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EVOLTRA 1MG/ML 4 VIALES 20ML CONCEN SOL PE

BIOENVISION LIMITED

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene 20 mg declofarabina.

Excipiente:Cada vial de 20 ml contiene 180 mg de cloruro sódico.

Para la lista completa, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución clara, prácticamente incolora, con un pH de 4,5 a 7,5 y una osmolaridad de 270 a310 mOsm/l.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos que han presentado unarecidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes detratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea unarespuesta duradera. La seguridad y la eficacia del fármaco se han evaluado en estudios con pacientes21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia debe ser iniciada y supervisada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientescon leucemias agudas.

Adultos (incluidos ancianos): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer laseguridad y la eficacia del tratamiento con clofarabina en los pacientes adultos (ver sección 5.2).

Pacientes pediátricos: la dosis recomendada es de 52 mg/m2 de superficie corporal al día,administrados mediante perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 díasconsecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura reales delpaciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas(contando a partir del día de inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal(es decir, recuento absoluto de neutrófilos 0,75 × 109/l) y de la función orgánica basal. Puede sernecesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos(ver más adelante). En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientescon más de 3 ciclos terapéuticos (ver sección 4.4).

La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras laadministración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento (ver sección 5.1). Por consiguiente, es preciso que elmédico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento

2continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclosde tratamiento (ver sección 4.4).

Niños (de peso < 20 kg): se debe considerar un tiempo de perfusión > 2 horas para ayudar a reducir lossíntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamenteelevadas, de clofarabina (ver sección 5.2).

Niños (< 1 año de edad): no existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de laclofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a laspautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (<1 año).

Pacientes con insuficiencia renal: no hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatininasérica 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina seexcreta predominantemente a través de los riñones. Por consiguiente, el uso de clofarabina estácontraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3) y dicho fármaco se debeusar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (ver sección4.4). Hasta la fecha, los datos de los que se dispone acerca de la farmacocinética de la clofarabina enlos pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido no son suficientes para recomendar unareducción de la dosis en dichos pacientes. No obstante, los pocos datos existentes indican que esposible que la clofarabina se acumule en los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido (versecciones 4.4 y 5.2).

Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de lafunción hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad másAST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posibleórgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina estácontraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática (ver sección 4.3) y dichofármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de lafunción hepática (ver sección 4.4).

Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: si el recuento absoluto deneutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, sedebe efectuar un aspirado / biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedadrefractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25% ladosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado aniveles 0,75 × 109/l. Si el paciente presenta un RAN < 0,5 × 109/l durante más de 4 semanas(contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25% la dosis delciclo siguiente.

Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos no hematológicos:

Acontecimientos infecciosos: si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, sepuede interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección se encuentre clínicamentecontrolada. Una vez controlada, el tratamiento se puede reanudar en dosis completas. En caso de quese produzca una segunda infección clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento conclofarabina hasta que la infección esté clínicamente controlada, momento en el que se puede reanudarla administración del fármaco en dosis un 25% más bajas.

Acontecimientos no infecciosos: si un paciente sufre uno o más efectos tóxicos graves (toxicidad degrado 3 según los Criterios Comunes de Toxicidad [CCT] del National Cancer Institute [NCI] de losEE.UU., con la excepción de náuseas y vómitos), el tratamiento se debe retrasar hasta que dichosefectos tóxicos se hayan resuelto y retornado a los valores basales o hasta que dejen de ser de gradograve y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que elriesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que la clofarabina seadministre en dosis un 25% más bajas.

En caso de que un paciente sufra un mismo efecto tóxico grave por segunda vez, el tratamiento se deberetrasar hasta que dicho efecto tóxico se resuelva y retorne a los valores basales o hasta que deje de serde grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayorque el riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que la clofarabina seadministre en dosis otro 25% adicional más bajas.

Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico gravepor tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (ver excepciones másarriba) o un efecto tóxico que comporte riesgo para la vida o discapacitante (de grado 4 según los CCTdel NCI de los EE.UU.) (ver sección 4.4).

Forma de administración: Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe diluirantes de su administración (ver sección 6.6). La dosis recomendada se debe administrar diariamentemediante perfusión intravenosa, aunque en los ensayos clínicos en curso se ha administrado a través deun catéter venoso central. Evoltra no se debe mezclar con otros fármacos ni suministrarconcomitantemente por la misma vía intravenosa utilizada para la administración de otrosmedicamentos (ver sección 6.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro grave de la función hepática.

Se debe interrumpir la lactancia antes, durante y después del tratamiento con Evoltra (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Evoltra es un potente agente antineoplásico con reacciones adversas hematológicas y nohematológicas potencialmente significativas (ver sección 4.8). Por ello, es preciso monitorizarestrechamente los siguientes parámetros en los pacientes que estén recibiendo tratamiento conclofarabina:· Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayorfrecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.· Control de la función hepática y renal antes de y durante el periodo de tratamiento activo ydespués de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en casode que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina o de bilirrubina.· Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo elperiodo de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.

Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar lossignos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas(p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia unsíndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) / síndrome de extravasación capilar o hacia unadisfunción orgánica (ver sección 4.8). En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranosde un SRIS / síndrome de extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debesuspender inmediatamente el tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes.Se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con clofarabina, generalmente en dosismás bajas, cuando el paciente se haya estabilizado y la función orgánica haya retornado a sus nivelesbasales.

La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras laadministración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento (ver sección 5.1). Por consiguiente, es preciso que elmédico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamientocontinuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclosde tratamiento.

4Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a los pacientes conenfermedades cardiacas y a aquellos que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre lapresión arterial o la función cardiaca (ver secciones 4.5 y 4.8).

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica 2 veces por encima dellímite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina se excreta predominantemente a travésde los riñones. Por lo tanto, la clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes coninsuficiencia renal de grado leve a moderado (ver secciones 4.2 y 4.3). Hasta la fecha, los datos de losque se dispone acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento decreatinina disminuido no son suficientes para recomendar una reducción de la dosis en dichospacientes. No obstante, los pocos datos existentes indican que es posible que la clofarabina se acumuleen los pacientes con aclaramiento de creatinina disminuido (ver secciones 4.2 y 5.2). Se debe evitar eluso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales oque se eliminen mediante secreción tubular, especialmente durante el periodo de administración de 5días del fármaco (ver secciones 4.5 y 4.8).

No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 vecespor encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límitesuperior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos.Por lo tanto, la clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve amoderado de la función hepática (ver secciones 4.2 y 4.3). Se debe evitar siempre que sea posible eluso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos (versecciones 4.5 y 4.8).

Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico grave(de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) por tercera vez, un efecto tóxico grave que no serecupere en un plazo de 14 días (con la excepción de náuseas y vómitos) o un efecto tóxicopotencialmente mortal o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.) (versección 4.2).

Los datos disponibles en la actualidad acerca de la seguridad y la eficacia de la clofarabina cuando éstase administra durante más de 3 ciclos de tratamiento son escasos.

Cada vial de Evoltra contiene 180 mg de cloruro sódico. Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) desodio y debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes que sigan una dieta con contenido restringido desodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, nose conoce ninguna interacción clínicamente significativa de la clofarabina con otros medicamentos opruebas de laboratorio.

No existe un metabolismo detectable del fármaco por parte del sistema enzimático del citocromo P450(CYP). Por lo tanto, es improbable que interaccione con aquellos principios activos capaces de induciro inhibir las enzimas del citocromo P450. Además, es improbable que la clofarabina produzca unainhibición de cualquiera de las 5 principales isoformas humanas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y3A4) o una inducción de 2 de estas isoformas (1A2 y 3A4) a las concentraciones plasmáticasalcanzadas tras una perfusión intravenosa de 52 mg/m2/día. Por consiguiente, no es de esperar queafecte al metabolismo de aquellos principios activos que se sabe son sustratos de estas enzimas.

La clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones y el hígado es un posible órganodiana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellosmedicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquellos que seeliminen mediante secreción tubular, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del

5fármaco (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Asimismo, se debe evitar siempre que sea posible el usoconcomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos (versecciones 4.4 y 4.8).

Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes queestén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca (versecciones 4.4 y 4.8).

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de la clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad (ver sección 5.3). Laclofarabina puede provocar graves defectos natales si se administra durante el embarazo. Por ello,Evoltra no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, exceptosi fuese claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor queel riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento conclofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto.

No se sabe si la clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se haestudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a laposibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar deamamantar al bebé antes, durante y después del tratamiento con Evoltra (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y los varones sexualmente activos tienen que utilizarmedidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Se han observado efectos tóxicosrelacionados con la dosis en los órganos reproductores masculinos de ratones, ratas y perros y en losórganos reproductores femeninos de ratones (ver sección 5.3). Dado que se desconoce el efecto deltratamiento con clofarabina sobre la fertilidad humana, se debe conversar con los pacientes acerca desus planes reproductivos cuando sea pertinente.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios con clofarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, es preciso advertir a los pacientes de que pueden sufrir efectos adversos tales como mareo,sensación inminente de pérdida del conocimiento o desmayos durante el tratamiento e indicarles queno deben conducir o utilizar máquinas en tales circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicosen los que 132 pacientes (> 1 y < 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA)recibieron al menos una dosis de clofarabina. De ellos, 115 (el 87%) recibieron la dosis recomendadade clofarabina de 52 mg/m2/día, 14 recibieron una dosis menor de 52 mg/m2/día y 3 recibieron unadosis mayor de 52 mg/m2/día.

Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir enfermedades concomitantes queconfundan y dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a lavariedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administraciónconcomitante de numerosos medicamentos.

129 pacientes (el 98% de la población total) sufrieron al menos un acontecimiento adverso que elinvestigador del estudio consideró relacionado con el tratamiento con clofarabina. Losacontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron náuseas (61% de los pacientes),vómitos (61%), neutropenia febril (32%), cefalea (24%), pirexia (21%), prurito (21%) y dermatitis(20%). Aunque 76 pacientes (el 58%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso serio relacionadocon la clofarabina, sólo 2 pacientes abandonaron el tratamiento como consecuencia de la aparición deuna reacción adversa; ambos presentaron hiperbilirrubinemia, uno tras recibir 52 mg/m2/día declofarabina y otro tras recibir 70 mg/m2/día. No obstante, el investigador del estudio consideró que lasmuertes de 4 pacientes estaban relacionadas con el tratamiento con clofarabina: un paciente presentóun síndrome de extravasación vascular agudo relacionado con la clofarabina que contribuyó a unaparada cardiaca; otro falleció a causa de dificultades respiratorias y daños hepatocelulares; otro deshock séptico y fallo multiorgánico; y el último de fallo multiorgánico.

Acontecimientos adversos que se consideraron relacionados con la clofarabina y que seInfecciones e infestacionesNeoplasias benignas y malignas (incl.quistes y pólipos)Trastornos de la sangre y del sistemalinfáticoTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos del metabolismo y de lanutriciónTrastornos psiquiátricosTrastornos del sistema nerviosoTrastornos del oído y del laberintoTrastornos cardíacosTrastornos vascularesTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosTrastornos gastrointestinalesTrastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoTrastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos generales y alteraciones en ellugar de administración* = ver más abajo

Acontecimientos adversos constituidos por infecciones e infestaciones: el 45% de los pacientes teníauna o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Sin embargo, el 81% delos pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por una infección o unainfestación tras recibir el tratamiento con clofarabina (ver sección 4.4). Se consideraron relacionadoscon la clofarabina 39 acontecimientos acaecidos en 22/132 pacientes, de los cuales fueronconsiderados serios los casos de infección de un implante (1 acontecimiento), sepsis (1acontecimiento) y shock séptico (2 acontecimientos; un paciente falleció [ver más arriba]).

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar: secomunicó un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar osíndrome de lisis tumoral en el 10% (13/132) de los pacientes (ver sección 4.4). Estos acontecimientosse consideraron relacionados con la clofarabina en 11 pacientes: SRIS (2 acontecimientos, ambosconsiderados serios), síndrome de extravasación capilar (3 acontecimientos, todos considerados serios)y síndrome de lisis tumoral (7 acontecimientos, 4 de ellos considerados serios).

Acontecimientos adversos constituidos por trastornos cardiacos: el 47% de los pacientes sufrió almenos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionadoscon la clofarabina 15 acontecimientos acaecidos en 12/132 pacientes, ninguno de los cuales seconsideró serio; el más frecuentemente comunicado fue la taquicardia (7 acontecimientos; ver sección4.4). No obstante, la mayoría de estos acontecimientos de taquicardia fueron transitorios, en ritmosinusal y se presentaron en pacientes con anemia y/o infecciones que pudieron inducir a confusión.

Se comunicaron acontecimientos adversos etiquetados como derrame pericárdico y pericarditis en el8% (10/132) de los pacientes. Todos estos acontecimientos se evaluaron posteriormente comorelacionados con la clofarabina: derrame pericárdico (9 acontecimientos, 1 de ellos considerado serio)y pericarditis (1 acontecimiento que no fue considerado serio). En la mayoría de los pacientes (8/10),el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica enla evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.

Acontecimientos adversos constituidos por trastornos vasculares: el 58% de los pacientes sufrió almenos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno vascular. Se consideraron relacionadoscon la clofarabina 26 acontecimientos acaecidos en 24/132 pacientes; los más frecuentementecomunicados fueron las crisis de rubor (15 acontecimientos, ninguno de ellos serio) y la hipotensión(5 acontecimientos, 1 de ellos considerado serio; ver sección 4.4). No obstante, la mayoría de estoscasos de hipotensión se presentaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir aconfusión.

Acontecimientos adversos constituidos por trastornos renales y urinarios: el 36% de los pacientessufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. Seconsideraron relacionados con la clofarabina 5 acontecimientos adversos acaecidos en 4/132 pacientes,ninguno de los cuales se consideró serio: hematuria (4 acontecimientos) e insuficiencia renal aguda (1acontecimiento). Además, 9/132 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos unaelevación de las concentraciones de creatinina de grado grave (al menos de grado 3 según los CCT delNCI de los EE.UU.) y en 2 ocasiones se comunicaron acontecimientos adversos etiquetados deelevación de las concentraciones sanguíneas de creatinina que no se consideraron relacionados con eltratamiento con clofarabina (ver secciones 4.3 y 4.4).

Acontecimientos adversos constituidos por trastornos hepatobiliares: el hígado es un órgano dianapotencial para los efectos tóxicos de la clofarabina y el 26% de los pacientes sufrió al menos unacontecimiento adverso constituido por un trastorno hepatobiliar (ver secciones 4.3 y 4.4). Seconsideraron relacionados con la clofarabina 14 acontecimientos acaecidos en 10/132 pacientes, de loscuales se consideraron serios la colecistitis (1 acontecimiento), la colelitiasis (1 acontecimiento), eldaño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció [ver arriba]) y la hiperbilirrubinemia (2acontecimientos; los pacientes abandonaron la terapia [ver arriba]).

8Además, 55/129 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave(de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 38/102una elevación de las concentraciones de AST y 19/131 una elevación de las concentraciones debilirrubina. El aumento de la ALT y el aumento de la AST se comunicaron como acontecimientosadversos en 2 ocasiones cada uno y el aumento de las concentraciones sanguíneas de bilirrubina secomunicó como acontecimiento adverso en una sola ocasión; los 5 acontecimientos se considerarongraves y relacionados con la clofarabina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieronlugar durante la primera semana de administración de la clofarabina y fueron transitorias(habitualmente < 2 semanas de duración). Aunque menos frecuentes, las elevaciones de la bilirrubinaparecieron ser más persistentes.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas desobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta lafecha, la dosis diaria más alta administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m2 durante 5 díasconsecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientesfueron, entre otros, vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas yexantema maculopapular.

No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente la terapia, observarcuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos

Código ATC: L01BB06

Este medicamento se ha autorizado bajo "Circunstancias excepcionales". Esto significa que debido a larareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento. LaAgencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y este RCP se actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acción: la clofarabina es un antimetabolito nucleósido purínico. Se cree que suactividad antitumoral se debe a 3 mecanismos:· Inhibición de la ADN polimerasa , que da lugar a una terminación de la elongación de la cadenade ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.· Inhibición de la ribonucleótido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitoscelulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).· Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otrosfactores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos noproliferativos.

La clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasasintracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugadoactivo, la clofarabina 5'-trifosfato. La clofarabina presenta una elevada afinidad por una de lasenzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustratonatural, la desoxicitidina.

Además, la clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de laadenosina desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforolítica que otros principios

9activos de su clase, mientras que la afinidad de la clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa y porla ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato.

Efectos farmacodinámicos: los estudios in vitro han demostrado que la clofarabina inhibe elcrecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tantohematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos ylinfocitos quiescentes. Además, la clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos,provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados enratones.

Eficacia y seguridad clínicas:

Eficacia clínica: a fin de posibilitar la evaluación sistemática de las respuestas observadas en lospacientes, un Panel Independiente de Revisión de las Respuestas (PIRR) que conocía las asignacionesdel tratamiento determinó las siguientes tasas de respuesta de acuerdo con las definiciones establecidaspor el Grupo de Oncología Pediátrica:

Pacientes que cumplan todos los siguientes criterios:RC = remisión completaRCp = remisión completa en ausencia derecuperación total de las plaquetasRP = remisión parcialTasa de remisión global (RG)

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de la clofarabina en un estudio de fase I en régimen abierto, nocomparativo y de dosis escalonada, en el que participaron 25 pacientes pediátricos con leucemiarecidivada o refractaria (17 LLA, 8 LMA) en los que la terapia estándar había fracasado o para los queno existía de otra terapia. La dosis inicial fue de 11,25 con un aumento escalonado a 15, 30, 40, 52 y70 mg/m2/día, administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días cada 2 a 6 semanas,dependiendo de los efectos tóxicos y de la respuesta. A 13 de estos pacientes (9 LLA, 4 LMA) se lestrató con la pauta de 52 mg/m2/día de clofarabina. De los 17 pacientes con LLA, 4 alcanzaron unaremisión completa (24%; RC) y 1 una remisión parcial (6%; RP) en relación con dosis variables. Losefectos tóxicos que limitaron las dosis en este estudio fueron hiperbilirrubinemia, elevación de lasconcentraciones de transaminasas y exantema maculopapular, cuya aparición tuvo lugar en pacientestratados con 70 mg/m2/día (2 pacientes con LLA; ver sección 4.9).

Se realizó un estudio multicéntrico, abierto y no comparativo de fase II con clofarabina paradeterminar la tasa de remisión global (RG) en los pacientes intensamente pretratados (edad 21 añosen el momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria definida según la clasificaciónFAB (franco-americano-británica). Se administró la dosis máxima tolerada según los datos obtenidosen el estudio de fase I, es decir, tal como se ha descrito previamente, 52 mg/m2/día de clofarabinaadministrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días consecutivos cada 2 a 6 semanas. En latabla que figura a continuación se resumen los resultados fundamentales de eficacia de este estudio.

Los pacientes con LLA tenían que cumplir el no haber sido seleccionados para otras terapias de mayorpotencial curativo y estar sufriendo al menos una segunda recaída y/o ser refractarios al tratamiento, es

10decir, no haber alcanzado una remisión tras al menos dos regímenes terapéuticos previos. Antes de suinclusión en el ensayo, 58 de los 61 pacientes (95%) habían recibido de 2 a 4 regímenes de induccióndiferentes y 18/61 (30%) de estos pacientes habían sido sometidos a al menos un trasplante previo decélulas madre hematológicas (TCMH). La mediana de la edad de los pacientes tratados (37 varones,24 mujeres) era 12 años.

La administración de clofarabina dio lugar a una reducción drástica y rápida de las células leucémicasperiféricas en 31 de los 33 pacientes (94%) que tenían un recuento absoluto de blastos mensurable encondiciones basales. La mediana del tiempo de supervivencia de los 12 pacientes que alcanzaron unaremisión global (RC + RCp) era de 66,6 semanas en la fecha de corte para la recogida de datos. Seobservaron respuestas en distintos inmunofenotipos de LLA, incluidos los de células pre-B y los decélulas T. Aunque la tasa de trasplante no era un criterio de valoración del estudio, 10/61 pacientes(16%) fueron sometidos a un TCMH tras el tratamiento con clofarabina (3 tras alcanzar una RC, 2 trasuna RCp, 3 tras una RP, 1 paciente en el que el PIRR consideró que el tratamiento había fracasado y1 paciente que el PIRR consideró no evaluable). En los pacientes sometidos a TCMH, existen factoresde confusión a la hora de valorar la duración de las respuestas.

Resultados de eficacia del estudio fundamental realizado con pacientes (edad 21 años en el momentodel diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria tras al menos dos regímenes terapéuticosCategoría de Pacientes de Mediana de la Mediana del tiempo Mediana de larespuesta la población duración de la transcurrido hasta supervivencia globalRemisión 12 28,6 37,0 66,6global (RC + (20%) (9,7 a 58,6) (15,4 a 61,9) (53,7 a 89,4)RCp)RC 7 47,9 56,1 66,6RCp 5 28,6 37,0 53,7RP 6 5,2 8,6 33,0RC + RCp + RP 18 11,7 20,4 66,6Fracaso del 33 No procedetratamiento (54%) 4,0 7,6No evaluables 10 No procedeTodos los 61 No procede 5,4 12,9pacientes (100%) (4,0 a 6,1) (7,9 a 18,1)*ITT = intención de tratar (por su sigla en inglés: intention to treat).**Los pacientes vivos y en remisión en el momento del último seguimiento se censuraron en dichomomento del tiempo para el análisis.

Seguridad clínica: ver sección 4.8.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficaciay seguridad de fase I (n = 12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n = 14 / n = 14) y seles administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa (ver sección 5.1).

Farmacocinética en una población de pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada orefractaria tras la administración de múltiples dosis de clofarabina en perfusión intravenosaParámetro Estimaciones basadas en Estimaciones basadas enDistribución:Volumen de distribución (estadoestable)Unión a proteínas plasmáticas 47,1%Albúmina sérica 27,0%Eliminación:Vida media de la clofarabina 5,2 horasVida media de la clofarabina trifosfato > 24 horasAclaramiento sistémicoAclaramiento renalDosis excretada con la orina 57%

El análisis multifactorial mostró que la farmacocinética de la clofarabina varía en función del peso yque aunque se observó que el recuento leucocitario (RL) influía sobre la farmacocinética de laclofarabina, la magnitud de su impacto no era lo suficientemente grande como para individualizar lapauta de dosificación de un paciente de acuerdo con su RL. La perfusión intravenosa de 52 mg/m2 declofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de pesos. Sinembargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeñosla Cmáx alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 kg alque se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerarel uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 kg (ver sección 4.2).

La eliminación de la clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y deexcreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de24 horas. Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas defiltración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan comomecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de laclofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminaciónextrarrenal siguen sin conocerse.

No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes conLLA y con LMA ni entre varones y mujeres.

No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfatoy la eficacia o la toxicidad en esta población.

Poblaciones especiales:

Adultos (> 21 y < 65 años de edad): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes paraestablecer la seguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes adultos. No obstante, lafarmacocinética de la clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administraciónde una sola dosis de 40 mg/m2 en perfusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a lapreviamente descrita en este documento para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMArecidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/m2 de clofarabina en perfusión intravenosa a lolargo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.

Pacientes ancianos ( 65 años): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer laseguridad y la eficacia de la clofarabina en los pacientes ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal: no hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal (creatininasérica 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) y la clofarabina seexcreta predominantemente a través de los riñones (ver secciones 4.3 y 4.4). Hasta la fecha, se dispone

de escasos datos acerca de la farmacocinética de la clofarabina en los pacientes con aclaramiento decreatinina disminuido. No obstante, estos datos indican que es posible que la clofarabina se acumuleen dichos pacientes (ver la siguiente figura y las secciones 4.2 y 4.4).

ABC0-24 horas de la clofarabina según el aclaramiento de creatinina estimado en condiciones basales enpacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria (n = 11 /n = 12) tras la administración de múltiples dosis de clofarabina mediante perfusión intravenosa(aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Schwartz)

3000

ABC 0-24 horas 2500

de la clofarabina(ng*h/ml) 2000

1500

1000

500

0

Aclaramiento de creatinina estimado (ml/min)

Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de lafunción hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad másAST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posibleórgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos (ver secciones 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios toxicológicos con clofarabina en ratones, ratas y perros mostraron que los tejidosrápidamente proliferativos eran los órganos diana primarios en términos de toxicidad.

En las ratas, se observaron efectos cardiacos consistentes en una miocardiopatía y estos efectoscontribuyeron a los signos de insuficiencia cardiaca que aparecieron tras varios ciclos repetidos detratamiento. La incidencia de estos efectos tóxicos dependía tanto de la dosis de clofarabinaadministrada como de la duración del tratamiento. Se comunicaron en relación con niveles deexposición (Cmáx) aproximadamente 7 a 13 veces (tras 3 o más ciclos de dosificación) o 16 a 35 veces(tras uno o más ciclos de dosificación) mayores que los niveles de exposición clínicos. Los efectosmínimos observados en relación con dosis más bajas sugieren que existe un umbral para la apariciónde efectos tóxicos cardiacos y que la farmacocinética plasmática no lineal de la rata puede desempeñarun papel en los efectos observados. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

Se comunicó la presencia de glomerulonefropatía en ratas expuestas a niveles 3 a 5 veces más altosque el ABC clínica, tras la administración de 6 ciclos de clofarabina. Se caracterizaba por un leveengrosamiento de la membrana basal glomerular acompañado de un daño tubular de grado ligero y nose asociaba con cambios en la bioquímica sérica.

Se han observado efectos hepáticos en las ratas tras la administración crónica de clofarabina. Estosefectos probablemente sean el resultado de la superposición de una serie de cambios degenerativos y

13regenerativos como consecuencia de los ciclos de tratamiento y no se asociaron con cambios en labioquímica sérica. En los perros, se observaron datos histológicos indicativos de afectación hepáticatras la administración aguda de dosis altas, pero no se acompañaron de cambios en la bioquímicasérica.

Se constataron efectos tóxicos relacionados con la dosis sobre los órganos reproductores masculinosen ratones, ratas y perros. Entre estos efectos se encontraban una degeneración bilateral del epitelioseminífero con retención de espermátides y una atrofia de las células intersticiales en ratas sometidas aniveles de exposición muy elevados (150 mg/m2/día), así como una degeneración celular delepidídimo y una degeneración del epitelio seminífero en perros sometidos a niveles de exposiciónclínicamente relevantes (> 7,5 mg/m2/día de clofarabina).

Asimismo, en las hembras de ratón se constató una atrofia ovárica diferida o una degeneración yapoptosis de la mucosa uterina en relación con la única dosis utilizada de 225 mg/m2/día declofarabina.

La clofarabina fue teratógena en ratas y conejos. Se comunicó un aumento de las pérdidaspostimplantación, una reducción del peso corporal fetal y una disminución del tamaño de las camadas,junto con un aumento del número de malformaciones (malformaciones externas muy evidentes,malformaciones de partes blandas) y de alteraciones esqueléticas (incluida la osificación retardada), enratas tratadas con dosis que generaban una exposición aproximadamente 2 a 3 veces mayor que laexposición clínica (54 mg/m2/día) y en conejos tratados con 12 mg/m2/día de clofarabina (no sedispone de los datos relativos a la exposición en conejos). Se consideró que el umbral para la apariciónde efectos tóxicos sobre el proceso de desarrollo era de 6 mg/m2/día en las ratas y de 1,2 mg/m2/día enlos conejos. El nivel de efectos no observables para la toxicidad materna fue de 18 mg/m2/día en lasratas y de más de 12 mg/m2/día en los conejos. No se han realizado estudios de fertilidad.

Los estudios de genotoxicidad demostraron que la clofarabina no era mutágena en el ensayo demutación bacteriana reversa, pero sí indujo efectos clastogénicos en la prueba de aberracióncromosómica no activada en las células de ovario de hámster chino y en el ensayo con micronúcleosde rata in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódicoAgua para inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 3 días a 2-8ºC y a temperaturaambiente. Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar de forma inmediata. De no ser así,los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad delusuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se hayaefectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

146.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de 20 ml de vidrio de tipo I con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de cierre "flip-off" depolipropileno y sellado externo de aluminio. Los viales contienen 20 ml de concentrado estéril y sesuministran embalados en una caja. Cada caja contiene 3, 4, 10 ó 20 viales.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración.Se debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras, para a continuación diluirloen una solución para perfusión intravenosa con 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) hasta obtener elvolumen total necesario de acuerdo con los ejemplos proporcionados en la tabla que figura acontinuación. No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico delpaciente y del criterio del médico. (Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micras, elconcentrado estéril se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micras, diluir y, a continuación,suministrar a través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).

Cuadro de diluciones aconsejadas de acuerdo con la dosis recomendada de 52 mg/m2/día deÁrea de superficie corporal (m ) Concentrado estéril (ml)* Volumen total diluido1,44 74,9 100 ml1,45 a 2,40 75,4 a 124,8 150 ml2,41 a 2,50 125,3 a 130,0 200 ml*Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina.Por lo tanto, en los pacientes con un área de superficie corporal 0,38 m2, sólo se necesitará parte delcontenido de un solo vial para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina. Por el contrario, en lospacientes con un área de superficie corporal > 0,38 m2, se necesitará el contenido de 1 a 7 viales para obtenerla dosis diaria recomendada de clofarabina.

El concentrado estéril diluido debe ser una solución clara e incolora. Es preciso inspeccionarlavisualmente antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos dedecoloración.

Para un solo uso. Se debe eliminar todo resto de producto no utilizado.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.

Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de losagentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.

Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación deEvoltra. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuagueinmediatamente la zona con agua abundante.

Las mujeres embarazadas no deben manipular Evoltra.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BVGooimeer 101411DD NaardenPaíses Bajos

Tel: +31 (0)35 699 12 00Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/334/001 3 vialesEU/1/06/334/002 4 vialesEU/1/06/334/003 10 vialesEU/1/06/334/004 20 viales

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

29 de mayo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULARDE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Penn Pharmaceutical Services LimitedTafarnaubach Industrial EstateTredegarGwentNP22 3AAReino Unido

Pharmachemie B.V (PCH)Swensweg 5HaarlemPaíses Bajos

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las característicasdel producto, 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización (TAC) llevará a cabo el siguiente programa deestudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual delperfil beneficio/riesgo.

Aspectos clínicos1. El TAC se ha comprometido a proporcionar el informe final sobre el estudio BIOV-111. Fecha deentrega: diciembre de 2007.2. El TAC se ha comprometido a monitorizar y comunicar los efectos tóxicos en todos los ensayosclínicos en curso y programados. El titular de la autorización de comercialización proporcionaráactualizaciones de acuerdo con los períodos establecidos en los calendarios estándar de remisiónde Informes periódicos de actualización en materia de seguridad (PSUR, por su sigla en inglés).Fechas de entrega: períodos establecidos en los calendarios estándar de remisión de PSUR.3. El TAC se ha comprometido a establecer un sistema voluntario de comunicación deacontecimientos adversos tal como aparece detallado en el plan de gestión de riesgos. El objetivodel registro es recoger, para todos los pacientes registrados, una serie de datos relevantes,proporcionados por médicos responsables de la prescripción del medicamento que participan de

18forma voluntaria, en torno a las características de los pacientes y la enfermedad y sobre eltratamiento (incluidas las medicaciones administradas concomitantemente), junto con informaciónrelativa a cualquier acontecimiento adverso serio surgido durante el tratamiento y posiblementerelacionado con el mismo (especialmente si se trata de un acontecimiento inesperado), cualquieracontecimiento renal, hepático o cardíaco de nueva aparición y grado 3 o mayor según los CCT,todas las muertes posiblemente relacionadas con el medicamento, todos los casos de presuntosíndrome de lisis tumoral, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y síndrome deextravasación capilar, todos los casos de presunta interacción medicamentosa, todos losacontecimientos de grado 3 o mayor posiblemente relacionados con el medicamento acaecidos tras3 o más ciclos de tratamiento y cualquier presunto caso de enfermedad venosa oclusiva (EVO) enlos pacientes tratados con clofarabina. Fecha de entrega: se proporcionarán análisis elaborados apartir de los datos introducidos en el registro de acuerdo con la periodicidad establecida en loscalendarios estándar de remisión de PSUR.4. El TAC se ha comprometido a monitorizar la enfermedad venosa oclusiva (EVO) tras el trasplantede células madre hematológicas (TCMH). Fecha de entrega: períodos establecidos en loscalendarios estándar de remisión de PSUR.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

20A. ETIQUETADO

21INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA CON 3, 4, 10 Ó 20 VIALES

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusiónclofarabina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina,


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cloruro sódico y agua para inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

3 x 20 ml viales4 x 20 ml viales10 x 20 ml viales20 x 20 ml viales

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.

Diluir antes del uso.Para un solo uso.

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Citotóxico


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NOUTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CONEL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BVGooimeer 101411DD NaardenPaíses Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/334/001 3 vialesEU/1/06/334/002 4 vialesEU/1/06/334/003 10 vialesEU/1/06/334/004 20 viales

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL DE 20 ML

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Evoltra 1 mg/ml concentrado estérilclofarabinaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP:


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot:

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

20 ml


6. OTROS

B. PROSPECTO

25

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.· Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.· Si tiene alguna duda, consulte a su médico.· Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.· Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los efectosadversos descritos de forma grave, informe a su médico.

En este prospecto:1. Qué es Evoltra y para qué se utiliza.2. Antes de usar Evoltra.3. Cómo usar Evoltra.4. Posibles efectos adversos.5. Conservación de Evoltra.6. Información adicional.

1. QUÉ ES EVOLTRA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Evoltra se usa para tratar a pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en los que lostratamientos previamente administrados no han funcionado o han dejado de hacerlo. La leucemialinfoblástica aguda se debe al crecimiento anómalo de algunos tipos de glóbulos blancos. Laclofarabina forma parte de una familia de medicamentos denominados agentes citotóxicos. Actúadificultando el crecimiento de estos glóbulos blancos anómalos, a los que posteriormente mata. Actúacon mayor eficacia sobre las células que se multiplican con gran rapidez, como las células cancerosas.


2. ANTES DE USAR EVOLTRA

No use Evoltra:- si es alérgico (hipersensible) a la clofarabina o a cualquiera de los demás componentes deEvoltra- si está amamantando a un bebé (lea la sección "Embarazo y lactancia" incluida más adelanteen este documento)- si padece problemas renales o hepáticos graves.

Informe a su médico si usted se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba. Si ustedes el padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijo seencuentra en alguna de tales situaciones.

Tenga especial cuidado con Evoltra:

- si Vd. ha sufrido algún tipo de reacción grave con anterioridad tras el uso de estemedicamento- si Vd. padece alguna enfermedad renal o la padeció en el pasado- si Vd. padece alguna enfermedad hepática o la padeció en el pasado- si Vd. padece alguna enfermedad cardiaca o la padeció en el pasado.

Informe a su médico si usted se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba. Esposible que Evoltra no sea un tratamiento adecuado para usted.

26Informe inmediatamente a su médico o al profesional sanitario a su cargo si experimentacualquiera de los siguientes problemas, ya que es posible que sea necesario suspender el tratamiento:- Si presenta fiebre o temperatura elevada: dado que la clofarabina hace que la médula óseafabrique un menor número de células sanguíneas, es posible que usted contraiga infecciones conmayor facilidad- Si nota dificultades respiratorias, sensación de falta de aire o tiene que respirar más rápido- Si nota algún cambio en su frecuencia cardiaca- Si sufre mareos (sensación de que está a punto de perder el conocimiento) o desmayos: puedenser un síntoma de que la presión arterial está demasiado baja- Si tiene náuseas o diarrea (intestino "suelto")- Si la orina presenta un aspecto más oscuro de lo habitual: es importante beber abundante aguapara evitar la deshidratación.

Si usted es el padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijose encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba.

Durante el tratamiento con Evoltra, su médico le realizará análisis de sangre y otras pruebas deforma periódica a fin de vigilar su estado de salud. Debido a su modo de acción, este medicamentoproducirá efectos sobre la sangre y sobre otros órganos.

Hable con su médico acerca de las medidas de anticoncepción. Los hombres y las mujeres jóvenesdeben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento. Consulte la sección"Embarazo y lactancia" incluida más adelante en este documento. Evoltra puede causar daños en losórganos reproductores tanto masculinos como femeninos. Pídale a su médico que le explique qué sepuede hacer para protegerle o para permitirle tener familia.

Toma de otros medicamentosInforme a su médico si está tomando o ha tomado recientemente:- medicamentos para una enfermedad del corazón- cualquier medicamento que produzca cambios en la presión arterial- medicamentos que afecten al hígado o los riñones- otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactanciaLa clofarabina no se debe utilizar durante el embarazo.Mujeres con capacidad para concebir: debe usar un método anticonceptivo eficaz durante y despuésdel tratamiento con clofarabina. La administración de clofarabina a mujeres embarazadas puede causardaños al feto. Si está embarazada o se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina,consulte inmediatamente a un médico.

Los hombres también deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras ellos o sus parejas esténrecibiendo tratamiento con clofarabina.

Si está amamantando a un bebé, debe dejar de hacerlo antes de comenzar el tratamiento y seguir sinhacerlo durante y después del mismo.

Conducción y uso de máquinasNo conduzca ni maneje herramientas o máquinas si se siente mareado, a punto de perder elconocimiento o sin fuerzas.

Evoltra contiene salCada vial contiene 180 mg de cloruro sódico. Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) de sodio. Debetener esto en cuenta si está siguiendo una dieta con contenido restringido de sodio.


3. CÓMO USAR EVOLTRA

Un médico cualificado y experimentado en el tratamiento de la leucemia le ha prescrito Evoltra.

Su médico establecerá cuál es la dosis adecuada para usted en función de su peso, estatura y estadode salud. Antes de su administración, es necesario diluir Evoltra en una solución de cloruro sódico (saly agua). Informe a su médico si está usted siguiendo una dieta con contenido restringido de sodio, yaque ello podría afectar al modo en que se le administrará el medicamento.

Su médico le administrará Evoltra una vez al día durante 5 días. Se le suministrará en forma deperfusión a través de un tubo largo y delgado que se introduce en una vena (un gotero) o de unreservorio subcutáneo permanente (port-a-cath), si lo tiene implantado; la perfusión se administrará alo largo de un intervalo de 2 horas. Si usted (o su hijo) pesa menos de 20 kg, el tiempo de perfusiónpuede ser mayor.

Su médico vigilará su estado de salud y puede modificar la dosis dependiendo de su respuesta altratamiento. Es importante que beba abundante agua para evitar la deshidratación.

Si Vd. usa más Evoltra del que debieraSi cree que es posible que se le haya administrado más medicamento del debido, informe sin demora asu médico.

Si olvidó usar EvoltraSu médico le indicará cuándo es preciso que se le administre este medicamento. Si cree que ha omitidouna dosis, informe sin demora a su médico.

Si desea realizar más preguntas acerca del uso de este medicamento, consulte a su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Evoltra puede tener efectos adversos.

Efectos adversos muy frecuentesEs probable que los siguientes efectos adversos aparezcan en más de 1 de cada 10 pacientes:- ansiedad, dolor de cabeza, fiebre, cansancio- náuseas y vómitos, diarrea (intestino "suelto")- crisis de rubor (enrojecimiento), piel inflamada y pruriginosa (picor en la piel), inflamación delos revestimientos mucosos (húmedos) de la boca y de otras zonas del cuerpo- más infecciones de lo normal debido a que Evoltra puede reducir el número de ciertos tipos decélulas sanguíneas en su cuerpo.

Otros efectos adversos frecuentesEs probable que los siguientes efectos adversos aparezcan en más de 1 de cada 100 pacientes:- infecciones de la sangre, neumonía, herpes zóster, infecciones en un implante, infeccionesbucales tales como candidiasis o llagas causadas por un herpes- cambios en la bioquímica sanguínea, cambios en los glóbulos blancos- reacciones alérgicas- sensación de sed y orina de aspecto más oscuro o de menor cuantía de lo habitual, disminucióno pérdida del apetito, pérdida de peso- agitación, irritabilidad o inquietud- adormecimiento o debilidad en piernas y brazos, adormecimiento de la piel, somnolencia,mareo, temblor- problemas auditivos- acumulación de agua alrededor del corazón, latido cardiaco acelerado- presión arterial baja, bultos debidos a magulladuras intensas

- pérdida de sangre a través de vasos sanguíneos de muy pequeño calibre, respiración acelerada,hemorragias nasales, dificultades respiratorias, sensación de falta de aire, tos- vómitos de sangre, dolor de estómago, dolor en las nalgas- boca o encías sangrantes, úlceras bucales, inflamación del revestimiento de la boca- coloración amarilla de la piel y los ojos (también llamada ictericia) u otros trastornos hepáticosSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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