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EXJADE 500MG 28 COMPRIMIDOS DISPERSABLES

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable contiene 125 mg de deferasirox.

Este medicamento contiene lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara yJ 125 en la otra).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusionessanguíneas frecuentes (7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemiamayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida atransfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no seaadecuado en los siguientes grupos de pacientes:- en pacientes con otras anemias,- en pacientes de 2 a 5 años,- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneaspoco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en eltratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se recomienda iniciarel tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) deconcentrado de hematíes o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de lamonitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben sercalculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en lastransfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

Dosis inicialLa dosis diaria inicial recomendada de EXJADE es de 20 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten unareducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes deconcentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducciónde los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de

2hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta delpaciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (versección 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarseuna dosis inicial de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: unpaciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podríacambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE). Cuando esto suponga una dosisdiaria inferior a 20 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar lanecesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Dosis de mantenimientoSe recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis deEXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosispueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente ya los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendandosis superiores a 30 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores. Si la ferritinasérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse lainterrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

PreparaciónEXJADE se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer,preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.5 y 5.2). Los comprimidos debendispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hastaque se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restosdel medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se debenmasticar ni tragar enteros (ver también sección 6.2).

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad)Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se handescrito anteriormente.

Pacientes pediátricos (2 a 17 años de edad)Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son las mismas que para los pacientesadultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricoscon el paso del tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver sección5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sinembargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Pacientes con insuficiencia renalEXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso enpacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepáticaEXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y debe utilizarse con precauciónen estos pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales para pacientes con insuficiencia hepáticason las mismas que se han descrito anteriormente. Debe controlarse la función hepática en todos lospacientes antes del tratamiento y posteriormente cada mes (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad deestas combinaciones (ver sección 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

34.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal:

EXJADE se ha estudiado sólo en pacientes con niveles basales de creatinina sérica dentro del intervalonormal apropiado para la edad.

Durante los ensayos clínicos, se han observado incrementos de la creatinina sérica de >33% en2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior del intervalo normal, en un36% de pacientes. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes quepresentaron aumento de la creatinina sérica regresaron por debajo del nivel del 33% sin ajuste dedosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a una reducción ointerrupción de la dosis. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda después de lacomercialización de EXJADE (ver sección 4.8).

Las causas de estos aumentos de creatinina sérica no han sido aclaradas. Por lo tanto se deberá prestarespecial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que están recibiendo dosis altas deEXJADE y/o bajas tasas de transfusión (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes o <2 unidades/mespara un adulto).

Se recomienda realizar una determinación de la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar eltratamiento. La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (estimado con la fórmulaCockcroft-Gault o MDRD en adultos y con la fórmula Schwartz en niños) y/o los niveles de cistatinaC plasmáticos deberán controlarse cada semana durante el primer mes después del inicio o deuna modificación del tratamiento con EXJADE, y posteriormente cada mes. Los pacientes coninsuficiencia renal preexistente y los que estén recibiendo tratamiento con fármacos depresores de lafunción renal pueden presentar un mayor riesgo de complicaciones. En pacientes que presenten diarreao vómitos se debe prestar especial atención en mantener una hidratación adecuada.

En los pacientes adultos, la dosis diaria se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento dela creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y un descensodel aclaramiento de creatinina estimado por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min),en dos visitas consecutivas y no puedan atribuirse a otras causas (ver sección 4.2). En los pacientespediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si el aclaramiento de creatinina estimado disminuyepor debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min) y/o los niveles de creatinina séricaaumentan por encima del límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.

En pacientes adultos y pediátricos se deberá interrumpir el tratamiento después de una reducción dedosis si se observa un aumento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valoresprevios al tratamiento y/o el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo del límiteinferior del intervalo normal. El tratamiento podrá reiniciarse dependiendo de las circunstanciasclínicas individuales.

También deberá prestarse una especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes quereciban de forma concomitante medicamentos depresores de la función renal.

Deberán realizarse mensualmente determinaciones de la proteinuria. En caso necesario, tambiénpueden controlarse marcadores adicionales de la función tubular renal (p.ej. glucosuria en nodiabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria).Puede considerarse la reducción o interrupción de la dosis si se observan valores anormales en losniveles de los marcadores tubulares y/o por indicación clínica.

Si, a pesar de la reducción o interrupción de dosis, la creatinina sérica se mantiene elevada de formasignificativa y también persisten los valores anormales de otros marcadores de la función renal (p.ej.proteinuria, síndrome de Fanconi), se deberá derivar al paciente a un nefrólogo, y se puede considerarla realización de exploraciones especializadas (como biopsia renal).

Función hepática:

Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con EXJADE.Después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática, en algunos casoscon desenlace fatal, en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de las notificaciones deinsuficiencia hepática provenían de pacientes con enfermedades significativas, incluyendo cirrosishepática previa. Sin embargo, no se puede excluir que EXJADE tenga un papel como factorcontribuyente o agravante (ver sección 4.8).

Se recomienda controlar las transaminasas séricas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes de iniciar eltratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes. Si se observa unincremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otrascausas, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE. Una vez aclarada la causa de las anomalías enlas pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse lareanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con unescalado gradual de dosis.

No se recomienda la administración de EXJADE a pacientes con insuficiencia hepática grave porqueno ha sido estudiado en estos pacientes. Se ha iniciado el tratamiento sólo en pacientes con niveles detransaminasas hepáticas basales de hasta 5 veces el límite superior del intervalo normal (ver sección5.2).

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes,incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con EXJADE. Se han observado múltiplesúlceras en algunos pacientes (ver sección 4.8). Los médicos y pacientes deben prestar atención ante laaparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento conEXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existeuna reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que esténtomando EXJADE junto con otros medicamentos con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs,corticosteroides o bisfosfonatos orales y en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes (versección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupcionesdesaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir eltratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido porun escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodode administración de esteroides orales.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) enpacientes tratados con EXJADE, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes detratamiento (ver sección 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento conEXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas.

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades delcristalino) (ver sección 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo elexamen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de ladosis o una interrupción del tratamiento.

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente altratamiento (ver sección 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada pordebajo de 500 µg/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasasséricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias. Los resultados debenanotarse también en el cuaderno del paciente que se le ha facilitado.En pacientes pediátricos tratados con EXJADE en ensayos clínicos de 1 año de duración, no seobservó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida deprecaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida atransfusiones, deberá controlarse el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular(cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberácontrolar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largoplazo con EXJADE.

Los comprimidos contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). Los pacientes conintolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, problemas de absorción deglucosa o galactosa o deficiencia grave de lactasa, no deben tomar este medicamento.

No está recomendado el uso concomitante de deferasirox con preparados antiácidos que contenganaluminio (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y antiácidos quecontengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro,no se recomienda tomar los comprimidos de EXJADE con preparados antiácidos que contenganaluminio (ver sección 4.4).

La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en grado variable cuando se administró con alimentos.Por lo tanto, EXJADE debe tomarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer ypreferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. No se puede excluir un descenso de suconcentración plasmática cuando se administre con inductores potentes de UGT como rifampicina,fenobarbital o fenitoina. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de lacombinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE y midazolam (unsustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%:8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerseprecaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4(p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

No se ha establecido la seguridad de EXJADE en combinación con otros quelantes de hierro. Por lotanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes del hierro (ver sección 4.3).

No se ha observado interacción entre EXJADE y digoxina en voluntarios sanos adultos.

No puede excluirse una interacción entre deferasirox y sustratos del CYP2C8 como paclitaxel yrepaglinida.

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y vitamina C. Dosis devitamina C de hasta 200 mg al día no se han asociado con efectos adversos.

La administración conjunta de EXJADE con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, comolos AINEs (incluyendo ácido salicílico a dosis altas), corticosteroides, o bisfosfonatos orales, así comoanticoagulantes, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4). EXJADEtambién puede aumentar el riesgo de hemorragia de los anticoagulantes. Cuando se asocia deferasiroxcon estos fármacos, deberá realizarse un estricto control clínico.

64.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios en animaleshan mostrado cierta toxicidad reproductiva a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto sifuese claramente necesario.

LactanciaEn estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la lechematerna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en lechematerna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

FertilidadNo se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre lafertilidad en machos o hembras (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tenerprecaución cuando conduzcan o utilicen maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico conEXJADE en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales en un 26% de lospacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea en un7% de los pacientes. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de2 a 5 años que en pacientes de mayor edad. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoríaleves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando eltratamiento.

Durante los ensayos clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica>33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior de la normalidad.Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaronaumento de la creatinina sérica volvieron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el terciorestante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a la reducción o interrupción de la dosis.De hecho, en algunos casos sólo se observó una estabilización de los valores de creatinina sérica trasla reducción de la dosis (ver sección 4.4).

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de lospacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa alfármaco. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalonormal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con EXJADE, algunas veces condesenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver sección 4.4). Al igual quecon otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audicióna altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados conEXJADE (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes(1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000);muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: CefaleaPoco frecuentes: MareoTrastornos ocularesPoco frecuentes: Catarata temprana, maculopatíaTrastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: Pérdida de audiciónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: Dolor faringolaríngeoTrastornos gastrointestinalesFrecuentes: Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal,Poco frecuentes: Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlcerasRaras: EsofagitisTrastornos renales y urinariosMuy frecuentes: Aumento de creatinina en sangreFrecuentes: ProteinuriaPoco frecuentes: Tubulopatía renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuriaFrecuencia noconocida:Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción, pruritoPoco frecuentes: Trastornos de la pigmentaciónFrecuencia noconocida:Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: Pirexia, edema, fatigaTrastornos del sistema inmunológicoFrecuencia no Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis yconocida:Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: Aumento de transaminasasPoco frecuentes: Hepatitis, colelitiasisFrecuencia noconocida:Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: Ansiedad, alteraciones del sueño1Reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización. Provienen deinformes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable lafrecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En uncaso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de ladosis. Dosis únicas de 80 mg/kg en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas ydiarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis sepuede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante del hierro, código ATC: V03AC03

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es unligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasiroxpromueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una bajaafinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica,la administración de dosis diarias de EXJADE de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta mediade 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Se ha investigado EXJADE en 411 adultos (edad 16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a<16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientespediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeronbeta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromesmielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos conbeta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores delhierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g dehígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica seredujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis lasproporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. EXJADE indujo respuestas similares enpacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg durante unaño podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto dehierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. Elcontrol mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cualindica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datosclínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que eltratamiento con EXJADE a 10-30 mg/kg/día durante 1 año puede reducir también los niveles de hierroen el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecargaférrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de EXJADE respecto a deferoxamina en elanálisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observóque en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps tratados conEXJADE (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a 50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad.Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE(5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido aldesequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a lospacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio inclusosi ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 añosparticiparon en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron EXJADE.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que EXJADE podría ser tan activo comodeferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de EXJADEque sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación dedosis no fue evaluada prospectivamente en los ensayos clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps con varias anemiasraras o anemia falciforme, EXJADE administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso

en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes conbeta-talasemia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDeferasirox se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentraciónplasmática máxima (tmax) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasiroxdesde los comprimidos de EXJADE es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La exposición total(AUC) fue de aproximadamente el doble cuando se tomó con un desayuno de alto contenido en grasa(contenido de grasa >50% de calorías) y de un 50% cuando se tomó con un desayuno estándar. Labiodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.

DistribuciónDeferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a laalbúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

BiotransformaciónLa principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreciónbiliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y suposterior reabsorción (ciclo enterohepático). Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo)parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo dedeferasirox por la hidroxiurea in vitro.

EliminaciónDeferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreciónrenal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t1/2)varió de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) están implicados en la excreciónbiliar de deferasirox.

Linealidad / no linealidadLa Cmax y el AUC0-24h de deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en elestado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor deacumulación de 1,3 a 2,3.

Características en pacientesPacientes pediátricosLa exposición global a deferasirox en adolescentes (12 a 17 años) y en niños (2 a <12 años) despuésde dosis únicas y múltiples fue menor que en pacientes adultos. En niños menores de 6 años, laexposición fue un 50% inferior a la observada en adultos. Dado que el ajuste individual de dosis serealiza en función de la respuesta del paciente, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

SexoLas mujeres tienen un aclaramiento aparente moderadamente menor (un 17,5%) para deferasiroxcomparado al de los hombres. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de larespuesta, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzadaNo se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes de edad avanzada (mayores de65 años).

Insuficiencia renal o hepáticaNo se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes con alternación renal o hepática.Los niveles de transaminasas hepáticas de hasta 5 veces superiores al límite superior del intervalonormal no mostraron ninguna influencia en la farmacocinética de deferasirox.

105.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para pacientes con sobrecarga férrica, según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad opotencial carcinogénico. Los principales hallazgos fueron la toxicidad renal y la opacidad delcristalino (cataratas). Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y animalesjóvenes. La toxicidad renal se considera ocasionada principalmente por la supresión de hierro enanimales que no fueron previamente sobrecargados con hierro.

Los ensayos de genotoxicidad in vitro fueron algunos negativos (Ensayo de Ames, ensayo deaberración cromosómica) y otros positivos (pantalla V79). En ratas no sobrecargadas con hierro adosis letales, Deferasirox causó la formación de micronúcleos en la médula ósea in vivo, pero no en elhígado. En ratas precargadas con hierro no se observó ninguno de estos efectos. Deferasirox no fuecarcinogénico cuando se administró a ratas en un estudio de 2 años y a ratones transgénicos p53+/-heterozigóticos en un estudio de 6 meses.

El potencial para toxicidad de la reproducción se evaluó en ratas y conejos. Deferasirox no fueteratogénico, pero causó un aumento en la frecuencia de variaciones esqueléticas y en el nacimiento decrías muertas en ratas tratadas con altas dosis. Estas dosis fueron gravemente tóxicas para la madre sinsobrecarga de hierro. Deferasirox no causó otros efectos sobre la fertilidad o la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCrospovidona tipo ACelulosa microcristalinaPovidonaLaurilsulfato de sodioSílice coloidal anhidraEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No se recomienda la dispersión en bebidas carbonatadas o en leche, debido a la formación de espumay a una dispersión lenta, respectivamente.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio.

Envases que contienen 28 ó 84 comprimidos dispersables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/356/001EU/1/06/356/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

28.08.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable contiene 250 mg de deferasirox.

Este medicamento contiene lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara yJ 250 en la otra).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusionessanguíneas frecuentes (7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemiamayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida atransfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no seaadecuado en los siguientes grupos de pacientes:- en pacientes con otras anemias,- en pacientes de 2 a 5 años,- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneaspoco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en eltratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se recomienda iniciarel tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) deconcentrado de hematíes o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de lamonitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben sercalculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en lastransfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

Dosis inicialLa dosis diaria inicial recomendada de EXJADE es de 20 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten unareducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes deconcentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducciónde los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de

13hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta delpaciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (versección 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarseuna dosis inicial de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: unpaciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podríacambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE). Cuando esto suponga una dosisdiaria inferior a 20 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar lanecesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Dosis de mantenimientoSe recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis deEXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosispueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente ya los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendandosis superiores a 30 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores. Si la ferritinasérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse lainterrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

PreparaciónEXJADE se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer,preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.5 y 5.2). Los comprimidos debendispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hastaque se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restosdel medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se debenmasticar ni tragar enteros (ver también sección 6.2).

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad)Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se handescrito anteriormente.

Pacientes pediátricos (2 a 17 años de edad)Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son las mismas que para los pacientesadultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricoscon el paso del tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver sección5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sinembargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Pacientes con insuficiencia renalEXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso enpacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepáticaEXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y debe utilizarse con precauciónen estos pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales para pacientes con insuficiencia hepáticason las mismas que se han descrito anteriormente. Debe controlarse la función hepática en todos lospacientes antes del tratamiento y posteriormente cada mes (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad deestas combinaciones (ver sección 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

144.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal:

EXJADE se ha estudiado sólo en pacientes con niveles basales de creatinina sérica dentro del intervalonormal apropiado para la edad.

Durante los ensayos clínicos, se han observado incrementos de la creatinina sérica de >33% en2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior del intervalo normal, en un36% de pacientes. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes quepresentaron aumento de la creatinina sérica regresaron por debajo del nivel del 33% sin ajuste dedosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a una reducción ointerrupción de la dosis. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda después de lacomercialización de EXJADE (ver sección 4.8).

Las causas de estos aumentos de creatinina sérica no han sido aclaradas. Por lo tanto se deberá prestarespecial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que están recibiendo dosis altas deEXJADE y/o bajas tasas de transfusión (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes o <2 unidades/mespara un adulto).

Se recomienda realizar una determinación de la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar eltratamiento. La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (estimado con la fórmulaCockcroft-Gault o MDRD en adultos y con la fórmula Schwartz en niños) y/o los niveles de cistatinaC plasmáticos deberán controlarse cada semana durante el primer mes después del inicio o deuna modificación del tratamiento con EXJADE, y posteriormente cada mes. Los pacientes coninsuficiencia renal preexistente y los que estén recibiendo tratamiento con fármacos depresores de lafunción renal pueden presentar un mayor riesgo de complicaciones. En pacientes que presenten diarreao vómitos se debe prestar especial atención en mantener una hidratación adecuada.

En los pacientes adultos, la dosis diaria se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento dela creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y un descensodel aclaramiento de creatinina estimado por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min),en dos visitas consecutivas y no puedan atribuirse a otras causas (ver sección 4.2). En los pacientespediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si el aclaramiento de creatinina estimado disminuyepor debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min) y/o los niveles de creatinina séricaaumentan por encima del límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.

En pacientes adultos y pediátricos se deberá interrumpir el tratamiento después de una reducción dedosis si se observa un aumento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valoresprevios al tratamiento y/o el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo del límiteinferior del intervalo normal. El tratamiento podrá reiniciarse dependiendo de las circunstanciasclínicas individuales.

También deberá prestarse una especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes quereciban de forma concomitante medicamentos depresores de la función renal.

Deberán realizarse mensualmente determinaciones de la proteinuria. En caso necesario, tambiénpueden controlarse marcadores adicionales de la función tubular renal (p.ej. glucosuria en nodiabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria).Puede considerarse la reducción o interrupción de la dosis si se observan valores anormales en losniveles de los marcadores tubulares y/o por indicación clínica.

Si, a pesar de la reducción o interrupción de dosis, la creatinina sérica se mantiene elevada de formasignificativa y también persisten los valores anormales de otros marcadores de la función renal (p.ej.proteinuria, síndrome de Fanconi), se deberá derivar al paciente a un nefrólogo, y se puede considerarla realización de exploraciones especializadas (como biopsia renal).

Función hepática:

Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con EXJADE.Después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática, en algunos casoscon desenlace fatal, en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de las notificaciones deinsuficiencia hepática provenían de pacientes con enfermedades significativas, incluyendo cirrosishepática previa. Sin embargo, no se puede excluir que EXJADE tenga un papel como factorcontribuyente o agravante (ver sección 4.8).

Se recomienda controlar las transaminasas séricas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes de iniciar eltratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes. Si se observa unincremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otrascausas, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE. Una vez aclarada la causa de las anomalías enlas pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse lareanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con unescalado gradual de dosis.

No se recomienda la administración de EXJADE a pacientes con insuficiencia hepática grave porqueno ha sido estudiado en estos pacientes. Se ha iniciado el tratamiento sólo en pacientes con niveles detransaminasas hepáticas basales de hasta 5 veces el límite superior del intervalo normal (ver sección5.2).

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes,incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con EXJADE. Se han observado múltiplesúlceras en algunos pacientes (ver sección 4.8). Los médicos y pacientes deben prestar atención ante laaparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento conEXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existeuna reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que esténtomando EXJADE junto con otros medicamentos con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs,corticosteroides o bisfosfonatos orales y en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes (versección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupcionesdesaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir eltratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido porun escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodode administración de esteroides orales.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) enpacientes tratados con EXJADE, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes detratamiento (ver sección 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento conEXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas.

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades delcristalino) (ver sección 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo elexamen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de ladosis o una interrupción del tratamiento.

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente altratamiento (ver sección 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada pordebajo de 500 µg/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasasséricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias. Los resultados debenanotarse también en el cuaderno del paciente que se le ha facilitado.En pacientes pediátricos tratados con EXJADE en ensayos clínicos de 1 año de duración, no seobservó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida deprecaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida atransfusiones, deberá controlarse el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular(cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberácontrolar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largoplazo con EXJADE.

Los comprimidos contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). Los pacientes conintolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, problemas de absorción deglucosa o galactosa o deficiencia grave de lactasa, no deben tomar este medicamento.

No está recomendado el uso concomitante de deferasirox con preparados antiácidos que contenganaluminio (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y antiácidos quecontengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro,no se recomienda tomar los comprimidos de EXJADE con preparados antiácidos que contenganaluminio (ver sección 4.4).

La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en grado variable cuando se administró con alimentos.Por lo tanto, EXJADE debe tomarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer ypreferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. No se puede excluir un descenso de suconcentración plasmática cuando se administre con inductores potentes de UGT como rifampicina,fenobarbital o fenitoina. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de lacombinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE y midazolam (unsustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%:8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerseprecaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4(p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

No se ha establecido la seguridad de EXJADE en combinación con otros quelantes de hierro. Por lotanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes del hierro (ver sección 4.3).

No se ha observado interacción entre EXJADE y digoxina en voluntarios sanos adultos.

No puede excluirse una interacción entre deferasirox y sustratos del CYP2C8 como paclitaxel yrepaglinida.

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y vitamina C. Dosis devitamina C de hasta 200 mg al día no se han asociado con efectos adversos.

La administración conjunta de EXJADE con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, comolos AINEs (incluyendo ácido salicílico a dosis altas), corticosteroides, o bisfosfonatos orales, así comoanticoagulantes, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4). EXJADEtambién puede aumentar el riesgo de hemorragia de los anticoagulantes. Cuando se asocia deferasiroxcon estos fármacos, deberá realizarse un estricto control clínico.

174.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios en animaleshan mostrado cierta toxicidad reproductiva a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto sifuese claramente necesario.

LactanciaEn estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la lechematerna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en lechematerna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

FertilidadNo se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre lafertilidad en machos o hembras (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tenerprecaución cuando conduzcan o utilicen maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico conEXJADE en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales en un 26% de lospacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea en un7% de los pacientes. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de2 a 5 años que en pacientes de mayor edad. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoríaleves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando eltratamiento.

Durante los ensayos clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica>33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior de la normalidad.Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaronaumento de la creatinina sérica volvieron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el terciorestante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a la reducción o interrupción de la dosis.De hecho, en algunos casos sólo se observó una estabilización de los valores de creatinina sérica trasla reducción de la dosis (ver sección 4.4).

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de lospacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa alfármaco. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalonormal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con EXJADE, algunas veces condesenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver sección 4.4). Al igual quecon otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audicióna altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados conEXJADE (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes(1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000);muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: CefaleaPoco frecuentes: MareoTrastornos ocularesPoco frecuentes: Catarata temprana, maculopatíaTrastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: Pérdida de audiciónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: Dolor faringolaríngeoTrastornos gastrointestinalesFrecuentes: Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal,Poco frecuentes: Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlcerasRaras: EsofagitisTrastornos renales y urinariosMuy frecuentes: Aumento de creatinina en sangreFrecuentes: ProteinuriaPoco frecuentes: Tubulopatía renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuriaFrecuencia noconocida:Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción, pruritoPoco frecuentes: Trastornos de la pigmentaciónFrecuencia noconocida:Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: Pirexia, edema, fatigaTrastornos del sistema inmunológicoFrecuencia no Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis yconocida:Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: Aumento de transaminasasPoco frecuentes: Hepatitis, colelitiasisFrecuencia noconocida:Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: Ansiedad, alteraciones del sueño1Reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización. Provienen deinformes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable lafrecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En uncaso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de ladosis. Dosis únicas de 80 mg/kg en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas ydiarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis sepuede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante del hierro, código ATC: V03AC03

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es unligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasiroxpromueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una bajaafinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica,la administración de dosis diarias de EXJADE de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta mediade 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Se ha investigado EXJADE en 411 adultos (edad 16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a<16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientespediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeronbeta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromesmielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos conbeta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores delhierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g dehígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica seredujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis lasproporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. EXJADE indujo respuestas similares enpacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg durante unaño podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto dehierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. Elcontrol mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cualindica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datosclínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que eltratamiento con EXJADE a 10-30 mg/kg/día durante 1 año puede reducir también los niveles de hierroen el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecargaférrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de EXJADE respecto a deferoxamina en elanálisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observóque en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps tratados conEXJADE (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a 50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad.Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE(5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido aldesequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a lospacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio inclusosi ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 añosparticiparon en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron EXJADE.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que EXJADE podría ser tan activo comodeferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de EXJADEque sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación dedosis no fue evaluada prospectivamente en los ensayos clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps con varias anemiasraras o anemia falciforme, EXJADE administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso

en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes conbeta-talasemia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDeferasirox se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentraciónplasmática máxima (tmax) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasiroxdesde los comprimidos de EXJADE es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La exposición total(AUC) fue de aproximadamente el doble cuando se tomó con un desayuno de alto contenido en grasa(contenido de grasa >50% de calorías) y de un 50% cuando se tomó con un desayuno estándar. Labiodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.

DistribuciónDeferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a laalbúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

BiotransformaciónLa principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreciónbiliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y suposterior reabsorción (ciclo enterohepático). Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo)parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo dedeferasirox por la hidroxiurea in vitro.

EliminaciónDeferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreciónSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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