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EXUBERA 1MG 90 BLISTERS 1 KIT INH POL INH UNI

PFIZER LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXUBERA 1 mg polvo para inhalación unidosis.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blister unidosis contiene 1 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg essignificativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación unidosis.

Polvo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que noestán controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficiopotencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso endiabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación conagentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia oprolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalaciónoral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamentemayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosisde 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutáneade acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debeadministrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia deadministración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individualesde cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

2Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diariarecomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tresadministraciones preprandiales.

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en baseal peso corporal del paciente:

Peso del Dosis Inicial por Dosis Número de Número dePaciente Comida aproximada en Blísters de 1 mg Blísters de 3 mg30 a 39,9 kg 1 mg por comida 3 UI 1 -40 a 59,9 kg 2 mg por comida 6 UI 2 -60 a 79,9 kg 3 mg por comida 8 UI - 180 a 99,9 kg 4 mg por comida 11 UI 1 1100 a 119,9 kg 5 mg por comida 14 UI 2 1120 a 139,9 kg 6 mg por comida 16 UI - 2

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al pesocorporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humanasubcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente,aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1,recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosispreprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No serecomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menorde 1 mg (ver la sección 4.4).

Puede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, lahora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguíneaantes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tractorespiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones deglucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU).

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Niños y adolescentes

En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulinahumana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad(ver sección 5.2).

Ancianos

La experiencia con insulina inhalada en pacientes 75 años de edad es limitada.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muylimitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonarsignificativamente comprometida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

Los pacientes no deben fumar durante el tratamiento con EXUBERA y debiendo dejar de fumar almenos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con EXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve afumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgode hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver sección 5.2).

Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre eluso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en unainhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalarnormalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar unaliberación del fármaco óptima y reproducible.

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedadrelativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condicionesextremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. Eneste caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación(ver sección 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estrictasupervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamentemayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

4Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de1 mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre .

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humanasubcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientesde bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieranuna titulación de dosis menor de 1 mg (ver sección 4.2).

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluidaEXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina esdemasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves,especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados ograves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudores fríos, pielpálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión,dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, doloresde cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/oconvulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso lamuerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poderactuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

La omisión de una comida o el ejercicio intenso no planificado puede producir hipoglucemia.Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo portratamiento intensivo con insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales dealerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origenanimal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueronmenos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan uncambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomarlas comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes,puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustadacuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológicodeseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad,trastornos emocionales o estrés.

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya queno hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción deEXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviarlos síntomas respiratorios agudos (ver sección 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente estareacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. Lareadministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puedehacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

Disminución de la función pulmonar

En los ensayos clínicos se han observado entre los grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunqueconsistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de EspiraciónForzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En losensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3-6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras lasuspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examenbasal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido laeficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico,de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Serecomienda un examen de seguimiento de la función pulmonar después de los 6 primeros meses detratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría deberepetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses.

En pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamientocon EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experienciaen la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la funciónpulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarsecausas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamenterelevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar alpaciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej.bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayosno se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante eltranscurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrechade las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver sección4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

6Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de dosis deinsulina.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa sanguínea y aumentarla susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzimaconvertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentesbetabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas.

La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (versección 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA ensujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 5.2).

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientrasque la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambosparámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están loscorticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentessimpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar lasnecesidades de insulina.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puedeintensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a larespuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar.Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorizaciónestrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tenerprecaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente laformación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERAno debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedaraembarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verseafectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en lasque estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, hasido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendomás de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante unperiodo de tiempo superior a 2 años.

La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicoscontrolados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

Sistema Corporal Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentesInfecciones einfestacionesTrastornos delmetabolismo y de la HipoglucemianutriciónTrastornos Tos productivarespiratorios, torácicos Tos Irritación de lay mediastínicos gargantaTrastornosgastrointestinalesTrastornos generales yalteraciones en el lugar Dolor del pechode la administración

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dosnotificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados conel tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en lospacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulinay fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. Eluno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratadoscon EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentessíntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%)de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo deEXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor depecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidadrelacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio, no sevio incrementada con el uso de EXUBERA.

Otras reacciones

Disminución de FEV1

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relacióncon el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias noprogresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

Anticuerpos anti-insulina

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas,incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron másfrecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes quecambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron conla insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en lospacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12meses de exposición en ambos grupos. No se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

Reacciones de hipersensibilidad

Al igual que con otras insulinas, pueden producirse muy raramente algunas reacciones alérgicasgenerales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas conreacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poneren peligro la vida (ver sección 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteracionesde la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen sertransitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta dealimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales.Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagónintramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debeadministrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin deprevenir una recaída del paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, código ATC: A10AF01

Mecanismo de acción

La insulina humana disminuye la glucosa en sangre y promueve efectos anabólicos, además de reducirlos efectos catabólicos, incrementa el transporte de glucosa a las células, además de inducir laformación de glucógeno en los músculos y el hígado y mejora la utilización de piruvato. Inhibe laglucogenolisis y gluconeogénesis, incrementa la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibela lipólisis. Además, promueve la captación de aminoácidos por las células y promueve la síntesis deproteínas e intensifica la captación del potasio por las células.

La insulina humana inhalada, como los análogos de insulina de acción rápida, tienen un inicio másrápido en la actividad de disminución de glucosa comparado con la insulina humana soluble deadministración subcutánea. La insulina humana inhalada tiene una duración en la actividad dedisminución de glucosa comparable con la insulina humana subcutánea de acción rápida y más largaque los análogos de la insulina de acción rápida (ver Figura 1).

Media GIR (% del Máximo)

Figura 1. Índice Medio de infusión de glucosa (GIR) normalizado a GIRmax para el tratamiento decada sujeto frente al tiempo en voluntarios sanos.

Cuando se inhala la insulina humana, el inicio de la actividad de disminución de glucosa es de 10-20minutos y el efecto máximo es ejercido aproximadamente 2 horas después de la inhalación. Laduración de la acción es de aproximadamente 6 horas.

En sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2, la insulina humana inhalada tiene un efecto más rápido en ladisminución de glucosa en las primeras horas después de la administración si se compara con lainsulina humana subcutánea de acción rápida.

La variabilidad intraindividual del efecto de disminución de glucosa para la insulina humana inhaladafue, en general, comparable a la de la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos condiabetes mellitus tipo 1 y 2.

El uso de la insulina humana inhalada se asocia con un aumento en la frecuencia de aparición y de losniveles de anticuerpos anti-insulina. En un ensayo prospectivo exploratorio de 6 meses en sujetos condiabetes tipo 1, no se observaron alteraciones farmacodinámicas de la glucosa con la insulina humanainhalada.

Información de Ensayos Clínicos

Los ensayos clínicos controlados en diabetes tipo 1 o tipo 2 han demostrado que EXUBERA consiguey mantiene un control glucémico eficaz comparable al de la insulina humana subcutánea de acciónrápida.

Diabetes Tipo 1

En los ensayos clínicos en diabetes tipo 1, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA encombinación con insulina de acción larga o intermedia tuvieron reducciones similares en la HbA1cque los pacientes a los que se les administraba únicamente insulina subcutánea. El porcentaje depacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0% fue comparable entre los grupos de tratamientos.

Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientescon regímenes que incluyeron EXUBERA, comparados con los de los pacientes tratados solamentecon insulina humana subcutánea de acción rápida.

Diabetes Tipo 2

En un ensayo clínico en diabetes tipo 2, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA encombinación con insulina de acción prolongada o intermedia, tuvieron cambios similares en la HbA1ccomparado con los pacientes tratados únicamente con insulina subcutánea.Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientestratados con regímenes de EXUBERA, comparados con aquellos pacientes con tratamiento de insulinasubcutánea.

En los ensayos clínicos en los que se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 que no estabansuficientemente controlados con antidiabéticos orales únicamente, los pacientes con un régimen deEXUBERA solo o combinado con antidiabéticos orales, experimentaron mayores mejorías en laHbA1c que los pacientes tratados con antidiabéticos orales únicamente. En la mayoría de estosensayos, el porcentaje de pacientes que consiguieron una HbA1c < 7,0% fue mayor para los pacientestratados con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente conantidiabéticos orales. La glucosa plasmática en ayunas fue similar o más baja en los pacientes con unrégimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. Enpacientes con diabetes tipo 2 suficientemente controlados con antidiabéticos orales, la adición de lainsulina inhalada no mejoró el control.

Descenso de FEV1

Se realizó un ensayo randomizado, abierto, de grupos paralelos para evaluar los cambios del FEV1después del comienzo del tratamiento con EXUBERA en sujetos con diabetes tipo 1 y 2. Ambos, lossujetos tratados con EXUBERA y con el comparador, experimentaron una disminución de la funciónpulmonar a lo largo del tiempo en estos ensayos (Figuras 2 y 3). Tras dos años de tratamiento seprodujeron pequeñas diferencias en el cambio desde el basal entre los grupos (a favor del comparador)de 0,034L en el tipo 1 y de 0,039L en el tipo 2.

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1tratados con EXUBERA y en el 1% de estos sujetos tratados con el comparador, y en el 5% de lossujetos tipo 2 tratados con EXUBERA y en el 3,4% de estos sujetos tratados con el comparador.

0 ,3 I NH

Visitas (semanas)

Figura 2. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitustipo 1.

Cambios en el FEV1 (L)desde el estado basal

( Media +/- DS)

Basal 24 36 52 65 78 91 104 +6 +12

Visitas (semanas)

Figura 3. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitusTipo 2.

En ensayos de Fase 2/3, 9 de los 2.498 sujetos tratados con EXUBERA abandonaron los ensayosdebido a una disminución de la función pulmonar cuya FEV1 al final del estudio mostró unadisminución de 15% respecto del basal. Estos sujetos experimentaron una media de disminución del

12FEV1 del 21% (rango de 16%-33%) desde el basal y fueron tratados durante una media de 23 meses.De los pacientes que abandonaron, 6 fueron sometidos a pruebas de seguimiento de la funciónpulmonar. De estos pacientes, 5 mostraron una mejoría significativa en el FEV1 después de suspenderel tratamiento y un sujeto no bajó del valor del final del estudio. No hay disponible más informaciónde los 3 sujetos restantes que suspendieron el tratamiento.

Reversibilidad del FEV1

En sujetos tipo 1, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos (0,010L a favor delcomparador) ocurrió dentro de las 2 semanas después de suspender EXUBERA tras 12 semanas detratamiento. En sujetos tipo 2, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos de tratamiento(0,039L a favor del comparador) se produjo dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERAtras 2 años de tratamiento (figura 3). En un grupo más pequeño (n=36) de una mezcla de sujetos tipo 1y tipo 2 tratados con EXUBERA durante > 36 meses, la suspensión del tratamiento resultó en unincremento medio del FEV1 de 0,036L a lo largo de los 6 meses posteriores.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La insulina humana inhalada se libera por vía pulmonar. La insulina inhalada se absorbe tanrápidamente como los análogos de insulina de acción rápida y más rápidamente que la insulinahumana subcutánea de acción rápida en los sujetos sanos y en los sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2(ver Figura 4).Cambios medios en las concentraciones deinsulina libre en suero (µU/mL)

Figura 4: Cambios medios en las concentraciones de insulina libre en suero (µU/mL) después de lainhalación de 4 mg de insulina humana o inyección subcutánea de 12 UI de insulina humana de acciónrápida en sujetos obesos con diabetes tipo 2.

El tiempo en alcanzar la concentración máxima de insulina (Tmax) es generalmente la mitad del de lainsulina humana subcutánea de acción rápida. La concentración máxima de insulina para la insulinahumana inhalada se alcanza generalmente a los 45 minutos. La variabilidad intraindividual observadaen el tiempo en alcanzar las concentraciones máximas de insulina fue menor para la insulina humanainhalada que para la insulina humana subcutánea de acción rápida en sujetos con diabetes tipo 1 ó 2.

13En los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, la insulina humana inhalada presentó una variabilidadintraindividual en el AUC comparable a la observada con la insulina humana subcutánea de acciónrápida. Respecto a la Cmax, la variabilidad intraindividual observada para la insulina inhalada es mayorque para la insulina humana soluble de administración subcutánea. En los pacientes obesos condiabetes tipo 2, la variabilidad intraindividual observada en la Cmax y el AUC fue comparable o menorque para la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La biodisponibilidad relativa de EXUBERA comparada con la insulina humana subcutánea de acciónrápida es aproximadamente del 10%. A diferencia de las preparaciones de insulina subcutánea, labiodisponibilidad de EXUBERA no está influenciada por el Índice de Masa Corporal.

En un estudio con sujetos sanos, la exposición sistémica (AUC y Cmax) de insulina humana inhaladaaumentó aproximadamente de forma proporcional desde la dosis de 1 mg a 6 mg cuando se administróun máximo de dos blisters de cualquiera de las dos concentraciones o su combinación. En un estudioen el que se comparó la dosificación de tres blisters de 1 mg, con la de un blister de 3 mg, se observóque la Cmax y el AUC después de inhalar tres blisters de 1 mg fueron aproximadamente un 30% y un40% mayores, respectivamente, que los alcanzados tras la inhalación de un blister de 3 mg, lo queindica que no se pueden intercambiar tres blisters de 1 mg por un blister de 3 mg (véanse las secciones2, 4.2 y 4.4).

En sujetos sanos se ha observado una biodisponibilidad mayor del 40% de 3 blisters de 1 mgcomparados con un blister de 3 mg. La explicación de estas diferencias en la biodisponibilidad pareceser la diferencia en el cociente energía/masa entre los blisters de 1 y 3 mg, ya que con menos polvo enel blister, el inhalador es más eficiente en disgregar o desaglomerar el polvo, produciendo unaproporción mayor de partículas aerodinámicas más pequeñas en el caso del blister de 1 mg (véanse lassecciones 2 y 4.4).

Distribución

Después de la inhalación oral de una sola dosis de insulina humana, aproximadamente el 30% delcontenido total del blister se queda en el blister o en el dispositivo, el 20% se deposita en la orofaringe,el 10% en las vías respiratorias y el 40% alcanza el pulmón.

Los estudios en animales no mostraron que la insulina humana inhalada se acumule en el pulmón.

Poblaciones Especiales

Fumadores

Fumar incrementa en gran medida el rango y el grado de absorción de la insulina humana inhalada(Cmax alrededor de 3 a 5 veces y AUC alrededor de 2 a 3 veces mayor) y, por lo tanto, puede aumentarel riesgo de hipoglucemia (véanse secciones 4.3 y 4.5).

Cuando se administró EXUBERA a voluntarios sanos tras 2 horas de exposición pasiva al humo deltabaco en un estudio experimental controlado, se redujo el AUC y la Cmax de insulinaaproximadamente el 17 y el 30% respectivamente (ver sección 4.5).

Enfermedades Respiratorias (Enfermedad pulmonar subyacente)

En sujetos no diabéticos con asma de leve a moderado, el AUC y la Cmax de la insulina humanainhalada en ausencia de tratamiento con broncodilatadores fueron ligeramente menores que los depacientes sin asma.

En los pacientes no diabéticos con EPOC, la absorción de insulina humana inhalada pareció ser mayorque en sujetos sin EPOC (ver sección 4.4).

14La administración de salbutamol 30 minutos antes de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asmaleve-moderado produjo un incremento del AUC y de la Cmax de la insulina de entre el 25 y el 51%comparado con la administración de EXUBERA sola (ver secciones 4.2 y 4.5).

La administración de fluticasona 30 minutos antes de EXUBERA no afectó a la farmacocinética deExubera en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 4.5).

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la absorción de insulina humana inhalada(ver sección 4.2).

Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la absorción de insulina humanainhalada (ver sección 4.2).

Género

En sujetos con diabetes y sujetos sin diabetes, no se observó diferencia aparente en la absorción deinsulina humana inhalada entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes

En niños (6-11 años) y adolescentes (12-17 años) con diabetes tipo 1, la insulina humana inhalada seabsorbió más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidadde la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fuecomparable a la de los sujetos adultos con diabetes tipo 1 (ver sección 4.2).

Ancianos

En sujetos ancianos con diabetes tipo 2, la insulina humana inhalada fue absorbida más rápidamenteque la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humanainhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de lossujetos adultos más jóvenes con diabetes tipo 2.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad de inhalación en ratas y monos de hasta 6 meses no mostraron ningunaevidencia de un riesgo especial para el tracto respiratorio debido al polvo de inhalación de insulina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ManitolGlicinaCitrato de sodio (como dihidrato)Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.Una vez abierta por primera vez la bolsa de aluminio: 3 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30oC. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

Una vez abierta la bolsa de aluminio: Conservar por debajo de 25ºC.

No refrigerar ni congelar los blisters unidosis.

El inhalador y sus componentes deben conservarse y utilizarse en un lugar seco.

No refrigerar ni congelar el inhalador de insulina.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Una tira de blister contiene 6 blisters perforados unidosis (PVC/Aluminio). Se presentan cinco blistersen una bandeja termoformada de plástico transparente (PET) con un desecante y con una cubierta conuna tapa de plástico transparente (PET). La bandeja está sellada en una bolsa de aluminio laminadocon un desecante.

Tamaños de envase:

· Envase que contiene 30 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (1 bolsa)

· Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas )

· Envase que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas)

· Envase que contiene 180 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (6 bolsas)

· Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas)

· Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas) y 2Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

· Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas) y 6Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

· Un kit que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas), 1 Inhaladorde Insulina, 1 cámara de repuesto y 6 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

Se suministran envases adicionales de inhaladores de insulina, unidades de liberación de Insulina ycámaras de repuesto.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los blisters unidosis de EXUBERA sólo deben utilizarse con el inhalador de insulina.El inhalador de insulina debe ser reemplazado anualmente.

La Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe ser reemplazada una vez cada 2 semanas.

16Normalmente, si el Inhalador de Insulina se expone accidentalmente a condiciones extremadamentehúmedas durante su uso, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En estecaso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (versección 4.4).


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer LimitedRamsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/327/001EU/1/05/327/002EU/1/05/327/003EU/1/05/327/004EU/1/05/327/005EU/1/05/327/006EU/1/05/327/007EU/1/05/327/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

24/01/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXUBERA 3 mg polvo para inhalación unidosis.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blister unidosis contiene 3 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg essignificativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación unidosis.

Polvo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que noestán controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficiopotencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso endiabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación conagentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia oprolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalaciónoral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamentemayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosisde 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutáneade acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debeadministrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia deadministración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individualesde cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

18Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diariarecomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tresadministraciones preprandiales.

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en baseal peso corporal del paciente:

Peso del Dosis Inicial por Dosis Número de Número dePaciente Comida aproximada en Blísters de 1 mg Blísters de 3 mg30 a 39,9 kg 1 mg por comida 3 UI 1 -40 a 59,9 kg 2 mg por comida 6 UI 2 -60 a 79,9 kg 3 mg por comida 8 UI - 180 a 99,9 kg 4 mg por comida 11 UI 1 1100 a 119,9 kg 5 mg por comida 14 UI 2 1120 a 139,9 kg 6 mg por comida 16 UI - 2

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al pesocorporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humanasubcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente,aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1,recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosispreprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No serecomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menorde 1 mg (ver la sección 4.4).

Puede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, lahora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguíneaantes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tractorespiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones deglucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU).

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Niños y adolescentes

En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulinahumana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad(ver sección 5.2).

Ancianos

La experiencia con insulina inhalada en pacientes 75 años de edad es limitada.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muylimitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonarsignificativamente comprometida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

Los pacientes no deben fumar durante el tratamiento con EXUBERA y debiendo dejar de fumar almenos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con EXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve afumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgode hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver sección 5.2).

Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre eluso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en unainhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalarnormalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar unaliberación del fármaco óptima y reproducible.

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedadrelativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condicionesextremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. Eneste caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación(ver sección 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estrictasupervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamentemayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

20Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de 1mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre.

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humanasubcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientesde bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieranuna titulación de dosis menor de 1 mg (ver sección 4.2).

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluidaEXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina esdemasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves,especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados ograves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudores fríos, pielpálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión,dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, doloresde cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/oconvulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso lamuerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poderactuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

La omisión de una comida o el ejercicio intenso no planificado puede producir hipoglucemia.Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo portratamiento intensivo con insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales dealerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origenanimal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueronmenos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan uncambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomarlas comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes,puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustadacuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológicodeseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad,trastornos emocionales o estrés.

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya queno hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción deEXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviarlos síntomas respiratorios agudos (ver sección 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente estareacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. Lareadministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puedehacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

Disminución de la función pulmonar

En los ensayos clínicos se han observado entre los grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunqueconsistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de EspiraciónForzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En losensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3-6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras lasuspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examenbasal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido laeficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico,de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Serecomienda un examen de seguimiento de la función pulmonar después de los 6 primeros meses detratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría deberepetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses.

En pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamientocon EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experienciaen la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la funciónpulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarsecausas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamenterelevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar alpaciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej.bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayosno se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante eltranscurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrechade las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver sección4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

22Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de dosis deinsulina.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa sanguínea y aumentarla susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzimaconvertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentesbetabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas.La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (versección 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA ensujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 5.2).

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientrasque la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambosparámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están loscorticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentessimpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar lasnecesidades de insulina.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puedeintensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a larespuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar.Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorizaciónestrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tenerprecaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente laformación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERAno debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedaraembarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verseafectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en lasque estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, hasido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendomás de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante unperiodo de tiempo superior a 2 años.

23La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicoscontrolados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

Sistema Corporal Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentesInfecciones einfestacionesTrastornos delmetabolismo y de la HipoglucemianutriciónTrastornos Tos productivarespiratorios, torácicos Tos Irritación de lay mediastínicos gargantaTrastornosgastrointestinalesTrastornos generales yalteraciones en el lugar Dolor del pechode la administración

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dosnotificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados conel tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en lospacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulinay fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. Eluno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratadoscon EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentessíntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%)de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo deEXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor depecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidadrelacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio, no sevio incrementada con el uso de EXUBERA.

Otras reacciones

Disminución de FEV1

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relacióncon el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias noprogresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

Anticuerpos anti-insulina

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas,incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron másfrecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes quecambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron conla insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en lospacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12meses de exposición en ambos grupos. No se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

Reacciones de hipersensibilidad

Al igual que con otras insulinas, pueden producirse muy raramente algunas reacciones alérgicasgenerales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas conreacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poneren peligro la vida (ver sección 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteracionesde la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen sertransitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta dealimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales.Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagónintramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debeadministrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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