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EVOPAD SEQUI parches transdermicos, 4 parches Evopad Conti + 4 parches Evopad 50

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EVOPAD SEQUI, parches transdérmicos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

EVOPAD SEQUI es una terapia transdérmica que comprende:

4 parches de EVOPAD SEQUI Tipo A (Etiqueta de color azul claro) que contienen cadauno:

3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 miligramos de estradiol hemihidrato.

4 parches de EVOPAD SEQUI Tipo B (Etiqueta de color rosa) que contienen cada uno:

3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de hemihidrato de estradiol

9,82 mg de noretisterona formulada como 11,2 mg de acetato de noretisterona

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

EVOPAD SEQUI está compuesto de EVOPAD SEQUI Tipo A (Etiqueta de color azul claro) yEVOPAD SEQUI Tipo B (Etiqueta de color rosa). EVOPAD SEQUI es un sistema deadministración transdérmica o parche transdérmico, compuesto por un laminado plano de doscapas, de aproximadamente 0,1 mm de grosor. La primera capa es una lámina protectoraflexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una lámina adhesiva monocapa (matriz)formada por adhesivo acrílico y goma guar y que contiene las hormonas. Este sistema estáprotegido por una hoja despegable de poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quitaantes de aplicar el parche a la piel. La hoja de poliéster está recubierta de silicona por amboslados. La hoja despegable tiene una abertura con forma de S para facilitar su retirada antes deusar el parche. Cada EVOPAD se suministra dentro de un sobre protector herméticamentecerrado.

Los parches de EVOPAD SEQUI Tipo A tienen un área de superficie de 16 centímetroscuadrados y contienen 3,2 miligramos de estradiol hemihidrato correspondiente a unaliberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas. La hoja de protección deEVOPAD SEQUI Tipo A es de aluminio por un lado. Cada parche está marcado en el centrodel margen inferior fuera de la película de recubrimiento: CE50.

Los parches de EVOPAD SEQUI Tipo B tienen un área de superficie de 16 centímetroscuadrados y contienen 3,2 mg de estradiol hemihidrato correspondiente a una liberaciónnominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas y 11,2 miligramos de acetato denoretisterona correspondiente a una liberación nominal de 170 microgramos de acetato denoretisterona cada 24 horas. Cada parche está marcado en el centro del margen inferior fuerade la película de recubrimiento: CEN1.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujerespost-menopáusicas que conservan el útero.

Terapia de sustitución de estrógeno para corregir la deficiencia de estrógeno y síntomasasociados debidos a menopausia, natural o inducida quirúrgicamente, tales como trastornosvasomotores (sofocos), trastorno urogenital ( atrofia vulvovaginal y uretritis atrófica ).

La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

PosologíaAdultos

Durante el tratamiento con EVOPAD SEQUI el estrógeno se dosifica de forma continua,mientras que el progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28días del ciclo, de forma secuencial.

EVOPAD SEQUI Tipo A y EVOPAD SEQUI Tipo B deben ser aplicados individualmenteen cada ciclo y en el siguiente orden: cuatro parches de EVOPAD SEQUI Tipo A y acontinuación cuatro parches de EVOPAD SEQUI Tipo B. Este ciclo debe ser repetido sininterrupción.Los parches deben ser aplicados dos veces por semana, reemplazándose cada tres o cuatrodías, en el tronco, por debajo de la cintura.No hay datos suficientes para recomendar el ajuste de dosis en pacientes con una disfuncióngrave de hígado o riñón.

La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los beneficios superenlos riesgos para la paciente.

Es importante que el parche sea usado en el orden correcto para asegurar una hemorragiacíclica regular. La mayoría de las pacientes experimentarán hemorragia vaginal después delcomienzo de la terapia con progestágenos.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo detratamiento lo más corto posible.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituidoinmediatamente por uno nuevo, el de EVOPAD SEQUI Tipo A o EVOPAD SEQUI Tipo Bequivalente. No obstante se mantendrá el día normal de sustitución del parche.

NiñosEVOPAD SEQUI (EVOPAD SEQUI Tipo A y EVOPAD SEQUI Tipo B) no está indicadoen niños.

AncianosNo hay datos suficientes en lo que se refiere al uso de EVOPAD SEQUI en ancianos(mayores de 65 años)

Forma de administraciónEl parche EVOPAD SEQUI debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de lapiel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a laspropiedades adherentes del parche. El parche no debe aplicarse en las mamas ni cerca deellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo pararepetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida niirritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura, pues se puede rozar demasiado elparche.

El parche debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsita. Retire una parte dela lámina protectora. Aplique la zona expuesta del adhesivo al punto de aplicación, desde elborde hacia el centro; evite que el parche se arrugue. Se retira la segunda parte de la láminaprotectora y se aplica la parte del parche recién destapada. Siga evitando que se arrugue elparche; utilice la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adoptela temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo.

El paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del parche durante laaplicación.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituidoinmediatamente por uno nuevo, el de EVOPAD SEQUI Tipo A o EVOPAD SEQUI Tipo Bequivalente. No obstante se mantendrá el día normal de sustitución del parche. No esnecesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. Pero se recomienda retirarlo antes detomar una sauna y poner uno nuevo inmediatamente después sino se adhiereadecuadamente a la piel.

En las dos primeras semanas de uso de EVOPAD SEQUI uno de los parches de EVOPADSEQUI Tipo A debe ser aplicado y sustituido dos veces por semana. En las dos semanassiguientes de uso de EVOPAD SEQUI se aplicará uno de los parches de EVOPAD SEQUITipo B, que también debe ser reemplazado dos veces por semana. A continuación lapaciente empezará de nuevo con una caja nueva de EVOPAD SEQUI.

Para retirar el parche EVOPAD levante un borde y tire con suavidad. (Consulte lasinstrucciones de uso y manipulación, sección 6.6).

Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el parche EVOPAD SEQUI Tipo B puedeeliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas,- Enfermedad renal grave;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosisvenosa profunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse unahistoria clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis)debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de laTHS.Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginalesinesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevoexamen médico.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuenciaestarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca decuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico oenfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía,deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas,adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamientomás corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibirtratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon EVOPAD SEQUI:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama enfamiliares de primer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha suaparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS yen base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera delas condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo (verapartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Siestas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten unavez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia,realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) yotros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeresque están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THSdurante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgocomienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento,retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender elmismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultómayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendoesto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entredistintas vías de administración.En el estudio WHI , la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y acetatode medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también conuna mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de laimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

El aumento de riesgo se halló mayoritariamente en mujeres de constitución delgada o normal.Aunque las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de tener cáncer de mama, la THS no aumentó esteriesgo.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudiosepidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en lasno tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en unperiodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional decasos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición deTEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THScuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya unacontraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidadsevera (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existeconsenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEVy la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílicase deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo oaborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicadohasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado eltratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requierenuna valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras untraumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas laspacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenirel TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes deintervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. Eltratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas deque se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de unsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna,dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona(MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacementStudy) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer añode uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizanTHS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, elnúmero de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controladosrandomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidentevascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia deacontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente conEVOPAD SEQUI.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer deovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinadasupone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenospueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes coninsuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes deEVOPAD SEQUI es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante eltratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitiscon el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismode los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamientohasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya queno se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran unincremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuocombinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o aotros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados dehormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados porradioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Lasconcentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas deunión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), laglobulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles decorticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre obiológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.Sensibilización por contacto

MINISTERIOLa sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamenteraro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de loscomponentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con laexposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que EVOPAD SEQUI no es un anticonceptivo, ni restablecerá lafertilidad.

Los parches deben guardarse fuera del alcance de los niños y animales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante desustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente losenzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. barbitúricos (fenobarbital),hidantoínas (fenitoína), carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona, bosentan y antiinfecciosos (p.ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir ynelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse enuna reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, laaplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductoresenzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

EVOPAD SEQUI no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante eltratamiento con EVOPAD SEQUI, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

EVOPAD SEQUI carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudiosrealizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencialpara el ser humano se desconoce.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que serefería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

EVOPAD SEQUI no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay efectos conocidos de EVOPAD SEQUI en la habilidad para conducir o usar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Según dos ensayos clínicos de un año de duración en los que participó un total de 240 mujeres,cabe esperar que se produzcan acontecimientos adversos considerados al menos posiblementerelacionados con EVOPAD SEQUI en aproximadamente la mitad de las mujeres tratadas a lolargo de un año. Lo más probable es que se produzca cierto grado de irritación en el lugar deaplicación en el ~13 % de los sujetos, de intensidad insuficiente para suspender el tratamiento,y dolor mamario, previsible en ~12 % de las usuarias de EVOPAD SEQUI.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos quese consideraron cuando menos posiblemente relacionadas con el uso de EVOPAD SEQUI.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Órgano-sistema Muy Frecuente Poco RaraInfecciones e Candidiasisinfestaciones vaginal

Trastornos metabólicos Aumento de pesoy de nutrición

Trastornos del sistema Ansiedad, Exacerbación de lanervioso vértigo epilepsia

Trastornos Náuseasgastrointestinales Dolor abdominalTrastornos de la piel y Reacciones en el Edema con Rash Pigmentacióndel tejido subcutáneo irritación, prurito, Agravación de la postinflamatoriaTrastornos vasculares Varices TromboembolismoTrastornos AnemiahematológicosTrastornos Hemorragiagenito-urinarios uterina

MINISTERIOTrastornos Hipertensión Retencióncardiovasculares uterina deTrastornos generales CansancioTrastornos Depresión Irritabilidadpsiquiátricos y Cefalea Insomnioneurológicos Migrañas LabilidadTrastornos Artralgia Parestesiamúsculo-esqueléticos HipoestesiaTrastornos Dolor mamario Dismenorrea Cáncer de mamareproductivos y Síndrome Fibroademaginecológicos premenstrual mamarioTrastornos DisnearespiratoriosTrastornos Elevación de lashepatobiliares pruebas de la

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80%del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%:1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study(MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizadola THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupode mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casosadicionales durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncerde mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayose ha estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años sediagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos conprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9(mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzodel mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incrementodel riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo ocombinado estrógeno/progestágeno:

· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer deendometrio,· tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis yembolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (versecciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especialesde Empleo).· infarto de miocardio,· accidente vascular cerebral,· alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: cloasma, eritema multiforme,eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de lapigmentación, prurito generalizado, exantema, urticaria y angioedema.· alteración de la vesícula biliar· Probable demencia (ver apartado 4.4.)· Galactorrea· Agravación de la epilepsia· Adenoma hepático

Si se presentan algunos de estos efectos el tratamiento con EVOPAD SEQUI debediscontinuarse inmediatamente.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis del tratamiento con estrógenos y progestágenos pueden incluirnáuseas, hemorragias por disrupción, palpación de las mamas, calambres abdominales y/odistensión abdominal. La retirada del parche puede hacer desaparecer estos síntomas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos /progestágenos en combinación, código ATC: G03FB05.

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia dehiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

Estradiol

El principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógenohumano. Es el estrógeno biológicamente más potente producido por el ovario. Sustituye la pérdidade producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de lamenopausia.Su síntesis en los folículos ováricos está regulada por hormonas pituitarias. Al igual que todaslas hormonas esteroideas, el estradiol se difunde libremente a las células diana, donde se une amacromoléculas específicas (receptores). El complejo estradiol-receptor interactúa con elADN genómico para alterar la actividad de transcripción. Esto da lugar a un aumento o unadisminución de la síntesis de proteínas y a cambios en las funciones celulares.

El estradiol se excreta en distintas proporciones durante el ciclo menstrual. El endometrio esmuy sensible al estradiol, que regula la proliferación del endometrio durante la fase foliculardel ciclo y que, junto con la progesterona, induce cambios secretores durante la fase luteínica.Alrededor de la menopausia, la secreción de estradiol se hace irregular y con el tiempo terminadesapareciendo. La ausencia de estradiol se asocia a síntomas menopáusicos comoinestabilidad vasomotora, alteración del sueño, estado depresivo, atrofia vulvovaginal yurogenital.

El tratamiento de sustitución de estrógenos compensa de manera eficaz la depleción de losestrógenos endógenos en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que laadministración transdérmica de 50 µg/día de estradiol es eficaz en el tratamiento de lossíntomas de la menopausia.

En las mujeres posmenopáusicas, EVOPAD SEQUI aumenta las concentraciones de estradiolhasta los valores existentes en la etapa inicial de la fase folicular con una reducciónsignificativa consecuente de los sofocos, una mejora del índice de Kupperman y un cambiobeneficioso en la citología vaginal.

Progestágeno

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia dehiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo deadministración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia deendometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

El acetato de noretisterona existente en los parches de EVOPAD SEQUI Tipo B de EVOPADSEQUI se hidroliza rápidamente a noretisterona, derivado sintético de la 19-noretisterona delgrupo 13-metil gonano, con potente actividad progestacional. La administración transdérmicade acetato de noretisterona previene la proliferación endometrial relacionada con estrógenos.El tratamiento combinado de 17-estradiol y acetato de noretisterona es efectivo en eltratamiento de los déficits asociados con la menopausia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe fácilmente en el aparato digestivo y es metabolizado intensamente porla mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso hepático. La administracióntransdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.

El estradiol se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina(~60-65 %) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~35-45 %) en suero. Las fraccionesde unión a proteínas séricas se mantienen inalteradas después de la administracióntransdérmica de estradiol. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. Lasemivida de eliminación es de ~1 hora tras la administración intravenosa. El estradiol semetaboliza principalmente a estrona y sus conjugados, que poseen menor actividadfarmacológica. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se convierten entre sí y seexcretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en unapequeña cantidad.

MINISTERIOEn un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentracionesséricas de estradiol aumentaron rápidamente desde valores previos al tratamiento de ~5 pg/mldespués de la aplicación de un parche de EVOPAD SEQUI Tipo B. A las cuatro horas despuésde la aplicación del parche, la concentración sérica media de estradiol fue de ~19 pg/ml. A las23 horas después de la aplicación, se observó un pico medio de las concentraciones séricas deestradiol de ~41 pg/ml por encima de los valores previos al tratamiento. Las concentracionesséricas de estradiol permanecieron elevadas durante los 3,5 días del período de aplicación. Lasconcentraciones recuperaron rápidamente los valores previos al tratamiento en las 24 horassiguientes a la retirada del parche. Después de la retirada del parche se determinó una vidamedia en suero de ~6,6 horas, indicativo de los efectos depot de la piel. Aplicaciones múltiplesdel parche EVOPAD SEQUI Tipo B resultaron o bien en un acumulo pequeño o en ninguno deestradiol en la circulación sistémica. Se alcanzaron niveles más altos de estradiol circulantescon EVOPAD SEQUI Tipo A. Ambas formulaciones mostraron su eficacia para alcanzar laconcentración sérica de estradiol que se observa normalmente en mujeres premenopáusicas.

Previamente al tratamiento, la proporción de la concentración sérica media de estradiol/estrona(E2/E1) fue menor de 0,3 en las mujeres posmenopáusicas evaluadas. Durante el uso del parchede EVOPAD SEQUI Tipo B, aumentaron rápidamente las proporciones E2/E1 y semantuvieron en los niveles psicológicos de ~ 1. A las 24 horas después de la retirada delparche, las proporciones E2/E1 volvieron a los valores previos al tratamiento. Se mantuvo unpromedio de la proporción E2/E1 de ~ 1 durante el período completo de aplicación 3,5-díassiguiente a la aplicación de EVOPAD SEQUI Tipo A.

El acetato de noretisterona se hidroliza rápidamente en el progestágeno activo, noretisterona.Tras la administración oral, la noretisterona sufre un metabolismo de primer paso pronunciado,que disminuye la biodisponibilidad. La administración transdérmica de acetato denoretisterona permite un nivel continuo y eficaz de noretisterona en la circulación sistémica.

La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se une a albúmina(~61%) y a la hormona sexual unida a globulina (~36%) en suero. La semivida de eliminaciónes de ~ 6 a 12 horas tras la administración oral, la cual no se modifica con el tratamiento alargo plazo. La noretisterona se metaboliza principalmente en el hígado por reducción de laestructura cetona , insaturada en el anillo A de la molécula. Entre los cuatro posiblestetrahidroesteroides estereoisoméricos, el 5, 3-hidroxi derivado parece ser el metabolitopredominante. Estos compuestos se excretan principalmente en la orina y heces comoconjugados sulfato y glucurónido.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas las concentracionesséricas de noretisterona desde 1 día después de la aplicación de un parche de EVOPAD SEQUITipo B, se elevaron a un nivel medio en el estado estacionario de 199 pg/mL. Lasconcentraciones séricas medias en el estado estacionario de noretisterona están comprendidasentre 141 a 224 pg/mL y se mantuvieron durante el período completo de aplicación 3,5-díasdespués de la aplicación múltiple. Las concentraciones medias disminuyeron rápidamentehasta el límite más bajo del ensayo de cuantificación en las 24 horas después de la retirada delparche. Después de la retirada del parche se determinó una vida media sérica de 15 horas, loque indica el efecto depot de la piel. Como cabe esperar de la liberación transdérmica seobservó después de la aplicación múltiple del parche solamente un incremento transitorio ylimitado de las concentraciones séricas de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIOLos efectos preclínicos, incluyendo una ligera irritación de la piel, se observaron con dosisclaramente superiores a las recomendadas para humanos lo que indica que la relevancia clínicade estos efectos es mínima.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

·PARCHE EVOPAD SEQUI Tipo A:Adhesivo: copolímero de acrilato-acetato de vinilo.Goma guar.Película de recubrimiento: hoja de tereftalato de polietileno.Hoja de proteccion: hoja de tereftalato de polietileno siliconizada (se retira antes de utilizar elparche)

·PARCHE EVOPAD SEQUI Tipo B:Adhesivo: copolímero de acrilato-acetato de vinilo.Goma guar.Película de recubrimiento: hoja de tereftalato de polietileno.Hoja de protección: hoja de tereftalato de polietileno siliconizada (se retira antes de utilizar elparche)

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir las interferencias con las propiedades adhesivas del parche, no se deben aplicarcremas, lociones o polvos en la zona de la piel donde se aplica el parche.

6.3 Periodo de validez

EVOPAD SEQUI tiene una caducidad de 24 meses cuando se almacena a una temperatura nosuperior a 25 ºC. El producto puede ser usado hasta la fecha de caducidad mencionada en elenvase.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC.Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños, incluso los parches ya utilizados.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada caja de cartón tiene 8 parches en sobres individuales. El sobre está formado por cuatrocapas laminadas incluida una barrera contra la humedad de aluminio y superficie exterior depapel.

Una caja de EVOPAD SEQUI contiene 4 parches EVOPAD SEQUI Tipo A y 4 parches deEVOPAD SEQUI Tipo B.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ver sección 4.2El parche EVOPAD debe ser eliminado en la bolsa de basura ( no lo arroje por el inodoro) ydebe mantenerse fuera del alcance de los niños.

MINISTERIO


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.852

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

09/05/200110. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2008

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