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FABRAZYME 5MG/ML 1 VIAL polvo 1ML SOL PERF

GENZYME EUROPE, BV

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Fabrazyme contiene 35 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 7,2 ml de aguapara preparaciones inyectables , cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) de agalsidasabeta. La solución reconstituida tiene que diluirse posteriormente (ver sección 6.6).

La agalsidasa beta es una forma recombinante de la -galactosidasa A humana y se obtiene mediantetecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario dehámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante así como la secuencianucleótida que la codificó son idénticas a las de la forma natural de la -galactosidasa.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.Liofilizado de color blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fabrazyme está indicado como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes condiagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de -galactosidasa A).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Fabrazyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamientode pacientes con enfermedad de Fabry u otras enfermedades metabólicas hereditarias.

La dosis recomendada de Fabrazyme es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2semanas por perfusión intravenosa. Para las instrucciones de preparación y administración, versección 6.6.

En los ensayos clínicos se han empleado pautas posológicas alternativas. En uno de estos ensayos ,después de una dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, la administración de0,3 mg/kg cada 2 semanas podría mantener el aclaramiento de GL-3 en determinados tipos celularesen algunos pacientes; sin embargo, no se ha establecido la relevancia a largo plazo de estos hallazgos(ver sección 5.1).

La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir almínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se hayadeterminado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente enlas perfusiones posteriores.

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Fabrazyme en pacientes mayores de 65 años, por loque actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes.

Pacientes pediátricosNo se han realizado estudios en niños de 0 a 7 años de edad, por lo que actualmente no se puederecomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes, ya que la seguridad y la eficacia aún nohan sido establecidas. No es necesario modificar la dosis en niños de 8 a 16 años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) frente al principio activo o alguno delos excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Puesto que la agalsidasa beta (-galactosidasa A humana recombinante o r-hGAL) es una proteínarecombinante, se espera el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividadenzimática residual. La mayoría de pacientes desarrolló anticuerpos IgG a la r-hGAL, principalmenteen los 3 meses posteriores a la primera perfusión de Fabrazyme. Con el tiempo, la mayoría depacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos(basada en una reducción 4 veces en los títulos desde el pico de medición máximo hasta la últimamedición(40% de los pacientes), o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningúnanticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación (RIPA)) (14%de los pacientes) o bien mostraron una meseta (35% de los pacientes).

Los pacientes con anticuerpos a la r-hGAL tienen más posibilidades de experimentar reaccionesasociadas con la perfusión (RAP) definidas como cualquier efecto adverso relacionado que ocurra eldía de la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administraragalsidasa beta (ver sección 4.8). La situacion de los anticuerpos se debe controlar con regularidad.

En los ensayos clínicos, el sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentaron al menosuna reacción asociada con la perfusión (ver sección 4.8). La frecuencia de las RAP disminuyó con eltiempo. Los pacientes que experimentaron reacciones leves o moderadas asociadas con la perfusión alser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos, han continuado con el tratamiento trasuna reducción de la velocidad de perfusión (~0,15 mg/min.; 10 mg/hora) y/o tratamiento previo conantihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro productoproteico para administración intravenosa.

Un reducido número de pacientes experimentó reacciones indicativas de una hipersensibilidadinmediata (Tipo I). Si se presentan reacciones graves de tipo alérgico o anafiláctico, debe considerarsela interrupción inmediata de la administración de Fabrazyme y se iniciará el tratamiento adecuado. Seobservarán los estándares actuales para el tratamiento médico de urgencia de esta situación. Con unreinicio cuidadoso de Fabrazyme, dicho fármaco se ha vuelto a administrar a los 6 pacientes quedieron positivo para anticuerpos IgE o presentaron una prueba cutánea positiva a Fabrazyme en unensayo clínico. En este ensayo, la administración de reinicio del fármaco fue a una dosis baja y a unavelocidad de perfusión menor (½ de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad inicial estándarrecomendada). Una vez que el paciente tolera la perfusión, la dosis se puede aumentar hasta alcanzarla dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en funciónde la tolerancia.

El efecto renal del tratamiento con Fabrazyme puede ser limitado en pacientes con enfermedad renalavanzada.

No se han realizado estudios de evaluación de los efectos potenciales de Fabrazyme sobre el deteriorode la fertilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, esimprobable que con la agalsidasa beta se den interacciones con medicamentos mediadas por elcitocromo P450.

No se debe administrar Fabrazyme con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, debido alriesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de -galactosidasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no señalan la existencia de efectos nocivos directos o indirectos sobre eldesarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3).

Fabrazyme no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Es posible que la agalsidasa beta se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobrelos efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, serecomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice Fabrazyme.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas con Fabrazyme.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia (muy frecuentes: 1/10;frecuentes: 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes 1/1000 a < 1/100) las reacciones adversas (RAM)relacionadas con Fabrazyme, administrado a una dosis de 1 mg/kg, descritas en ensayos clínicos en untotal de 168 pacientes (154 varones y 14 mujeres) tratados durante un período mínimo de una únicaperfusión hasta un período máximo de 5 años. La aparición de una RAM en un solo paciente se definecomo poco frecuente dado el número relativamente pequeño de pacientes tratados. Las RAMsnotificadas solamente durante el período posterior a la comercialización también se incluyen en lasiguiente tabla en una categoría de frecuencia "desconocida". Las RAMs, en cuanto a su gravedad,fueron en su mayoría leves o moderadas:

Frecuencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con Fabrazyme

Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Frecuenciaorgánico frecuentes desconocidaInfecciones einfestacionesTrastornos delsistemainmunológicoCefalea, mareos, hiperestesia, temblorTrastornos delsistema nervioso parestesia somnolencia,TrastornosocularesTrastornos deloído y dellaberintoTrastornoscardíacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y del tejidoconjuntivo

Trastornosgenerales yalteraciones enel lugar deadministraciónPara los fines de esta tabla, un 1% se define como acontecimientos que ocurren en 2 o más pacientes.La terminología de los efectos adversos se basa en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Las reacciones adversas asociadas con la perfusión consistieron sobre todo en fiebre y escalofríos. Lossíntomas adicionales considerados de leves a moderados incluyeron: disnea, opresión en la garganta,molestias torácicas, rubefacción, prurito, urticaria, edema facial, edema angioneurótico, rinitis,broncospasmo, taquipnea, respiración sibilante, hipertensión, hipotensión, taquicardia, palpitaciones,dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor relacionado con la perfusión (incluyendo dolor en lasextremidades), mialgia y cefalea.

Se logró controlar las reacciones asociadas con la perfusión mediante la reducción de la velocidad deperfusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/ocorticosteroides. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó, como mínimo, unareacción adversa asociada con la perfusión. La frecuencia de estas reacciones adversas disminuyó conel tiempo. La mayoría de estas reacciones pueden ser atribuidas a la formación de anticuerpos IgG y/oactivación del complemento. Un reducido número de pacientes mostraron anticuerpos IgE (ver sección4.4).

Pacientes pediátricosLa escasa información sugiere que el perfil de seguridad del tratamiento con Fabrazyme en lospacientes pediátricos (mayores de 7 años) no difiere del de los adultos.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kgde peso corporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo - enzimas, código ATC:A16AB04 agalsidasa beta.

La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria queafecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de -galactosidasa. Laactividad reducida o inexistente de la -galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en loslisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, enúltimo lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de lascomplicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares. El fundamento del tratamiento sustitutivoenzimático es restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustratoacumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el decliveprogresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.

Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y escaptada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través dereceptores de manosa 6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.

La eficacia y la seguridad de Fabrazyme fueron evaluadas en un estudio con niños; en un estudio debúsqueda de dosis; en dos estudios doble ciego controlados con placebo y una extensión abierta deuno de ellos, realizados en pacientes incluyendo varones y mujeres.

En un estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron los efectos de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg administradosuna vez cada 2 semanas y 1 mg y 3 mg/kg una vez cada 2 días. Se observó una reducción de la GL-3en el riñón, el corazón, la piel y el plasma con todas las dosis. El aclaramiento de la GL-3 en plasmafue dosis dependiente, pero fue menos consistente en la dosis de 0,3 mg/kg. Además, las reaccionesasociadas con la perfusión fueron dosis dependiente.

En el primer ensayo clínico controlado frente a placebo, Fabrazyme fue eficaz en el aclaramiento deGL-3 del endotelio vascular del riñón, tras 20 semanas de tratamiento. Este aclaramiento se logró en el69% (20/29) de los pacientes tratados con Fabrazyme, pero en ninguno de los pacientes que recibieronplacebo (p<0,001). Este hallazgo fue corroborado por la disminución estadísticamente significativa deinclusiones de GL-3 en los riñones, corazón y piel combinados y en los órganos individuales enpacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo(p<0,001). El aclaramiento sostenido de la GL-3 del endotelio vascular del riñón debido al tratamientocon agalsidasa beta se demostró de nuevo en la extensión abierta de este ensayo. Con la informacióndisponible en el sexto mes, dicho aclaramiento sostenido se consiguió en 47 de los 49 pacientes (96%),y en 8 de 8 pacientes (100%) al final del estudio (hasta un total de cinco años de tratamiento) Elaclaramiento de la GL-3 también se consiguió en otros tipos de células renales. Los nivelesplasmáticos de GL-3 se normalizaron rápidamente con el tratamiento y continuaron normales durante5 años.

La función renal, tal y como se valoró mediante la tasa de filtración glomerular y los niveles decreatinina sérica, así como la proteinuria, se estabilizó en la mayoría de pacientes. Sin embargo, elefecto renal del tratamiento con Fabrazyme fue limitado en algunos pacientes con enfermedad renalavanzada.

Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para evaluar el efecto en los signos y síntomasneurológicos, los resultados también indican que los pacientes pueden lograr una reducción del dolor yuna mejor calidad de vida con la terapia de sustitución enzimática.

Se llevó a cabo otro estudio doble ciego, controlado frente a placebo, en 82 pacientes, para determinarsi Fabrazyme reduciría el índice de aparición de enfermedad renal, cardiaca o cerebrovascular, omuerte. El índice de efectos clínicos fue sustancialmente más bajo entre los pacientes tratados conFabrazyme en comparación con los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo = 53%población de intención de tratamiento (p=0,0577); (reducción del riesgo = 61 % población porprotocolo (p=0,0341)). Este resultado fue consistente en los efectos renales, cardiacos ycerebrovasculares.

Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con Fabrazyme a una dosis de 1 mg/kgcada dos semanas proporciona beneficios clínicos respecto a las principales consecuencias clínicas enpacientes con enfermedad de Fabry temprana y avanzada. Debido a la progresión lenta de laenfermedad, su detección y tratamiento precoz es vital para conseguir los mejores resultados.

En el estudio pediátrico de carácter abierto, dieciséis pacientes con la enfermedad de Fabry (8-16 añosde edad; 14 varones, 2 mujeres) habían sido tratados durante un año. El aclaramiento de la GL-3 en elendotelio vascular de la dermis superficial se logró en todos los pacientes que habían acumulado laGL-3 antes del inicio del tratamiento. Las 2 pacientes mujeres presentaban poca o ningunaacumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial antes de iniciar el tratamiento,por lo que esta conclusión sólo es aplicable a los pacientes varones.

En un ensayo adicional, se incluyó a 21 pacientes varones para seguir el aclaramiento de la GL-3 enlos tejidos renales y cutáneos con una pauta posológica alternativa. Después del tratamiento con1 mg/kg en semanas alternas durante 24 semanas, una pauta posológica de 0,3 mg/kg cada 2 semanasdurante 18 meses pudo mantener el aclaramiento de la GL-3 celular en el endotelio capilar del riñón,otros tipos de células renales y la piel (endotelio capilar cutáneo superficial) en la mayoría de lospacientes. Sin embargo, con la dosis más baja, los anticuerpos anti-IgG pueden intervenir en elaclaramiento de la GL-3 en algunos pacientes. Debido a las limitaciones del diseño del ensayo(número reducido de pacientes), no se puede sacar una conclusión definitiva con respecto al régimende mantenimiento de la dosis, pero estos hallazgos indican que, después de una dosis de impregnacióninicial de 1,0 mg/kg cada 2 semanas, 0,3 mg/kg cada 2 semanas pueden ser suficientes en algunospacientes para mantener el aclaración de la GL-3.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos a dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg depeso corporal, los valores de AUC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a unadisminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La semivida de eliminacióndependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos con un tiempo de perfusión deaproximadamente 300 minutos y a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, lamedia de las Cmax plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el AUCinf fue de entre370 y 780 microg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 8,3-40,8 l, el aclaramiento plasmático fue de entre 119-345 ml/min. y la media de la semivida deeliminación fue de entre 80 y 120 minutos.

La farmacocinética de Fabrazyme también se evaluó en 15 pacientes pediátricos (de 8,5 a 16 años deedad que pesaban entre 27,1 y 64,9 kg). El peso no tuvo ninguna influencia en el aclaramiento deagalsidasa en esta población. El valor inicial de aclaramiento era de 77 mL/min. con un volumenmedio de distribución en estado estacionario (Vee) de 2,6 L; la semivida fue de 55 min. Tras laseroconversión de la IgG, el aclaramiento disminuyó a 35 mL/min., el Vee aumentó a 5,4 L, y lasemivida aumentó a 240 min. El efecto global de estos cambios tras la seroconversión fue unaumento del doble o el triple de la exposición basado en el AUC y Cmax. No se produjeronacontecimientos inesperados relacionados con la seguridad en los pacientes con un aumento de laexposición tras la seroconversión.

La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisispéptica. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de laagalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta seconsidera una vía secundaria de aclaramiento.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos no pusieron de manifiesto un peligro especial para el hombresegún los estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosisrepetidas y de toxicidad embrionario/fetal. No se han llevado a cabo estudios respecto a otras etapasdel desarrollo. No se espera un potencial genotóxico ni carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol.Fosfato sódico monobásico monohidratado.Fosfato sódico dibásico heptahidratado.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, Fabrazyme no debe mezclarse con otros medicamentosen la misma perfusión.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas:Desde el punto de vista microbiológico el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no seutiliza de inmediato, las condiciones del medicamento previo a su uso son responsabilidad delusuario. La solución reconstituida no debe almacenarse y debería diluirse rápidamente. La solucióndiluida se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Fabrazyme 35 mg se suministra en viales de vidrio transparente de Tipo I de 20 ml. El cierre consisteen un tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.

Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja. Puede que solamente estén comercializados algunostamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse con agua parapreparaciones inyectables , diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarsemediante perfusión intravenosa.Utilice una técnica aséptica

1. Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso de cadapaciente y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperaturaambiente (aproximadamente 30 minutos). Cada vial de Fabrazyme es para un único uso.

Reconstitución

2. Reconstituya cada vial de Fabrazyme 35 mg con 7,2 ml de agua para preparacionesinyectables . Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre elliofilizado y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua parapreparaciones inyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamentesobre el liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar suavemente. No invierta niagite el vial.

3. La solución, una vez reconstituida, contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml, y presenta unaapariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de

97,0. Antes de diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial nocontenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice la solución si observa partículasextrañas o cambios de color.

4. Después de la reconstitución, se recomienda diluir rápidamente los viales para minimizar laformación de partículas proteicas.

5. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Dilución

6. Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, serecomienda retirar de la bolsa de perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa decloruro sódico al 0,9%.

7. Elimine el aire contenido en la bolsa de perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.

8. Extraiga lentamente de cada vial 7 ml (equivalentes a 35 mg) de solución reconstituida hastacompletar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite laformación de espuma.

9. A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la soluciónintravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta unaconcentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución paraperfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Paradosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mguse sólo 500 ml. Invierta cuidadosamente o de un masaje suave a la bolsa de perfusión paramezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa de perfusión.

Administración

Para la administración de la solución diluida, se recomienda usar un filtro en línea de 0,2 m10.con baja unión a las proteínas plasmáticas para eliminar cualquier partícula proteica, lo cual noproducirá ninguna pérdida de actividad de la agalsidasa beta. La velocidad inicial de perfusiónno debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que seproduzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia delpaciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusionesposteriores.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/188/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03/08/2001

10Fecha de la última renovación: 03/08/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 1,1 ml de aguapara preparaciones inyectables , cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml de agalsidasa beta. Lasolución reconstituida tiene que diluirse posteriormente (ver sección 6.6)

La agalsidasa beta es una forma recombinante de la -galactosidasa A humana y se obtiene mediantetecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario dehámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante así como la secuencianucleótida que la codificó son idénticas a las de la forma natural de la -galactosidasa.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.Liofilizado en polvo de color blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fabrazyme está indicado como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes condiagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de -galactosidasa A).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Fabrazyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamientode pacientes con enfermedad de Fabry u otras enfermedades metabólicas hereditarias.

La dosis recomendada de Fabrazyme es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2semanas por perfusión intravenosa. Para las instrucciones de preparación y administración, versección 6.6.

En los ensayos clínicos se han empleado pautas posológicas alternativas. En uno de estos ensayos,después de una dosis inicial de 1 mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, la administración de0,3 mg/kg cada 2 semanas podría mantener el aclaramiento de GL-3 en determinados tipos celularesen algunos pacientes; sin embargo, no se ha establecido la relevancia a largo plazo de estos hallazgos(ver sección 5.1.).

La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir almínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se hayadeterminado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente enlas perfusiones posteriores.

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Fabrazyme en pacientes mayores de 65 años, por loque actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes.

Pacientes pediátricosNo se han realizado estudios en niños de 0 a 7 años de edad, por lo que actualmente no se puederecomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes, ya que la seguridad y la eficacia aún nohan sido establecidas. No es necesario modificar la dosis en niños de 8 a 16 años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) frente al principio activo o alguno delos excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Puesto que la agalsidasa beta (-galactosidasa A humana recombinante o r-hGAL) es una proteínarecombinante, se espera el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividadenzimática residual. La mayoría de pacientes desarrolló anticuerpos IgG a la r-hGAL, principalmenteen los 3 meses posteriores a la primera perfusión de Fabrazyme. Con el tiempo, la mayoría de lospacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos(basada en una reducción 4 veces en los títulos desde el pico de medición máxima hasta la últimamedición en el 40% de los pacientes) o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia deningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación (RIPA))(14% de los pacientes) o bien mostraron una meseta (35% de los pacientes).

Los pacientes con anticuerpos a la r-hGAL tienen más posibilidades de experimentar reaccionesasociadas con la perfusión (RAP) definidas como cualquier efecto adverso relacionado que ocurra eldía de la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administraragalsidasa beta (ver sección 4.8). La situación de los anticuerpos se debe controlar con regularidad.

En los ensayos clínicos, el sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentaron al menosuna reacción asociada con la perfusión (ver sección 4.8). La frecuencia de las RAP disminuyó con eltiempo. Los pacientes que experimentaron reacciones leves o moderadas asociadas con la perfusión alser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos, han continuado con el tratamiento trasuna reducción de la velocidad de perfusión (~0,15 mg/; 10 mg/hora) y/o tratamiento previo conantihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro productoproteico para administración intravenosa.

Un reducido número de pacientes experimentó reacciones indicativas de una hipersensibilidadinmediata (Tipo I). Si se presentan reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, debe considerarse lainterrupción inmediata de la administración de Fabrazyme y se iniciará el tratamiento adecuado. Seobservarán los estándares actuales para el tratamiento médico de urgencia de esta situación. Con unreinicio cuidadoso de Fabrazyme, dicho fármaco se ha vuelto a administrar a los 6 pacientes quedieron positivo para anticuerpos IgE o presentaron una prueba cutánea positiva a Fabrazyme en unensayo clínico. En este ensayo, la administración de reinicio del fármaco fue a una dosis baja y a unavelocidad de perfusión menor (½ de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad inicial estándarrecomendada). Una vez que el paciente tolera la perfusión, la dosis se puede aumentar hasta alcanzarla dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en funciónde la tolerancia.

El efecto renal del tratamiento con Fabrazyme puede ser limitado en pacientes con enfermedad renalavanzada.

No se han realizado estudios de evaluación de los efectos potenciales de Fabrazyme sobre el deteriorode la fertilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, esimprobable que con la agalsidasa beta se den interacciones con medicamentos mediadas por elcitocromo P450.

No se debe administrar Fabrazyme con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, debido alriesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de -galactosidasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no señalan la existencia de efectos nocivos directos o indirectos sobre eldesarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3).

Fabrazyme no debeutilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Es posible que la agalsidasa beta se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobrelos efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, serecomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice Fabrazyme.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas con Fabrazyme.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia (muy frecuentes: 1/10;frecuentes: 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes 1/1000 a < 1/100)) las reacciones adversas (RAM)relacionadas con Fabrazyme, administrado a una dosis de 1 mg/kg, descritas en ensayos clínicos en untotal de 168 pacientes (154 varones y 14 mujeres) tratados durante un período mínimo de una únicaperfusión hasta un período máximo de 5 años. La aparición de una RAM en un solo paciente se definecomo poco frecuente dado el número relativamente pequeño de pacientes tratados. Las RAMsnotificadas solamente durante el período posterior a la comercialización también se incluyen en lasiguiente tabla en una categoría de frecuencia "desconocida". Las RAMs en cuanto a su gravedadfueron en su mayoría leves o moderadas:

Frecuencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con Fabrazyme

Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Frecuenciaorgánico frecuentes desconocidaInfecciones einfestacionesTrastornos delsistemainmunológicoCefalea, mareos, hiperestesia, temblorTrastornos delsistema nervioso parestesia somnolencia,TrastornosocularesTrastornos deloído y dellaberintoTrastornoscardíacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y del tejidoconjuntivo

Trastornosgenerales yalteraciones enel lugar deadministraciónPara los fines de esta tabla, un 1% se define como acontecimientos que ocurren en 2 o más pacientes.La terminología de los efectos adversos se basa en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Las reacciones asociadas con la perfusión consistieron sobre todo en fiebre y escalofríos. Los síntomasadicionales considerados de leves a moderados incluyeron: disnea, opresión en la garganta, molestiastorácicas, rubefacción, prurito, urticaria, edema facial, edema angioneurótico, rinitis, broncospasmo,taquipnea, respiración sibilante, hipertensión, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, dolor abdominal,náuseas, vómitos, dolor relacionado con la perfusión (incluyendo dolor en las extremidades), mialgia ycefalea.

Se logró controlar las reacciones asociadas con la perfusión mediante la reducción de la velocidad deperfusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/ocorticosteroides. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó, como mínimo, unareacción adversa con la perfusión. La frecuencia de estas reacciones adversas disminuyó con eltiempo. La mayoría de estas reacciones pueden ser atribuidas a la formación de anticuerpos IgG y/oactivación del complemento. Un reducido número de pacientes mostraron anticuerpos IgE (ver sección4.4).

Pacientes pediátricosLa escasa información sugiere que el perfil de seguridad del tratamiento con Fabrazyme en lospacientes pediátricos (mayores de 7 años) no difiere del de los adultos.

4.9 Sobredosis

No han notificado casos de sobredosis. En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg depeso corporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo - enzimas, código ATC:A16AB04 agalsidasa beta.

La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria queafecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de -galactosidasa. Laactividad reducida o inexistente de la -galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en loslisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, enúltimo lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de lascomplicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares. El fundamento del tratamiento sustitutivoenzimático es restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustratoacumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el decliveprogresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.

Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y escaptada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través dereceptores de manosa 6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.

La eficacia y la seguridad de Fabrazyme fueron evaluadas en un estudio con niños; en un estudio debúsqueda de dosis; en dos estudios doble ciego controlados con placebo y una extensión abierta deuno de ellos, realizados en pacientes incluyendo varones y mujeres.

En un estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron los efectos de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg administradosuna vez cada 2 semanas y 1 mg y 3 mg/kg una vez cada 2 días. Se observó una reducción de la GL-3en el riñón, el corazón, la piel y el plasma con todas las dosis. El aclaramiento de la GL-3 en plasmafue dosis dependiente, pero fue menos consistente en la dosis de 0,3 mg/kg. Además, las reaccionesasociadas con la perfusión fueron dosis dependiente.

En el primer ensayo clínico controlado frente a placebo, Fabrazyme fue eficaz en el aclaramiento deGL-3 del endotelio vascular del riñón, tras 20 semanas de tratamiento. Este aclaramiento se logró en el69% (20/29) de los pacientes tratados con Fabrazyme, pero en ninguno de los pacientes que recibieronplacebo (p<0,001). Este hallazgo fue corroborado por la disminución estadísticamente significativa deinclusiones de GL-3 en los riñones, corazón y piel combinados y en los órganos individuales enpacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo(p<0,001). El aclaramiento sostenido de la GL-3 del endotelio vascular del riñón debida al tratamientocon agalsidasa beta se demostró de nuevo en la extensión abierta de este ensayo. Con la informacióndisponible en el sexto mes , dicho aclaramiento sostenido se consiguió en 47 de los 49 pacientes(96%), y en 8 de 8 pacientes (100%) al final del estudio (hasta un total de cinco años de tratamiento).El aclaramiento de la GL-3 también se consiguió en otros tipos de células renales. Los nivelesplasmáticos de GL-3 se normalizaron rápidamente con el tratamiento y continuaron normales durante5 años.

La función renal, tal y como se valoró mediante la tasa de filtración glomerular y los niveles decreatinina sérica, así como la proteinuria, se estabilizó en la mayoría de pacientes. Sin embargo, elefecto renal del tratamiento con Fabrazyme fue limitado en algunos pacientes con enfermedad renalavanzada.

Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para evaluar el efecto en los signos y síntomasneurológicos, los resultados también indican que los pacientes pueden lograr una reducción del dolor yuna mejor calidad de vida con la terapia de sustitución enzimática.

Se llevó a cabo otro estudio doble ciego, controlado frente a placebo, en 82 pacientes, para determinarsi Fabrazyme reduciría el índice de aparición de enfermedad renal, cardiaca o cerebrovascular, omuerte. El índice de efectos clínicos fue sustancialmente más bajo entre los pacientes tratados conFabrazyme en comparación con los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo = 53%población de intención de tratamiento (p=0,0577); (reducción del riesgo = 61 % población porprotocolo (p=0,0341)). Este resultado fue consistente en los efectos renales, cardiacos ycerebrovasculares.

Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con Fabrazyme a una dosis de 1 mg/kgcada dos semanas proporciona beneficios clínicos respecto a las principales consecuencias clínicas enpacientes con enfermedad de Fabry temprana y avanzada. Debido a la progresión lenta de laenfermedad, su detección y tratamiento precoz es vital para conseguir los mejores resultados.

En el estudio pediátrico de carácter abierto, dieciséis pacientes con la enfermedad de Fabry (8-16 añosde edad; 14 varones, 2 mujeres) habían sido tratados durante un año. El aclaramiento de la GL-3 en elendotelio vascular de la dermis superficial se logró en todos los pacientes que habían acumulado laGL-3 antes del inicio del tratamiento. Las 2 pacientes mujeres presentaban poca o ningunaacumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial antes de iniciar el tratamiento,por lo que esta conclusión sólo es aplicable a los pacientes varones.

En un ensayo adicional se incluyó a 21 pacientes varones para seguir el aclaramiento de la GL-3 en lostejidos renales y cutáneos con una pauta posológica alternativa. Después del tratamiento con 1 mg/kgen semanas alternas durante 24 semanas, una pauta posológica de 0,3 mg/kg cada 2 semanas durante18 meses pudo mantener el aclaramiento de la GL-3 celular en el endotelio capilar del riñón, otrostipos de células renales y la piel (endotelio capilar cutáneo superficial) en la mayoría de los pacientes.Sin embargo, con la dosis más baja, los anticuerpos anti-IgG pueden intervenir en el aclaramiento dela GL-3 en algunos pacientes. Debido a las limitaciones del diseño del ensayo (número reducido depacientes), no se puede sacar una conclusión definitiva con respecto al régimen de mantenimiento dela dosis, pero estos hallazgos indican que, después de una dosis de impregnación inicial de 1,0 mg/kgcada 2 semanas, 0,3 mg/kg cada 2 semanas pueden ser suficientes en algunos pacientes es posiblemantener el aclaramiento de la GL-3.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos a dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg depeso corporal, los valores de AUC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a unadisminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La semivida de eliminacióndependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos con un tiempo de perfusión deaproximadamente 300 minutos y a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, lamedia de las Cmax plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el AUCinf fue de entre370 y 780 microg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 8.3-40.8 l, el aclaramiento plasmático fue de entre 119-345 ml/min y la media de la semivida deeliminación fue de entre 80 y 120 minutos.

La farmacocinética de Fabrazyme también se evaluó en 15 pacientes pediátricos (de 8,5 a 16 años deedad que pesaban entre 27,1 y 64,9 kg). El peso no tuvo ninguna influencia en el aclaramiento de laagalsidasa en esta población. El valor inicial del aclaramiento era de 77 mL/min con un volumenmedio de distribución en estado estacionario (Vee) de 2,6 L; la semivida fue de 55 min. Tras laseroconversión de la IgG, el aclaramiento disminuyó a 35 mL/min, el Vee aumentó a 5,4 L, y lasemivida aumentó a 240 min. El efecto global de estos cambios tras la seroconversión fue unaumento del doble o el triple de la exposición basado en el AUC y Cmax. No se produjeronacontecimientos inesperados relacionados con la seguridad en los pacientes con un aumento de laexposición tras la seroconversión.

La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisispéptica. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de laagalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta seconsidera una vía secundaria de aclaramiento.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos no pusieron de manifiesto un peligro especial para el hombresegún los estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosisrepetidas y de toxicidad embrionario/fetal. No se han llevado a cabo estudios respecto a otras etapasdel desarrollo. No se espera un potencial genotóxico ni carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol.Fosfato sódico monobásico monohidratado.Fosfato sódico dibásico heptahidratado.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, Fabrazyme no debe mezclarse con otros medicamentosen la misma perfusión.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidasDesde el punto de vista microbiológico el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no seutiliza de inmediato, las condiciones del medicamento previo a su uso son responsabilidad delusuario..La solución reconstituida no debe almacenarse y debería diluirse rápidamente. La solucióndiluida se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Fabrazyme 5 mg se suministra en viales de vidrio transparente de Tipo I de 5 ml. El cierre consiste enun tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.

Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse con agua parapreparaciones inyectables, diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarsemediante perfusión intravenosa.Utilice una técnica aséptica

1. Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso de cadapaciente y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperaturaambiente (aproximadamente 30 minutos). Cada vial de Fabrazyme es para un único uso.

Reconstitución

2. Reconstituya cada vial de Fabrazyme 5 mg con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables.Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre el liofilizado y laformación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua para preparacionesinyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el liofilizado.Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar suavemente. No invierta ni agite el vial.

3. La solución, una vez reconstituida, contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml, y presenta unaapariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de7,0. Antes de diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial nocontenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice la solución si observa partículasextrañas o cambios de color.

4. Después de la reconstitución, se recomienda diluir rápidamente los viales para minimizar laformación de partículas proteicas.

5. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Dilución

6. Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, serecomienda retirar de la bolsa de perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa decloruro sódico al 0,9%.

7. Elimine el aire contenido en la bolsa de perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.

8. Extraiga lentamente de cada vial 1 ml (equivalentes a 5 mg) de solución reconstituida hastacompletar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite laformación de espuma.

9. A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la soluciónintravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta unaconcentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución paraperfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Paradosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mguse sólo 500 ml. Invierta cuidadosamente o de un masaje suave a la bolsa de perfusión paramezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa de perfusión.

Administración

Para la administración de la solución diluida, se recomienda usar un filtro en línea de 0,2 m10.con baja unión a las proteínas plasmáticas para eliminar cualquier partícula proteica, lo cual noproducirá ninguna pérdida de actividad de la agalsidasa beta. La velocidad inicial de perfusiónno debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que seproduzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia delpaciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusionesposteriores.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/188/004-006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03/08/2001Fecha de la última renovación: 03/08/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S)ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LAAUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S)DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo(s) biológico(s)

Genzyme Corp.51 New York AvenueFraminghamMA 01701-9322EE.UU.

Genzyme Corp.76 New York AvenueFraminghamMA 01701-9322EE.UU.

Genzyme Corp.500 Soldiers Field RoadAllstonMA 02134EE.UU.

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Genzyme Ltd.37 Hollands RoadHaverhillSuffolk CB9 8PUReino Unido

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Los Informes Periódicos de Seguridad se deben entregar cada tres años.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

24A. ETIQUETADO

25INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR, 1 VIAL, 5 VIALES, 10 VIALES

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.agalsidasa beta

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial de polvo contiene 35 mg de agalsidasa beta.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:manitolfosfato sódico monobásico, monohidratadofosfato sódico dibásico, heptahidratado


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión.5 viales de polvo paraconcentrado para solución para perfusión.10 viales de polvo paraconcentrado para solución para perfusión.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Para un solo uso.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

La solución que no se utilice debe desecharse.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:Genzyme Europe B.V.Gooimeer 10NL-1411DD NaardenPaíses Bajos

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/188/001EU/1/01/188/002EU/1/01/188/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.agalsidasa betaVía intravenosa.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES


6. OTROS

Genzyme Europe B.V. ­ NLConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR, 1 VIAL, 5 VIALES, 10 VIALES

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.agalsidasa beta

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial de polvo contiene 5 mg de agalsidasa beta.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:manitolfosfato sódico monobásico, monohidratadofosfato sódico dibásico, heptahidratado


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión.5 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión.10 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Para un solo uso.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

La solución que no se utilice debe desecharse.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:Genzyme Europe B.V.Gooimeer 10NL-1411DD NaardenPaíses Bajos

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/188/004EU/1/01/188/005EU/1/01/188/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.agalsidasa betaVía intravenosa.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES


6. OTROS

Genzyme Europe B.V. ­ NLConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)

B. PROSPECTO

32

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos sintomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico

Contenido del prospecto:1. Qué es Fabrazyme y para qué se utiliza2. Antes de usar Fabrazyme3. Cómo usar Fabrazyme4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Fabrazyme6. Información adicional

1. QUÉ ES FABRAZYME Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Fabrazyme se utiliza como terapia de sustitución enzimática en la enfermedad de Fabry, en la que elnivel de actividad enzimática de la -galactosidasa es inexistente o inferior al normal. En los afectadospor la enfermedad de Fabry, una sustancia grasa, denominada globotriaosilceramida (GL-3), no seelimina de las células del cuerpo y se va acumulando en las paredes de los vasos sanguíneos de losórganos.

Fabrazyme está indicado para el uso como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientescon diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry.


2. ANTES DE USAR FABRAZYME

No use FabrazymeSi ha experimentado una reacción alérgica anafiláctica a la agalsidasa beta o si es alérgico(hipersensible) a cualquier otro componente de Fabrazyme.

Tenga especial cuidado con FabrazymeSi está en tratamiento con Fabrazyme puede desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión. Unareacción relacionada con la perfusión es cualquier efecto secundario que se produce durante laperfusión o hasta el final del día de la perfusión (ver sección 4 "Posibles Efectos Adversos"). Siexperimenta una reacción como esta, debe decírselo a su médico inmediatamente. Puede quenecesite otros medicamentos para prevenir este tipo de reacciones.

Distintos grupos de pacientes que usan FabrazymeLa información que aparece en este prospecto es aplicable a todos los grupos de pacientes, incluidosniños, adolescentes, adultos y ancianos.

Uso de otros medicamentosNo se conocen interacciones con otros medicamentos. Fabrazyme no se debe administrar concloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, ya que en teoría hay riesgo de una reducción en laactividad de la agalsidasa beta. Informe a su médico o farmacéutico si está usando o ha usadorecientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Fabrazyme con los alimentos y bebidasEs improbable que se produzcan interacciones con alimentos y bebidas.

Embarazo/LactanciaNo se recomienda el uso de Fabrazyme durante el embarazo. No hay experiencia en la utilización deFabrazyme en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Fabrazyme durante el período delactancia. Fabrazyme puede pasar a la leche materna. Consulte a su médico o farmacéutico antes deusar este medicamento.


3. CÓMO USAR FABRAZYME

Fabrazyme se administra mediante goteo en una vena (mediante perfusión intravenosa). Se suministraen forma de polvo que se mezclará con agua estéril antes de administrarse (ver información destinadaa los profesionales sanitarios).

Fabrazyme sólo se usa bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de laenfermedad de Fabry.

La dosis recomendada de Fabrazyme para adultos y niños de entre 8 y 16 años es de 1 mg/kg de pesocorporal, una vez cada 2 semanas. No es necesario cambiar la dosis en pacientes con enfermedadesrenales.

Si usted usa más Fabrazyme del que debiera:No han sido comunicados casos de sobredosis con Fabrazyme. Se ha demostrado que dosis de hasta3 mg/kg de peso corporal son seguras.

Si olvidó usar Fabrazyme:Si se le ha olvidado una perfusión de Fabrazyme, póngase en contacto con su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Fabrazyme puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

En los ensayos clínicos, los efectos secundarios se observaron principalmente mientras los pacientesestaban recibiendo el medicamento o poco después. Si sufre algún efecto secundario grave o efectossecundarios no enumerados, dígaselo a su médico inmediatamente.

Durante los ensayos clínicos, se notificaron los siguientes efectos adversos:

Muy frecuentes (ocurren en más de 1 de cada 10 pacientes):· escalofríos · sensación anormal (hormigueo) · sensación de frío· fiebre · náuseas· dolor de cabeza · vómitos

Frecuentes (Entre 1 y 10 de cada 100 pacientes):· dolor torácico · somnolencia · fatiga· dificultad respiratoria · dolor abdominal · dolor· palidez · dolor de espalda · estrechez en la garganta· picor · exantema · mareos· secreción lagrimal · ritmo cardíaco bajo · palpitacionesanormal· debilidad · letargo · descenso de la sensibilidad al dolor· acúfenos · síncope · ardor· congestión nasal · tos · sibilancia· diarrea · molestias abdominales · urticaria· rojez · hinchazón en la cara · dolor en las extremidades· dolores musculares · dolor en las articulaciones · nasofaringitis· aumento de la presión · disminución de la tensión · eritemaarterial arterial· hinchazón repentina de · molestias torácicas · sensación de calorla cara o la garganta· edema en las · edema facial · hipertermiaextremidades· vértigo · dificultad respiratoria · disminución de la sensibilidad de la· molestias estomacales · opresión muscular · rigidez musculoesquelética· calambres musculares

Poco frecuentes (Entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes):· temblor · picor de ojos · frecuencia cardiaca baja debido a· ojos rojos · inflamación del oído · aumento de la sensibilidad al dolor· dolor de oídos · broncospasmo · congestión de las vías respiratorias· dolor de garganta · rinorrea · erupción en la piel de color rojo· respiración rápida · ardor de corazón· erupción en la piel · molestias cutáneas · (manchas moradas) despigmentaciónque produce picor cutánea· sensación de frío y · dolor musculoesquelético · frío en las extremidadescalor· dificultad para tragar · rinitis · coagulación en el lugar de la perfusión· dolor en el lugar de laperfusión· reacción en el lugar de · malestar · edemala perfusiónSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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