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Exanta 24 mg comprimidos recubiertos con pelicula 100 comprimidos recubiertos con pelicula

ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Exanta® 24 mg comprimido recubierto con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 24 mg de ximelagatrán.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos amarillo pálido, ovalados, biconvexos que llevan el grabado "AZ" sobre una "E" enuna cara y "24" en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía electiva decadera o cirugía de reemplazamiento de rodilla.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento se iniciará solamente después de la cirugía, primero con la solución inyectable(melagatrán), y se continuará con los comprimidos (ximelagatrán). El ximelagatrán es unprofármaco del melagatrán.

Solución inyectable (melagatrán)Se debe administrar una inyección postquirúrgica de melagatrán 3 mg (0,3 ml) administrada porvía subcutánea no antes de 4 horas y no más tarde de 8 horas después de la finalización de lacirugía, siempre y cuando se haya alcanzado una hemostasia adecuada. Es muy importante seguirlas instrucciones relativas al momento en que debe administrarse la primera inyección demelagatrán. Esta dosis debe continuarse dos veces al día durante 1 ó 2 días hasta que el pacientepueda hacer uso de la vía oral.

Comprimidos (ximelagatrán)La solución inyectable puede ser sustituida a partir del primer día después de la intervenciónquirúrgica por tratamiento con ximelagatrán (Exanta 24 mg comprimidos), un comprimido dosveces al día. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

La duración total de tratamiento recomendada es de 8 a 11 días. Actualmente no existen datossobre la eficacia y seguridad de la prolongación de la profilaxis más de 11 días. Por tanto, laduración del tratamiento con melagatrán seguido de ximelagatrán no deberá prolongarse más de11 días.

Cuando se estime necesario un tratamiento anticoagulante prolongado, debe cambiarse a untratamiento en el que exista experiencia de la prolongación de la profilaxis (ver párrafo sobre lasrecomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros anticoagulantes y el apartado4.5).

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renalExanta 24 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina (CrCL)<30 ml/min) (ver apartado 4.3).En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min) la experiencia clínica a ladosis recomendada es limitada. Según los datos cinéticos disponibles (ver apartado 5.2), Exanta24 mg deberá emplearse con precaución y se requiere mantener estrecha vigilancia (ver apartado4.4).

AncianosEn pacientes con edad superior a 75 años la experiencia clínica a la dosis recomendada eslimitada. Según los datos cinéticos disponibles (ver apartado 5.2), Exanta 24 mg deberá emplearsecon precaución y se requiere mantener estrecha vigilancia (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática y anomalías en las transaminasasEl uso de Exanta 24 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática y/o quepresenten un valor de ALAT>2xLSN antes de la administración de este tratamiento. Debeobtenerse un valor de ALAT antes de la intervención quirúrgica (ver apartado 4.3).

Peso corporalExiste una limitada experiencia con Exanta 24 mg en pacientes con peso corporal inferior a 50 kg(ver apartado 4.4).

La experiencia clínica con Exanta 24 mg en pacientes con un IMC>35 kg/m2 es limitada y nopermite excluir una posible disminución de la eficacia de este tratamiento (ver apartado 5.2).

Niños y adolescentesNo se ha estudiado la seguridad y eficacia de Exanta 24 mg en pacientes menores de 18 años. Portanto, el uso de este tratamiento no está recomendado en niños y adolescentes.

Recomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros tratamientosanticoagulantes

- Heparina/ Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)Pacientes en tratamiento con heparina/HBPM antes de la administración demelagatrán seguido de ximelagatrán: se puede iniciar el tratamiento conmelagatrán seguido de ximelagatrán 12 horas después de haberse administrado laúltima dosis de heparina/HBPM.Cambio a heparina/HBPM después de la administración de melagatrán seguidode ximelagatrán: si se ha de continuar el tratamiento profiláctico con heparina oHBPM, la primera inyección de heparina o HBPM debe administrarse 12 horasdespués de la última dosis de Exanta 24 mg.

- Antagonistas de la Vitamina K (AVK)

MINISTERIOPacientes en tratamiento de larga duración con AVK antes de la administraciónde melagatrán seguido de ximelagatrán: debido a que no existe experiencia clínicadisponible y dado el riesgo potencial de hemorragia, se deberá cambiar a lospacientes a un tratamiento con otros anticoagulantes si fuese importante nointerrumpir la anticoagulación antes de la intervención quirúrgica.Cambio a AVK después de la administración de melagatrán seguido deximelagatrán: dado que no existen datos sobre el tratamiento concomitante deExanta 24 mg con AVK, se deberá cambiar a los pacientes a un tratamiento conheparina/HBPM y continuarlo, hasta obtener un control apropiado del INR con elAVK.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida al melagatrán o al ximelagatrán o a cualquiera de los excipientes.· Insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min).· Hemorragia activa clínicamente significativa.· Hemorragias o tendencia a hemorragias relacionadas con alteraciones de la coagulacióncongénitas o adquiridas.· Lesión orgánica con riesgo de hemorragia.· Insuficiencia hepática o un valor de ALAT previo al tratamiento de >2x LSN; debe obtenerseel valor de ALAT antes de la cirugía.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es obligatorio seguir el régimen posológico y la duración del tratamiento recomendados. Serecomienda una duración total del tratamiento de 8-11 días. El tratamiento con ximelagatrán nodebe prolongarse durante más de 11 días debido a que durante la terapia a largo plazo en estudiosclínicos, se observó hepatotoxicidad, que podría depender de la duración del tratamiento (verapartado 4.8). Cuando se estime necesaria una terapia anticoagulante prolongada, se debe cambiara los pacientes a un tratamiento en el que se haya demostrado un beneficio/riesgo positivo en laprofilaxis prolongada (ver apartado 4.2 y apartado 4.5).

Cuando se administró la primera dosis entre 8 y 12 horas después de la intervención, se observóuna mayor frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) distal con melagatrán seguido deximelagatrán, en comparación con enoxaparina. Asimismo cuando se administró melagatránseguido de ximelagatrán entre 4 y 8 horas después de la intervención, se observó una posibletendencia negativa para la TVP distal, aunque se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo(ver apartado 5.1).

No existe antídoto conocido al ximelagatrán (Exanta 24 mg) (ver apartado 4.9).

No se ha estudiado la eficacia ni seguridad del melagatrán/ximelagatrán en la cirugía de fracturade cadera.

Debe obtenerse un valor de ALAT antes de la intervención quirúrgica (ver aparado 4.3).

Riesgo hemorrágicoNo deben administrarse los siguientes fármacos de forma concomitante con Exanta 24 mg:antagonistas de la vitamina K, heparinas no fraccionadas y derivados, heparinas de bajo pesomolecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico a dosis >500 mg/día, dipiridamol,sulfinpirazona.Se requiere mantener una estrecha vigilancia clínica (buscando signos de hemorragia y/o anemia)y realizar medidas de los niveles de hemoglobina, tanto durante como después de la cirugía ydurante todo el periodo de tratamiento, especialmente en las situaciones especiales indicadas acontinuación, debido a que cabe esperar que éstas aumenten el riesgo de hemorragia:

- Enfermedades asociadas con un aumento del riesgo de hemorragias, tales como alteracionescongénitas o adquiridas de la coagulación, trombocitopenia o defectos funcionales de lasplaquetas, enfermedad ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia reciente, traumatismo gravereciente, hemorragia intracraneal reciente o cirugía espinal, cerebro u oftálmica reciente.

- El ácido acetilsalicílico como fármaco antiagregante plaquetario a dosis 500 mg/día, losAINEs y el dextrano deben emplearse con precaución debido al aumento del riesgo potencialde hemorragia cuando se administran de forma concomitante con Exanta 24 mg. Si laadministración conjunta es imprescindible, se requiere mantener una estrecha vigilancia.

- Se ha observado un aumento de la exposición al melagatrán después de la administración oraldel ximelagatrán y eritromicina, por lo que existe un aumento del riesgo potencial dehemorragia cuando se administran conjuntamente (ver apartado 4.5).

- Endocarditis bacteriana.

Insuficiencia renalEl melagatrán se excreta principalmente por el riñón (ver apartado 5.2). Los pacientes coninsuficiencia renal expuestos al melagatrán presentan un mayor riesgo de hemorragia. El uso delximelagatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min)(ver apartado 4.3). Existe una experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimenposológico recomendados en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min).El ximelagatrán deberá ser empleado con precaución en estos pacientes y se recomienda llevar acabo una estrecha vigilancia clínica (buscando signos de hemorragia y/o anemia) y un control dela función renal a lo largo del periodo de tratamiento (ver apartado 4.2).

AncianosExiste una experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimen posológicorecomendados en pacientes ancianos. La edad avanzada está asociada a un deterioro de la funciónrenal. Por lo tanto, los pacientes ancianos pueden presentar una disminución de la eliminación yun aumento de la exposición al melagatrán, especialmente durante el periodo postquirúrgico (verapartado 5.2). En base a los datos farmacocinéticos disponibles, el ximelagatrán deberá emplearsecon precaución en pacientes con edad superior a 75 años. Se recomienda mantener una estrechavigilancia (buscando signos de hemorragia y/o anemia) y un control de la función renal a lo largodel periodo de tratamiento con ximelagatrán, especialmente en casos con historial o presencia deotros factores de riesgo de hemorragia (ver apartado 4.2).

Bajo peso corporalExiste experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimen posológicorecomendados en pacientes con peso corporal <50 kg. Estos pacientes pueden tener un mayorriesgo de hemorragia. Exanta 24 mg deberá emplearse con precaución en estos pacientes (verapartado 4.2).

Anestesia epidural o espinal/punción espinalCuando se emplea melagatrán seguido de ximelagatrán de forma concomitante con la anestesiaespinal/epidural o la punción espinal, no puede excluirse el hematoma epidural o espinal, quepuede ocasionar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de aparición de estas reaccionesadversas poco frecuentes puede aumentar al utilizar catéteres epidurales permanentes en elperiodo postquirúrgico o el uso concomitante de otros medicamentos que afecten a la hemostasia.Aparentemente, el riesgo también aumenta por la punción traumática o repetida.

En el caso de insertar catéteres permanentes, éstos no deberán ser retirados hasta por lo menos 8horas después de la última dosis de este tratamiento.

Después de la retirada del catéter permanente, no se podrá administrar la siguiente dosis de estetratamiento hasta pasadas 1 ó 2 horas.

Debe monitorizarse frecuentemente a los pacientes para detectar signos o síntomas de alteracionesneurológicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas

El uso concomitante de Exanta 24 mg con fármacos que actúen sobre la hemostasia o lacoagulación puede incrementar en gran medida el riesgo de hemorragia (ver apartado 4.4). Por lotanto, no se debe administrar los siguientes fármacos de forma concomitante con Exanta 24 mg:antagonistas de la vitamina K, heparinas no fraccionadas y derivados, heparinas de bajo pesomolecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, fármacos trombolíticos, antagonistas del receptorde la GP IIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico a dosis >500 mg/día, dipiridamol,sulfinpirazona.

El ácido acetilsalicílico como fármaco antiagregante plaquetario a dosis 500 mg/día, los AINEsy los dextranos deben ser empleados con precaución debido al aumento del riesgo potencial dehemorragia cuando se administran de forma concomitante con Exanta 24 mg. Si la administraciónconjunta es imprescindible, se requiere mantener una estrecha vigilancia (ver apartado 4.4).

Interacciones farmacocinéticasLos estudios de interacción in vitro no han revelado ninguna inhibición de las principalesisoenzimas del citocromo P450, responsables del metabolismo de muchos fármacos (ver apartado5.2). Estos hallazgos están respaldados por estudios in vivo en voluntarios sanos que no mostraroninteracción entre el tratamiento con ximelagatrán y los siguientes fármacos: nifedipino(CYP3A4), diazepam (CYP2C19 y CYP3A4), diclofenaco (CYP2C9).

Es posible un aumento del riesgo de hemorragia durante el uso concomitante de ximelagatrán yeritromicina debido al aumento en el AUC (82%) y en Cmax (74%) del melagatrán observado enun estudio de interacción medicamentos tras la administración oral de ximelagatrán yeritromicina,. Es probable que el mecanismo de esta interacción implique una inhibición de lasproteínas transportadoras, posiblemente la glucoproteína P (P-gp). Existen por tanto interaccionesfarmacocinéticas potenciales con los inhibidores de la P-gp (por ej.eritromicina, azitromicina,claritromicina, ciclosporina) que posiblemente den lugar a un aumento de la exposición delmelagatrán, y con los inductores de la P-gp (por ejemplo, rifampicina) que posiblemente den lugara una disminución de la exposición. Se recomienda llevar a cabo una estrecha vigilancia clínica(buscando signos de hemorragia y/o anemia) cuando estos fármacos se administren de formaconcomitante con ximelagatrán.

No se ha evaluado el uso concomitante de Exanta 24 mg con antagonistas de la vitamina K,heparinas no fraccionadas y HBPM.Recomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros anticoagulantes: verapartado 4.2.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos clínicos disponibles sobre los efectos del ximelagatrán durante el embarazo.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a niveles de dosis que condujeron ahemorragias en la madre (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

Exanta 24 mg no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

LactanciaEl melagatrán, la forma activa del ximelagatrán, se excreta en la leche materna en cantidadesmínimas.

Como precaución, se deberá interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Exanta 24 mg.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha estudiado el efecto de Exanta 24 mg sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas en los 1.406 pacientes tratados con melagatrán seguido deximelagatrán en el estudio METHRO III (ver apartado 5.1) (con una frecuencia de más del 2%para acontecimientos no relacionados con hemorragias), e independientemente de su relacióncausal con el tratamiento, se presentan dentro de cada clasificación del sistema orgánico queafecte, agrupados según la frecuencia. La mayoría de las reacciones adversas comunicadas sondebidas a la cirugía en sí y al mecanismo de acción del fármaco.

Clasificación de órganos Frecuencia Reacción adversa

Trastornos de la sangre y muy frecuentes (>1/10) anemia postquirúrgicael sistema linfático

poco frecuentes (>1/1000, hemorragia respiratoria, epistaxis,

Lesiones traumáticas, muy frecuentes (>1/10) seroma postquirúrgicointoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticosTrastornos del sistema frecuentes (>1/100, <1/10) mareo, cefaleanervioso

Trastornos muy frecuentes (>1/10) nauseas, vómitosgastrointestinales

Trastornos renales y frecuentes (>1/100, <1/10) Infección del tracto urinariourinariosTrastornos hepatobiliares frecuentes (>1/100, <1/10) Resultados anómalos en las pruebas de

Trastornos frecuentes (>1/100, <1/10) Hipotensión, hipertensión, taquicardia,cardiovasculares bradicardia

Trastornos de la piel y frecuentes (>1/100, <1/10) Exantema, exantema eritematoso,tejido subcutáneo erupción vesicular, prurito

Trastornos generales frecuentes (>1/100, <1/10) Fiebre, edema periférico, retención

Se ha evaluado la seguridad del melagatrán seguido de ximelagatrán, a una dosis diariaequivalente al menos a la dosis recomendada, en 5.735 pacientes sometidos a una intervenciónquirúrgica ortopédica mayor programada de los miembros inferiores tratados durante un periodode hasta 11 días en estudios que utilizaron HBPM como grupo de control. En los estudios queincluyen un régimen posológico prequirúrgico la incidencia de hemorragias fue mayor encomparación con el estudio METHRO III que utilizó un inicio postquirúrgico. Las demásreacciones adversas no relacionadas con la hemorragia mostraron frecuencias comparables entodos los estudios.

En los ensayos clínicos, se ha asociado el uso prolongado de ximelagatrán oral a la aparición dedaño hepatocelular agudo (aumento de las transaminasas). Estas reacciones se observaronnormalmente entre 1 y 6 meses después del inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos,fueron asintomáticas y a menudo transitorias. No existe evidencia de reacción de hipersensibilidady aún se desconoce su mecanismo.

En los estudios de cirugía ortopédica a corto plazo con HBPM como grupo de control, senotificaron 17/5.735 (0,30%) infartos de miocardio en el grupo de melagatrán/ximelagatrán frentea 8/4.231 (0,19%) en los grupos de HBPM (RR 1,57, IC 95% 0,68-3,63). Sigue sin estar claro sieste hecho constituye o no una verdadera señal.

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para Exanta 24 mg.

Cabe esperar que la administración de este tratamiento a dosis superiores al régimen posológicorecomendado resulte en un aumento del riesgo de hemorragia. En caso de sobredosis asociada acomplicaciones hemorrágicas el tratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente y se deberárealizar una búsqueda de la causa subyacente.

Debido a que melagatrán se excreta principalmente por el riñón (ver apartado 5.2), debemantenerse una diuresis adecuada. La semivida del melagatrán después de una administraciónoral es corta (4-5 horas). La prolongación del TTPA indica la continuación del efectoanticoagulante. El melagatrán puede eliminarse por diálisis.

Debe considerarse iniciar una terapia apropiada como, por ejemplo, hemostasia quirúrgica oadministración de sangre y/o componentes de la sangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC: B01 AE05

El melagatrán es un potente inhibidor directo, competitivo y reversible, de bajo peso molecular dela serin proteasa -trombina. Esta enzima convierte el fibrinógeno en fibrina en la cascada decoagulación; por lo tanto, la inhibición de la trombina previene el desarrollo de trombos. Elmelagatrán inhibe tanto la trombina libre como la unida a fibrina y la agregación plaquetariainducida por trombina.

Cuando se administra a la dosis profiláctica recomendada, los ensayos rutinarios de coagulacióntales como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)son medidas relativamente poco sensibles a la actividad del melagatrán y por lo tanto, no sonadecuadas para la evaluación del estado de la coagulación.

En un ensayo experimental se ha evaluado el tiempo de coagulación de ecarina (TCE). Se haobservado una relación lineal entre la concentración plasmática de melagatrán y el TCE, pero lasconcentraciones plasmáticas no pueden predecir de forma fiable el riesgo de hemorragia delpaciente.

En el estudio METHRO III se comparó la eficacia y seguridad del tratamiento con melagatránseguido de ximelagatrán (melagatrán 3 mg/0,3 ml, administrado postquirúrgicamente porinyección subcutánea al menos 4 horas después de la finalización de la cirugía y continuando laadministración dos veces al día durante 1-2 días; cambiando a continuación el tratamiento acomprimidos de ximelagatrán 24 mg dos veces al día en cuanto el paciente pudo hacer uso de lavía oral) con enoxaparina (40 mg una vez al día por inyección subcutánea administrando laprimera dosis el día antes de la cirugía) para la prevención de episodios tromboembólicos, esdecir, trombosis venosa profunda proximal y distal (TVP) y embolia pulmonar (EP), en 2.874pacientes (1.439 en el grupo de melagatrán seguido de ximelagatrán, 1.435 en el grupo deenoxaparina) de al menos 18 años de edad, sometidos a cirugía ortopédica mayor programada(reemplazamiento total de cadera o rodilla).

Ambos tratamientos fueron administrados durante un total de 8 a 11 días sin modificación de ladosis en base a la monitorización de la coagulación.

Cuando la administración de la primera dosis de melagatrán se realizó 4 horas después del final dela cirugía (la mediana del tiempo de administración de la primera dosis fue de 8 horas después delfinal de la cirugía), el riesgo de episodios tromboembólicos proximales con melagatrán seguido deximelagatrán fue de 5,7% (95% IC 4,3 a 7,1%) frente a 6,2% con enoxaparina (95% IC 4,7 a7,7%), logrando así la no-inferioridad. El riesgo de episodios tromboembólicos totales conmelagatrán seguido de ximelagatrán fue de 31,0% (95% IC 28,3 a 33,7%) frente a 27,3% conenoxaparina (95% IC 24,6 a 29,9%); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,052). La incidencia de episodios tromboembólicos sintomáticos durante todo el periodo deestudio fue similar en ambos grupos (1,8% y 2,2%, respectivamente). Se observó una mayorfrecuencia de TVP distal (4,1%; 95% IC 0,8 a 7,5%) con melagatrán seguido de ximelagatrán encomparación con enoxaparina, aunque se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Lafrecuencia de episodios hemorrágicos graves fue de 1,4% (95% IC 0,88 a 2,2%) con melagatránseguido de ximelagatrán y 1,7% (95% IC 1,05 a 2,47%) con enoxaparina. La frecuencia detransfusiones heterólogas fue estadística y significativamente menor (p=0,001) en el grupo conmelagatrán seguido de ximelagatrán (33,3%; 95% IC 30,8 a 35,8%) que en el grupo deenoxaparina (39,3%; 95% IC 36,7 a 41,9%).

Cuando se administró la primera dosis de melagatrán entre 4 y 8 horas después del final de lacirugía, el riesgo de TVP/EP proximales fue de 5,6% (611 pacientes, 95% IC 3,88 a 7,69%) y elriesgo de episodios tromboembólicos totales fue de 27,2% (613 pacientes, 95% IC 23,8 a 31,0%),lo que demuestra la no-inferioridad en relación a la enoxaparina para ambas variables deevaluación. Se observó una frecuencia ligeramente superior de TVP distal (0,5%; 95% IC 3,4 a4,4%) con melagatrán seguido de ximelagatrán, en comparación con enoxaparina, aunque sedesconoce su relevancia clínica. Se observó una frecuencia numéricamente mayor de episodioshemorrágicos graves en pacientes a los que se les había administrado la primera dosis de Exantaentre 4 y 8 horas después del final de la cirugía (1,6%; 95% IC 0,83 a 2,78%) en comparación conlos que se les había administrado a partir de las 8 horas después del final de la cirugía (1,23%;95% IC 0,53 a 2,41%). Esta incidencia ligeramente superior no se vio reflejada en la necesidad detransfusiones heterólogas, que fue numéricamente menor cuando se administró la primera dosis demelagatrán entre 4 y 8 horas después del final de la cirugía (31,8%;95% IC 28,5 a 35,2%) encomparación con la administración más de 8 horas después del final de la cirugía (35%; 95% IC31,4 a 38,8%). Independientemente del momento de la administración de la primera dosis, elmelagatrán seguido de ximelagatrán estuvo asociado con episodios hemorrágicos graves de formacomparable con enoxaparina, y con una necesidad menor estadísticamente significativa detransfusiones heterólogas en comparación con el mismo fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El ximelagatrán se biotransforma en la forma activa melagatrán.

AbsorciónTras la administración oral a los pacientes, el ximelagatrán se absorbe rápidamente y sebiotransforma en melagatrán por desesterificación y reducción. La desesterificación está mediadapor esterasas mientras que las enzimas que intervienen en la reducción aún no han sidoidentificadas, pero no se trata de una isoenzima del CYP450.

La concentración plasmática máxima de melagatrán se alcanza aproximadamente 2 horas despuésde la administración. La biodisponibilidad es del 23% y no se ve afectada por los alimentos,aunque éstos retrasan la absorción del ximelagatrán aproximadamente 1 hora.

Las concentraciones plasmáticas correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan en menos de24 horas.DistribuciónLa semivida del melagatrán después de la administración oral de ximelagatrán es mayor que trasla administración subcutánea de melagatrán, debido a que el volumen de distribución delmelagatrán es aproximadamente el doble (aproximadamente 30-40 l). Esto sugiere que elximelagatrán, al ser más lipófilo, se distribuye en tejidos no accesibles para el melagatrán en losque se produce la biotransformación del ximelagatrán a melagatrán, por lo que melagatrán tieneun mayor volumen de distribución.

La unión a proteínas plasmáticas de melagatrán es baja (<15%); por lo tanto no son probables lasinteracciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas.

Metabolismo y eliminaciónEl ximelagatrán se biotransforma rápidamente en melagatrán, que es la principal forma activa enplasma. Se forman dos metabolitos intermedios, uno presenta actividad inhibitoria de la trombina,similar a la de melagatrán, y la otra es una forma inactiva. Estos metabolitos están presentes enconcentraciones bajas y se convierten rápidamente en melagatrán. El metabolismo delximelagatrán tiene lugar en varios órganos, incluidos el hígado, pulmones, intestinos y riñones.

El melagatrán no sufre una biotransformación posterior y se excreta principalmente inalterado, enla orina, a una velocidad que se corresponde con la velocidad de filtración glomerular. Laexposición a melagatrán después de una dosis oral de ximelagatrán es reproducible y estárelacionada con la función renal.

El consumo concomitante de alcohol no influye sobre la farmacocinética del ximelagatrán.

Los estudios in vitro no han mostrado que exista ninguna inhibición del CYP1A2, 2A6, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4.

No se ha evaluado el potencial de interacción con CYP2B6 y CYP2C8.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renalLa biodisponibilidad del melagatrán tras la administración oral de ximelagatrán es mayor enpacientes con insuficiencia renal (21,5%) que en los pacientes sin insuficiencia renal (15,8%).Existe una relación lineal entre la función renal y el aclaramiento del melagatrán. Para lospacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min), la exposición (AUC) al ximelagatrán(administrado vía oral) es aproximadamente 6 veces mayor (4 veces en el caso de melagatránsubcutáneo) y la vida media es aproximadamente 3 veces mayor, en comparación con lospacientes sin insuficiencia renal (ver apartados 4.2 y 4.3).

AncianosSe han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos en ancianos, con la administración deuna dosis única de melagatrán o ximelagatrán a un total de 24 sujetos con edades comprendidasentre los 56 y 71 años. Se observó un aumento del 50 al 60% en el AUC y un aumento de más del20% de la Cmax en pacientes con edades comprendidas entre los 56 y 71 años, en comparacióncon sujetos más jóvenes.

Se evaluó la cinética del melagatrán en estudios de cinética poblacional tras la administraciónrepetida a pacientes ancianos (hasta 90 años) con CrCL >30 ml/min. La disminución delaclaramiento del melagatrán está relacionada con la disminución del aclaramiento de la creatinina.

Insuficiencia hepáticaLa exposición al melagatrán después de la administración oral de ximelagatrán no variósignificativamente en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada, en comparación con 12sujetos control tras el ajuste al CrCL.

Pacientes obesosTras la administración oral de ximelagatrán, no hubo diferencias significativas en lafarmacocinética del melagatrán entre los sujetos obesos (IMC 32 a 39 kg/m2) y los no obesos aexcepción de una disminución del AUC unido a un aumento del CrCL.

SexoUna vez ajustada la dosis en función del peso, no se observó ninguna influencia del sexo en lafarmacocinética del melagatrán.

Origen étnicoNo se ha observado ninguna influencia del origen étnico en la farmacocinética del ximelagatrán.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas,genotoxicidad o potencial carcinogénico, los resultados preclínicos no han mostrado ningúnriesgo especial para el hombre.

En ratas gestantes, el ximelagatrán provocó un ligero aumento de las malformaciones fetales queno estaban relacionadas con la dosis y ocurrieron en presencia de toxicidad materna (hemorragia).En conejos gestantes el ximelagatrán provocó una disminución del tamaño de la camadarelacionada con la dosis y un aumento de las pérdidas pre- y post-implantación, abortos yanomalías fetales que se asociaron a la toxicidad materna (hemorragia) (ver apartado 4.6).

El melagatrán dio positivo en un modelo de dermatitis de contacto alérgica en cobaya.

En perros tratados con melagatrán oral, se observó una reacción transitoria de tipo alérgica alrealizar una vacunación estándar. La relación directa con el tratamiento con melagatrán no estáclara.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:celulosa microcristalinamanitolpovidona K90almidón glicolato de sodio (tipo A)estearil fumarato de sodio.

MINISTERIORecubrimiento pelicular:hipromelosaoxido de hierro amarillo (E172)macrogoles 6000dióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/PCDC/Aluminio de 10, 10 x 1 (dosis unitarias), 14, 20, 20x1 (dosis unitarias), 28,30, 30x1 (dosis unitarias), 50, 50x1 (dosis unitarias), 56, 60, 60x1 (dosis unitarias), 70x1 (dosisunitarias), 90x1 (dosis unitarias), 98, 100, 100x1 (dosis unitarias) comprimidos y frascos de HDPEde 60, 100 y 500 comprimidos con tapones de PP.

No se comercializan todos estos formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.C/ Serrano Galvache, 56Edificio Roble; 28033 - Madrid


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.268

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Agosto 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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