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EVOPAD CONTI parche transdermico, 8 parches

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EVOPAD CONTI, parches transdérmicos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche transdérmico contiene:

3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de hemihidrato de estradiol9,82 mg de noretisterona formulada como 11,2 mg de acetato de noretisterona

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

EVOPAD CONTI es un sistema de administración transdérmica o parche transdérmico,compuesto por un laminado plano de dos capas, de aproximadamente 0,1 mm de grosor. Laprimera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa esuna lámina adhesiva monocapa (matriz) formada por adhesivo acrílico y goma guar y quecontiene las hormonas. Este sistema está protegido por una hoja despegable de poliéster queestá fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La hoja depoliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La hoja despegable tiene una aberturacon forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada EVOPAD se suministradentro de un sobre protector herméticamente cerrado.

Los parches de EVOPAD CONTI tienen un área de superficie de 16 centímetros cuadrados ycontienen 3,2 mg de estradiol hemihidrato correspondiente a una liberación nominal de 50microgramos de estradiol cada 24 horas y 11,2 miligramos de acetato de noretisteronacorrespondiente a una liberación de 170 microgramos de acetato de noretisterona cada 24horas. Cada parche está marcado en el centro del margen inferior fuera de la película derecubrimiento: CEN1.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia de sustitución de estrógeno para corregir la deficiencia de estrógeno y síntomasasociados debidos a menopausia, natural o inducida quirúrgicamente, tales como trastornosvasomotores(sofocos), trastorno urogenital (atrofia vulvovaginal y uretritis atrófica).

La experiencia de este tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2. Posología y forma de administraciónPosologíaAdultos

Durante el tratamiento con EVOPAD CONTI el estrógeno y progestágeno seadministran diariamente, sin período de descanso.

Los parches transdérmicos EVOPAD CONTI deben aplicarse de manera individual ysin interrupción. Los parches se aplicarán dos veces por semana, cada tres o cuatro días,en el tronco, por debajo de la cintura.No hay datos suficientes para recomendar los ajustes de dosis en pacientes condisfunción grave de hígado o riñón.La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los beneficiossuperen los riesgos para la paciente.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo detratamiento lo más corto posible.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituidoinmediatamente por otro nuevo. No obstante se mantendrá el día normal de sustitucióndel parche.

NiñosEVOPAD CONTI no está indicado en niños.

AncianosNo hay datos suficientes en lo que se refiere al uso de EVOPAD CONTI en ancianos(mayores de 65 años)

Forma de administración

El parche EVOPAD CONTI debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de lapiel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar alas propiedades adherentes del parche. El parche no debe aplicarse en las mamas o cercade ellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimopara repetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estarherida ni irritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura, pues se puede rozardemasiado el parche.

El parche debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsita. Retire una partede la lámina protectora. Aplique la zona expuesta del adhesivo al punto de aplicación,desde el borde hacia el centro; evite que el parche se arrugue. Se retira la segunda partede la lámina protectora y se aplica la parte del parche recién destapada. Siga evitandoque se arrugue el parche; utilice la palma de la mano para presionar el parche sobre lapiel y para que adopte la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo.

El paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del parche durantela aplicación.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituidoinmediatamente por otro nuevo. No obstante se mantendrá el día normal de sustitucióndel parche. No es necesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. Pero serecomienda retirarlo antes de tomar una sauna, y sino se adhiere adecuadamente a la pielponer uno nuevo inmediatamente después.

Para retirar el parche EVOPAD CONTI levante un borde y tire con suavidad. (Consultelas instrucciones de uso y manipulación, sección 6.6).

Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el parche EVOPAD CONTI puedeeliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas,- Enfermedad renal grave;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse unahistoria clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis)debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de laTHS.Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginalesinesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevoexamen médico.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuenciaestarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca decuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico oenfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía,deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas,adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamientomás corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibirtratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

MINISTERIOLas condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon EVOPAD CONTI :Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares deprimer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha suaparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THSy en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezcacualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante almenos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante esteriesgo (ver apartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento opersisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de lahemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS)y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama enmujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolonacomo THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, elincremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la

MINISTERIOduración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 añosdespués de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultómayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendoesto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entredistintas vías de administración.En el estudio WHI , la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor ytambién con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de lasimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

El aumento de riesgo se halló mayoritariamente en mujeres de constitución delgada o normal.Aunque las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de tener cáncer de mama, la THS no aumentóeste riesgo.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudiosepidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que enlas no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecenen un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, elnúmero adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4)de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS(ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de laTHS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya unacontraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). Noexiste consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y trasun traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que atodas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticaspara prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanasantes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, comopuede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevomovilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidasde que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de unsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascularcon el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo demorbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizanTHS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodode 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujerestratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayoscontrolados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o deaccidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que lafrecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda serdiferente con EVOPAD CONTI.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo decáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo deTHS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a laspacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principiosactivos circulantes de EVOPAD CONTI es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante eltratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro depancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el iniciodel tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, yaque no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestranun incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento contínuocombinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóveneso a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentadosde hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados porradioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otrasproteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión acorticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a unaelevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Lasconcentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínasplasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina,pueden verse también incrementadas.

Sensibilización por contacto

La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque esextremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contactoa alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidadgrave con la exposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que EVOPAD CONTI no es un anticonceptivo, ni restablecerá lafertilidad.

Los parches deben guardarse fuera del alcance de los niños y animales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej.barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína), carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona,bosentan y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir ynelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirseen una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, laaplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentosinductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

EVOPAD CONTI no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo duranteel tratamiento con EVOPAD CONTI, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

EVOPAD CONTI carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudiosrealizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencialpara el ser humano se desconoce.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los quese refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos ofetotóxicos.

Lactancia

EVOPAD CONTI no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay efectos conocidos de EVOPAD CONTI en la habilidad para conducir o usar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En tres ensayos clínicos de un año de duración 53 de 344 mujeres (16 %) informaron deepisodios de hemorragia uterina como acontecimientos adversos; fue el efecto no deseadocomunicado con más frecuencia. En conjunto, el 46 % de las 344 mujeres sometidas aseguimiento durante un año como máximo informaron de al menos otro acontecimientoadverso posiblemente relacionado con el tratamiento del estudio. Cada uno de ellos, que fueronleves y transitorios en su mayoría, fue comunicado por < 10 % de las mujeres.Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Órgano-sistema Muy Frecuente Poco frecuente RaraInfecciones e VaginitisinfestacionesTrastornos Aumento de pesometabólicos y denutriciónTrastornos del sistema VértigonerviosoTrastornos Náuseas Dolor abdominalgastrointestinales superiorTrastornos de la piel y Dermatitis de Rashdel tejido subcutáneo contacto Agravación de la post-inflamatoriaTrastornos vasculares Varices TromboembolismoTrastornos AnemiahematológicosTrastornos Retención uterinagenito-urinarios de líquidosTrastornos Hipertensión Infarto de miocardiocardiovascularesTrastornos generales Dolor Reacción alérgicaTrastornos Cefalea Depresiónpsiquiátricos y Migraña Comportamientoneurológicos Disminución de la anti-socialTrastornos Parestesiamúsculo-esqueléticosTrastornos Hemorragia Cáncer de mamareproductivos y uterina Fibromiomaginecológicos uterinoTrastornos Elevación de lashepatobiliares pruebas de la

Trastornos Disnearespiratorios

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80%del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%:1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study(MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizadola THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupode mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casosadicionales durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncerde mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayose ha estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años sediagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos conprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9(mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzodel mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incrementodel riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas cuya frecuencia de aparición es muy rara, asociadas conel tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer deendometrio,· tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis yembolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (versecciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especialesde Empleo).· infarto de miocardio,· accidente vascular cerebral,· alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: cloasma, eritema multiforme,eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de lapigmentación, prurito generalizado, exantema, urticaria y angioedema.· alteración de la vesícula biliar· Probable demencia (ver apartado 4.4.)· Galactorrea· Agravación de la epilepsia· Adenoma hepático

Si se presentan algunos de estos efectos el tratamiento con EVOPAD CONTI debediscontinuarse inmediatamente.

4.9 Sobredosis

La sobredosis suele dar lugar a náuseas, hemorragias por disrupción, un aumento de la tensiónen las mamas, calambres abdominales y/o hinchazón. Estos síntomas pueden desaparecer si sequita el parche.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:estrógenos /progestágenos en combinación, código ATC: G03FA01

Estradiol

El principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógenohumano. Es el estrógeno biológicamente más potente producido por el ovario. Sustituye lapérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomasde la menopausia. Su síntesis en los folículos ováricos está regulada por hormonas pituitarias.Al igual que todas las hormonas esteroideas, el estradiol se difunde libremente a las célulasdiana, donde se une a macromoléculas específicas (receptores). El complejo estradiol-receptorinteractúa con el ADN genómico para alterar la actividad de transcripción. Esto da lugar a unaumento o una disminución de la síntesis de proteínas y a cambios en las funciones celulares.

El estradiol se excreta en distintas proporciones durante el ciclo menstrual. El endometrio esmuy sensible al estradiol, que regula la proliferación del endometrio durante la fase foliculardel ciclo y que, junto con la progesterona, induce cambios secretores durante la fase luteínica.Alrededor de la menopausia, la secreción de estradiol se hace irregular y con el tiempo terminadesapareciendo. La ausencia de estradiol se asocia a síntomas menopáusicos como trastornosvasomotores, atrofia vulvovaginal y urogenital, alteración del sueño, estado depresivo.

El tratamiento de sustitución de estrógenos compensa de manera eficaz la depleción de losestrógenos endógenos en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que laadministración transdérmica de 50 µg/día de estradiol es eficaz en el tratamiento de lossíntomas de la menopausia.

En las mujeres posmenopáusicas, EVOPAD CONTI aumenta las concentraciones de estradiolhasta los valores existentes en la etapa inicial de la fase folicular con una reducciónsignificativa consecuente de los sofocos, una mejora del índice de Kupperman y un cambiobeneficioso en la citología vaginal.

Progestágeno

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia dehiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo deadministración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia deendometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

El acetato de noretisterona existente en los parches EVOPAD CONTI se hidroliza rápidamentea noretisterona, derivado sintético de la 19-noretisterona del grupo 13-metil gonano, conpotente actividad progestacional. La administración transdérmica de acetato de noretisteronapreviene la proliferación endometrial relacionada con estrógenos.El tratamiento combinado de17-estradiol y acetato de noretisterona es efectivo en el tratamiento de los déficits asociadoscon la menopausia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe fácilmente en el aparato digestivo y es metabolizado intensamente porla mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso hepático. La administracióntransdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.

El estradiol se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina(~60-65 %) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~35-45 %) en suero. Las fraccionesde unión a proteínas séricas se mantienen inalteradas después de la administracióntransdérmica de estradiol. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. Lasemivida de eliminación es de ~1 hora tras la administración intravenosa. El estradiol semetaboliza principalmente a estrona y sus conjugados, que poseen menor actividadfarmacológica. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se convierten entre sí y seexcretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en unapequeña cantidad.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentracionesséricas de estradiol aumentaron rápidamente desde valores previos al tratamiento de ~5 pg/mldespués de la aplicación de un parche de EVOPAD CONTI. A las cuatro horas después de laaplicación del parche, la concentración sérica media de estradiol fue de ~19 pg/ml. A las 23horas después de la aplicación, se observó un pico medio de las concentraciones séricas deestradiol de ~41 pg/ml por encima de los valores previos al tratamiento. Las concentracionesséricas de estradiol permanecen elevadas durante los 3,5 días del período de aplicación. Lasconcentraciones recuperaron rápidamente los valores previos al tratamiento en las 24 horassiguientes a la retirada del parche. Después de la retirada del parche se determinó una vidamedia en suero de ~6,6 horas, indicativo de los efectos depot de la piel. Aplicaciones múltiplesdel parche EVOPAD CONTI resultaron o bien en un acumulo pequeño o en ninguno deestradiol en la circulación sistémica.

Previamente al tratamiento, la proporción de la concentración sérica media de estradiol/estrona(E2/E1) fue menor de 0,3 en las mujeres posmenopáusicas evaluadas. Durante el uso del parchede EVOPAD CONTI, aumentaron rápidamente las proporciones E2/E1 y se mantuvieron en losniveles fisiológicos de ~ 1. A las 24 horas después de la retirada del parche, las proporcionesE2/E1 volvieron a los valores previos al tratamiento.

El acetato de noretisterona se hidroliza rápidamente en el progestágeno activo, noretisterona.Tras la administración oral, la noretisterona sufre un metabolismo de primer paso pronunciado,que disminuye la biodisponibilidad. La administración transdérmica de acetato denoretisterona permite un nivel continuo y eficaz de noretisterona en la circulación sistémica.La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se une a albúmina(~61%) y a la hormona sexual unida a globulina (~36%) en suero. La semivida de eliminaciónes de ~ 6 a 12 horas tras la administración oral, la cual no se modifica con el tratamiento alargo plazo. La noretisterona se metaboliza principalmente en el hígado por reducción de laestructura cetona , insaturada en el anillo A de la molécula. Entre los cuatro posiblestetrahidroesteroides estereoisoméricos, el 5, 3-hidroxi derivado parece ser el metabolitopredominante. Estos compuestos se excretan principalmente en la orina y heces comoconjugados sulfato y glucurónido.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentracionesséricas desde 1 día después de la aplicación de un parche de EVOPAD CONTI denoretisterona se elevaron a un nivel medio en el estado estacionario de 199 pg/mL. Lasconcentraciones séricas medias en el estado estacionario de noretisterona están comprendidasentre 141 a 224 pg/mL y se mantuvieron durante el período completo de aplicación 3,5-díasdespués de la aplicación múltiple. Las concentraciones medias disminuyeron rápidamentehasta el límite más bajo del ensayo de cuantificación en las 24 horas después de la retirada delparche. Después de la retirada del parche se determinó una vida media sérica de 15 horas, loque indica el efecto depot de la piel. Como cabe esperar de la liberación transdérmica de lamayoría de los fármacos se observó después de la aplicación múltiple del parche solamente unincremento transitorio y limitado de las concentraciones séricas de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos preclínicos, incluyendo una ligera irritación de la piel, se observaron con dosisclaramente superiores a las recomendadas para humanos lo que indica que la relevancia clínicade estos efectos es mínima.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PARCHE EVOPAD CONTIAdhesivo: copolímero de acrilato-acetato de vinilo.Goma guar.Película de recubrimiento: hoja tereftalato polietileno.Hoja de protección: hoja de tereftalato de polietileno siliconizada, se retira antes de aplicar elparche.

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir las interferencias con las propiedades adhesivas del parche, no se deben aplicarcremas, lociones o polvos en la zona de la piel donde se aplica el parche.

6.3 Periodo de validez

EVOPAD CONTI tiene una caducidad de 24 meses cuando se almacena a una temperatura nosuperior a 25 ºC. El producto puede ser usado hasta la fecha de caducidad mencionada en elenvase.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar dentro del sobre y del envase original.Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños, incluso los parches ya utilizados.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada caja de cartón tiene 8 parches en sobres individuales. El sobre está formado por cuatrocapas laminadas incluida una barrera contra la humedad de aluminio y superficie exterior depapel.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ver sección 4.2

El parche EVOPAD debe ser eliminado en la bolsa de basura ( no lo arroje por el inodoro) ydebe mantenerse fuera del alcance de los niños.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN63.851

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN09/05/2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2008

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