de elección tanto clínicos como analíticosque existen para la donación de médula ósea, especialmente los valoreshematológicos normales.

Se observó una marcada leucocitosis (RGB 50 x 109/l) en el 24 % de losindividuos estudiados.

Se ha detectado trombocitopenia (plaquetas < 100 x 109/l) relacionada con aféresisen el 42% de los individuos estudiados y los valores < 50 x 109/l fueron registradosde forma ocasional después de las leucaféresis sin efectos adversos clínicosrelacionados; todos se recuperaron. En consecuencia, la leucaféresis no deberealizarse en donantes en tratamiento con anticoagulantes o con hemostasisdefectuosa conocida. Si se necesita más de una leucaféresis, debe prestarseespecial atención sobre los donantes con plaquetas < 100 x 109/l previo a laaféresis; en general, la aféresis no debe llevarse a cabo si las plaquetas son < 75 x109/l.

Debe evitarse la inserción de un catéter venoso central siempre que sea posible,teniendo en consideración los accesos venosos en la selección de donantes.

Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos despuésde la administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs), por lo que el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (ej.exploración clínica, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de rupturaesplénica en los donantes que refieran dolor en la parte superior izquierda delabdomen o en el extremo del hombro.

Los datos disponibles del seguimiento a largo plazo de los donantes proceden deun número pequeño de individuos. Hasta un periodo de seis años, no se handetectado secuelas emergentes a largo plazo. No obstante, existe un posibleriesgo de promoción de un clon mieloide maligno. Por tanto, se recomiendarealizar un registro y seguimiento sistemático de las donaciones de célulasprimarias por parte de los centros de aféresis.

En receptores de células primarias alogénicas movilizadas con EUPROTIN 13El injerto de células primarias alogénicas puede estar asociado a un aumento delriesgo de Enfermedad del Injerto contra el Huésped (GVH) y los datos a largoplazo del funcionamiento de los injertos son escasos.

Otras precauciones especialesLa seguridad y la eficacia de EUPROTIN 13 no se han establecido en lospacientes que presentan una alteración severa de las funciones hepática o renal.

En los pacientes que presentan una disminución sustancial de las célulasprogenitoras mieloides (por ejemplo, debido a un tratamiento radioterápico oquimioterápico intensivo anterior), la respuesta neutrófila está a veces disminuida,y la seguridad de EUPROTIN 13 no está establecida.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDada la sensibilidad a la quimioterapia de las células mieloides en división rápida,no se recomienda la utilización de EUPROTIN 13 en el período que va desde 24horas antes hasta 24 horas después de terminar la quimioterapia (ver 4.4). Lasposibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y con lascitoquinas, todavía no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazoNo hay datos adecuados para el uso de lenograstim en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver 5.3). No seconoce el riesgo potencial en humanos.

Euprotin 13 no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramentenecesario.

LactanciaNo se recomienda administrar Euprotin 13 a mujeres durante el periodo delactancia, dado que no se conoce la posibilidad de excreción de Euprotin 13 através de la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinasNinguno.

4.8. Reacciones adversasEn caso de trasplante de médulaEn los estudios doble ciego controlados con placebo, el recuento plaquetariomedio en los pacientes tratados con EUPROTIN 13 resultó inferior al del grupotratado con placebo. Sin embargo, esto no dio lugar a un aumento de la frecuenciade acontecimientos adversos de tipo hemorrágico, y la mediana del número dedías que transcurrieron entre el trasplante y la última administración de plaquetasresultó similar en los dos grupos.

En ensayos controlados con placebo, los acontecimientos adversos másfrecuentemente comunicados (15% en al menos un grupo de tratamiento) hantenido una frecuencia similar para los pacientes tratados con placebo oEUPROTIN 13. Estos acontecimientos adversos son los que se encuentranhabitualmente en pacientes bajo estas condiciones. Consistieron eninfección/inflamación de la cavidad bucal, fiebre, diarrea, rash, dolor abdominal,vómitos, alopecia, sepsis e infección.

En caso de neutropenia inducida por quimioterapiaNo ha sido establecida la seguridad del uso de EUPROTIN 13 junto con agentesantineoplásicos dotados de una toxicidad acumulativa sobre la médula ósea o unatoxicidad predominante frente a la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina). Lautilización de EUPROTIN 13 podría, incluso, provocar el aumento de toxicidad,particularmente frente a las plaquetas.

MINISTERIOEn los ensayos clínicos, los acontecimientos adversos comunicados con mayorfrecuencia han sido los mismos para los pacientes tratados con EUPROTIN 13 quepara placebo. Los efectos indeseables más frecuentemente hallados han sido:alopecia, náuseas, vómitos, fiebre, cefaleas, similares a los observados en lospacientes con cáncer y tratados con quimioterapia.

En los pacientes tratados con EUPROTIN 13 se ha observado una incidencia deldolor óseo ligeramente más elevada (aproximadamente un 10% mayor) así comouna reacción en el punto de la inyección (aproximadamente un 5% mayor).

En movilización de células progenitoras de sangre periféricaCuando se administra EUPROTIN 13 a individuos sanos, las reacciones clínicasadversas más frecuentes fueron cefalea en el 30 %, dolor óseo en el 23 %, dolorde espalda en el 17,5 %, astenia en el 11 %, dolor abdominal en el 6 % y dolor enel 6 % de los individuos. El riesgo de aparición de dolor aumenta en individuos convalores elevados de RGB, especialmente con RGB 50 x 109/l. Se ha detectadoleucocitosis en el 24 % de los donantes 50 x 109/l y trombocitopenia en el 42 %(plaquetas < 100 x 109/l) relacionada con la aféresis.Se observó un incremento temporal de la ASAT y/o de la ALAT en el 12% de lossujetos y de la fosfatasa alcalina en el 16%.

Han ocurrido casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos que recibieronG-CSFs (ver apartado 4.4).

Otras reacciones adversasAlteraciones del sistema inmune: Se han comunicado, durante el tratamiento conEUPROTIN 13, casos muy poco frecuentes de reacciones alérgicas que incluyeroncasos aislados de shock anafiláctico.

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino: Se han detectado algunos casos deinfiltrados pulmonares en los que se ha desencadenado fallo respiratorio o síndrome dedistrés respiratorio del adulto (SDRA), que puede llegar a ser fatal.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Se ha informado de casos muypoco frecuentes de vasculitis cutánea en pacientes tratados con EUPROTIN 13.

Se han comunicado casos muy poco frecuentes de Síndrome de Sweet, eritemanodoso y pioderma gangrenosa. Se describieron mayoritariamente en pacientescon afecciones hematológicas malignas, que se sabe están asociadas adermatosis neutrofílicas, aunque también en neutropenia asociada no maligna.

También se ha informado de algunos casos muy poco frecuentes de síndrome deLyell.

Investigaciones: Se han comunicado muy frecuentemente incrementos transitorios de LDH.Durante el tratamiento con lenograstim se han comunicado frecuentemente incrementos enlos valores de ASAT, ALAT y/o fosfatasa alcalina. En la mayoría de los casos lasalteraciones de la función hepática mejoraron con la interrupción del tratamiento conlenograstim.

4.9. Sobredosis

Los efectos de una sobredosificación de EUPROTIN 13 no se han establecido (verapartado 5.3). La supresión del tratamiento provoca habitualmente unadisminución de los neutrófilos circulantes de un 50%, en los 1 ó 2 días siguientes,con una vuelta a los valores normales entre los días 1 y 7. En un paciente de cadatres tratado con EUPROTIN 13 a la dosis más alta de 40 µg/kg/día (5,12 millonesde unidades/kg/día) se ha observado un recuento leucocitario en torno a 50 x 109/l,hacia el 5º día del tratamiento.

En el hombre, no se han asociado dosis de hasta 40 µg/kg/día con efectos colateralestóxicos, excepto dolor músculo-esquelético.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasEUPROTIN 13 (rHuG-CSF), clasificado terapéuticamente como L03A A10,pertenece al grupo de citoquinas de las proteínas biológicamente activas queregulan la diferenciación y la proliferación celular.

rHuG-CSF es un factor que estimula las células precursoras de los neutrófilos, como lodemuestra el recuento de CFU-S y CFU-GM, que aumenta en la sangre periférica.

EUPROTIN 13 induce dentro de las 24 primeras horas tras su administración unaumento pronunciado del número de neutrófilos en la sangre periférica. Losaumentos del número de neutrófilos son dosis-dependientes, entre límites de 1 a10 µg/kg/día. A la dosis recomendada, administraciones repetidas inducen unaumento de la respuesta neutrófila. Los neutrófilos producidos en respuesta alEUPROTIN 13 presentan funciones quimiotácticas y fagocitarias normales.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyético, los G-CSFs han mostradopropiedades de estimulación de células endoteliales humanas in vitro.El uso de EUPROTIN 13 en pacientes que han sido sometidos a trasplante demédula ósea o que son tratados con quimioterapia citotóxica, conduce areducciones significativas en la duración de la neutropenia y complicacionesrelacionadas.El uso de EUPROTIN 13 bien solo o después de quimioterapia moviliza célulasprogenitoras de sangre periférica autólogas (PBPCs). Estas células progenitorasde sangre periférica (PBPCs) pueden ser obtenidas e infundidas después dequimioterapia citotóxica a altas dosis, bien en lugar, o como tratamiento añadidode trasplante de médula ósea.La reinfusión de PBPCs, siguiendo la movilización con EUPROTIN 13, conlleva larecuperación hematopoyética y reduce el tiempo del trasplante, obteniéndose unmarcado descenso de los días de recuperación de plaquetas, cuando se comparacon trasplante autólogo.El análisis de datos obtenidos de 3 estudios doble ciego con placebo, controladosllevados a cabo en 861 pacientes (n = 411 mayores o iguales a 55 años) demostróuna relación beneficio/riesgo favorable para el lenograstim administrado enpacientes de más de 55 años de edad tratados con la quimioterapia convencionalpara leucemia mieliode de novo, con la excepción de LMA (leucemia mieloideaguda) con buena citogenética, es decir t(8,21), t (15;17) e inv (16).

El beneficio del subgrupo de pacientes de más de 55 años de edad en términos de laaceleración de recuperación de neutrófilos inducida por lenograstim, se incrementa en unporcentaje de pacientes sin episodios infecciosos, reducción en la duración de la infección,reducción en la duración de la hospitalización, de la duración de la antibioterapia iv. Encualquier caso, estos resultados beneficiosos no están asociados con el descenso severode la incidencia de infecciones que amenazan la vida ni con la reducción de la mortalidadrelacionada con infecciones.Los datos de un estudio doble ciego controlado con placebo llevado a cabo en 446pacientes con leucemia mieloide aguda de novo demostraron que en un subgrupode 99 pacientes con citogenética buena, la supervivencia sin acontecimientos fuesignificativamente menor en el grupo de lenograstim que en el grupo tratado conplacebo y hubo tendencia hacia una supervivencia global menor en el grupo delenograstim comparado con los datos del subgrupo sin buena citogenética.

5.2. Propiedades farmacocinéticasLa farmacocinética de EUPROTIN 13 es dependiente de la dosis y del tiempo.En el curso de las administraciones repetidas (por vías intravenosa y subcutánea),las concentraciones séricas máximas (al final de la perfusión i.v. o después de lainyección subcutánea) son proporcionales a la dosis inyectada. Lasadministraciones repetidas de EUPROTIN 13, por ambas vías de administración,no han mostrado signos de acumulación del producto.A la dosis recomendada, la biodisponibilidad absoluta de EUPROTIN 13 es del30%. El volumen aparente de distribución (Vd) es aproximadamente 1 l/kg de pesocorporal y el tiempo de permanencia medio está en torno a las 7 horas, tras laadministración subcutánea.En el estado de equilibrio estacionario (tras administraciones repetidas) lasemivida aparente de eliminación sérica de EUPROTIN 13 se sitúa en torno a las3-4 horas, tras la inyección subcutánea, y más corta (entre 1 y 1,5 h), tras laperfusión intravenosa.El aclaramiento plasmático del rHuG-CSF aumenta en tres veces (de 50 a 150ml/min) tras administraciones repetidas por vía subcutánea. Menos del 1% de ladosis de EUPROTIN 13 se excreta en orina como producto no modificado y seconsidera que EUPROTIN 13 es metabolizado a péptidos. Tras inyeccionesmúltiples por vía subcutánea, las concentraciones séricas máximas de EUPROTIN13 observadas se sitúan en torno a 100 pg/ml/kg, a la dosis recomendada. Existeuna correlación positiva entre la dosis y la concentración sérica de EUPROTIN 13y entre la respuesta neutrófila y la cantidad total de EUPROTIN 13 hallada en elsuero.5.3 Datos preclínicos de seguridadEn animales, los estudios de toxicidad aguda (hasta 1000 µg/kg/día en ratones) yen los estudios de toxicidad subaguda (hasta 100 µg/kg/día en monos)demostraron que los efectos de la sobredosis se restringieron a un efectofarmacológico reversible y exagerado.No hay evidencia de que EUPROTIN 13 sea teratógeno en los estudios de ratas yconejos. Se ha observado un incremento en la incidencia de pérdida de embrionesen conejos, pero no se han visto malformaciones.

MINISTERIO


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesPolvoArgininaFenilalaninaMetioninaManitolPolisorbato 20Ácido clorhídrico diluidoSolventeAgua para inyección

6.2. IncompatibilidadesNo se recomienda la dilución de EUPROTIN 13 (13,4 MUI/vial) a unaconcentración final inferior a 0,26 millones de unidades internacionales/ml (2µg/ml).

6.3. Período de validez2 años.Tras la reconstitución o dilución, se recomienda su uso inmediato.Sin embargo, durante su uso se ha demostrado la estabilidad durante 24 horasente +2ºC y +8ºC (en nevera) para una solución a una concentración de no menosde 0,26 millones de UI/ml (2 µg/ml).

6.4. Precauciones especiales de conservación- No conservar a temperatura superior a +30ºC.- No congelar.- Tras la reconstitución o dilución, almacenar a +2ºC - +8ºC (en nevera).- Cualquier solución reconstituida no utilizada debe ser desechada.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEstuches conteniendo 1 ó 5:- Vial con 105 microgramos de polvo (vidrio tipo I) con un tapón de caucho(caucho butílico tipo I)- + ampolla con 1 ml de solvente (vidrio tipo I)

6.6. Instrucciones de uso y manipulaciónLos viales de EUPROTIN 13 son solamente para uso en dosis única.

Preparación de la solución para inyección subcutánea· Añadir, en condiciones asépticas, el contenido extraible de una ampolla dedisolvente (agua para inyección) utilizando una aguja 19G al vial de EUPROTIN13.· Agitar suavemente hasta obtener la disolución completa (en torno a 5 segundos). Nodebe agitarse el vial vigorosamente.· Extraer el volumen necesario del vial utilizando una aguja 19G.

MINISTERIO· Administrar inmediatamente mediante inyección SC, utilizando una aguja 26G.

Preparación para perfusión· Añadir, en condiciones asépticas, el contenido extraible de una ampolla dedisolvente (agua para inyección) al vial de EUPROTIN 13.· Agitar suavemente hasta obtener la disolución completa (en torno a 5segundos). No debe agitarse el vial vigorosamente.· Extraer el volumen necesario del vial, utilizando una aguja 19G.· Diluir la solución resultante en una solución de cloruro sódico al 0,9 % ó en unasolución de dextrosa al 5 %.· Administrar por vía IV.· La dilución del producto no debe ser inferior a 0,26 millones de unidades por ml (2µg/ml) de EUPROTIN 13 (13,4 MUI/vial).

En cualquier caso, un vial de EUPROTIN 13 reconstituido no debe ser diluido enmás de 50 ml.

EUPROTIN 13 es compatible con los dispositivos habitualmente usados parainyecciones:

En una solución salina al 0,9 % (bolsas de PVC y botellas de vidrio)ó en una solución de dextrosa al 5 % (botellas de vidrio)


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 - Barcelona (España)

8. NÚMERO(S) DEL REGISTROEUPROTIN 13: 61.354.9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFebrero 1997.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO:JUNIO 2004

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