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FLAXEN 75 mg capsulas de liberacion prolongada, 500 capsulas

FARMALIDER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FLAXEN 75 mg cápsulas de liberación prolongada. EFGFLAXEN 150 mg cápsulas de liberación prolongada.EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

FLAXEN 75 mg cápsulas de liberación prolongada:Venlafaxina (DCI) (hidrocloruro) .................... 75 mgExcipiente: sacarosa ......................................... 93,74 mgFLAXEN 150 mg cápsulas de liberación prolongada:Venlafaxina (DCI) (hidrocloruro) .................... 150 mgExcipiente: sacarosa ......................................... 187,31 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula de liberación prolongada.

Las cápsulas de FLAXEN 75 mg son cápsulas de gelatina dura de cuerpo y tapa blanco opaco, yque contienen pellets blancos o blanquecinos.Las cápsulas de FLAXEN 150 mg son cápsulas de gelatina dura de cuerpo y tapa transparente, yque contienen pellets blancos o blanquecinos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio depresivo y recurrencias denuevos episodios.

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación habitualLa dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en una sola dosis por vía oral.

Si, tras dos semanas de tratamiento, no se obtiene la mejoría clínica esperada, la dosis puedeincrementarse a 150 mg al día, administrados en una sola dosis.

Si se precisara, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 225 mg una vez al día. Losincrementos de dosis deberán efectuarse a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, perono inferiores a 4 días.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresiónNormalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de la depresión son similaresa las utilizadas durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían ser reevaluados para valorarel beneficio de la terapia a largo plazo.

Forma de administraciónSe recomienda ingerir FLAXEN durante las comidas con un poco de líquido. La cápsula debeingerirse entera. No dividir, aplastar, masticar o disolver la cápsula en agua. FLAXEN debeadministrarse una vez al día, aproximadamente a la misma hora de la mañana o de la tarde.Los pacientes afectos de depresión que se encuentren actualmente en tratamiento con venlafaxina(en comprimido de liberación inmediata) a dosis terapéuticas pueden cambiarse a FLAXEN a ladosis equivalente más próxima (mg/día). No obstante, en algunos casos puede ser necesario elajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renalLos pacientes con insuficiencia renal deben recibir dosis de FLAXEN menores de las habituales.

La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse entre un 25% ­ 50 % en los pacientes cuyo índice defiltración glomerular (IFG) esté comprendido entre 10 y 70 ml/min.

La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse en un 50% en pacientes sometidos a hemodiálisis.No debe administrarse venlafaxina hasta que la sesión de hemodiálisis haya terminado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, debe reducirse la dosis total diaria un50%.En pacientes con cuadros graves de disfunción hepática, pueden ser necesarias reducciones demás del 50%.

Pacientes de edad avanzadaNo se recomienda el ajuste de la dosis únicamente por razones de edad. Sin embargo, al igual quecon otros antidepresivos, deberá administrarse con precaución, especialmente en los aumentos dedosis.

Uso en pediatríaNo se ha establecido la eficacia del fármaco en pacientes de edades inferiores a 18 años y losdatos de los ensayos clínicos sugieren un aumento del riesgo de ideación suicida e intento desuicidio, por lo que venlafaxina no debe utilizarse en pacientes menores de 18 años (ver sección4.4).

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongadoSe deberá reevaluar periódicamente la utilidad del tratamiento a largo plazo con venlafaxina. Seacepta de manera general que los episodios agudos de depresión grave requieren varios meses, oaún más, de tratamiento farmacológico mantenido.

Síntomas de retirada observadas durante el tratamiento con ISRSDebe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende el tratamiento convenlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante un periodo de, al menos, una o dossemanas, con objeto de disminuir el riesgo de que aparezcan de reacciones de retirada (ver sección4.4 y 4.8). En el caso de que aparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de unadisminución de dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de

MINISTERIOrestablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuardisminuyendo la dosis de forma más gradual.

En las pruebas clínicas realizadas con cápsulas de venlafaxina, el periodo de reducción se obtuvodisminuyendo la dosis diaria 75 mg a intervalos de 1 semana.4.3 Contraindicaciones

- FLAXEN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o aalguno de los excipientes.- El uso de venlafaxina está contraindicado durante el embarazo, debido al riesgo de aparición dereacciones de retirada en el recién nacido.- No administrar durante la lactancia.- No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO).El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14 días desde lainterrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría ser menor en el caso de IMAOreversibles (ver información de prescripción del IMAO reversible). Venlafaxina debeinterrumpirse, como mínimo, 7 días antes de iniciar tratamiento con cualquier IMAO.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años:FLAXEN no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Loscomportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad(predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatadoscon más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivosfrente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de laspruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente laaparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazoen niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo yconductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente de infarto demiocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso en estos pacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratados con venlafaxina,dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis-dependiente (ver sección 5.1).Durante el período postcomercialización, se han comunicado casos de tensión arterial elevada quehan requerido tratamiento inmediato. Debe controlarse la hipertensión preexistente antes deltratamiento con venlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardiaca, especialmente cuando se administra a dosiselevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellos pacientes cuyas condiciones puedenverse comprometidas por aumentos en la frecuencia cardiaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberá administrarse conprecaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. No obstante, en los estudios previos ala comercialización no se produjeron convulsiones durante la utilización de venlafaxina en eltratamiento de la depresión.

Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilar estrechamente a lospacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de padecer glaucoma agudo deángulo cerrado.Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precaución en pacientes conantecedentes de manía debido a que pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante eltratamiento.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de pacientes que hanrecibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el tratamiento con venlafaxina, la reducción ola discontinuidad en la dosis.Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina debe administrarse cuidadosamente enaquellos pacientes con historiales de agresión.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/o síndrome de secrecióninapropiada de hormona antidiurética (SIADH), normalmente en pacientes con depleción devolumen o deshidratados, incluyendo ancianos y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Suicidio/pensamientos suicidas: La depresión se asocia con un riesgo incrementado depensamientos suicidas, autoagresión y suicidio. Este riesgo persiste hasta que se alcanza unamejoría significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanas omás de tratamiento, los pacientes deben de ser estrechamente vigilados durante ese periodo. Laexperiencia clínica indica que el riesgo de autoagresión es máximo al inicio del proceso depresivoy que puede aumentar de nuevo cuando comienza a mejorar el cuadro clínico. Además losantidepresivos pueden, raramente, incrementar el riesgo de pensamientos suicidas y autoagresión.

Debe realizarse un estrecho seguimiento de los pacientes tratados con venlafaxina con respecto aun empeoramiento clínico o ideación suicida, especialmente al iniciar la terapia o siempre quehaya un cambio en la dosificación.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento suicida y aquellos que presentan un gradosignificativo de ideación suicida previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo depensamientos suicidas o intento de suicidio durante el mismo, por lo que deben de sercuidadosamente vigilados. Este riesgo de comportamiento suicida puede ser mayor entre lospacientes jóvenes.

La venlafaxina también se prescribe en otros trastornos psiquiátricos que, en ocasiones, puedenacompañar a la depresión. En estos pacientes, deben de tomarse las mismas precauciones que lasdescritas para los pacientes con depresión mayor.

Los pacientes y sus cuidadores deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición decomportamientos suicidas y se les debe de prestar atención médica inmediata en el caso de que sepresenten estos síntomas

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribir inicialmente elenvase con el número menor de cápsulas con la finalidad de reducir el riesgo de sobredosis (versección 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar a anomalías de laagregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos de hemorragias de diferente localizacióncon inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Este hecho debe tenerse en cuentaespecialmente en aquellos pacientes que, además estén recibiendo anticoagulantes, medicamentosque afecten la función plaquetaria (p.ej. antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, antidepresivostricíclicos, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, antiinflamatorios no esteroideos) o quepuedan incrementar el riesgo de hemorragia.Asimismo deberá tenerse especial precaución con los pacientes que presenten trastornoshemorrágicos o predisposición a los mismos.

Venlafaxina no está indicada como agente adelgazante ni en monoterapia ni en combinación conotros productos ya que en esta indicación no se ha demostrado su seguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRSCuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada,particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (ver sección 4.8). Enlos ensayos clínicos las reacciones adversas observadas durante la suspensión del tratamiento sepresentaron en aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 17% delos pacientes que utilizaron placebo.El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que se encuentran laduración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción de dosis. Los síntomas deretirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad,nauseas y/o vómitos, temblor y cefalea.

Generalmente estos síntomas son leves o moderados, sin embargo en algunos pacientes puedenser graves. Estos síntomas suelen presentarse durante los primeros días de discontinuación deltratamiento; sin embargo en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que hanaparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida. Normalmente estos síntomasson autolimitados y se resuelven en dos semanas, aunque en algunos pacientes su duración sepuede prolongar. Por lo tanto es importante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamientocon venlafaxina debe de reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas oincluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente (ver "Síntomas de retiradaobservadas durante el tratamiento con ISRS" en la sección 4.2).

Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largo plazo ya que en losensayos clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos de colesterol en un 5% de lospacientes en tratamiento con venlafaxina durante al menos 3 meses.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con la aparición de acatisia,caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en movimiento, frecuentementeacompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Su aparición es más probabledurante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece estasintomatología, puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso devenlafaxina.

FLAXEN es una formulación de liberación prolongada gracias a que contiene esferoides quehacen posible la liberación del fármaco de forma lenta en el aparato digestivo. Estos esferoidesposeen una parte insoluble que es eliminada por las heces, siendo en ocasiones visibles en lasmismas.

Advertencias sobre excipientesEste medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa,problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no debentomar este medicamento.Este medicamento no contiene gluten.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

MINISTERIOInhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido el tratamiento con unIMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento con venlafaxina, o que interrumpieron eltratamiento con venlafaxina y seguidamente empezaron tratamiento con IMAO. Estas reaccionesincluyeron temblor, mioclonía, sudoración, nauseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia concuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgicoBasándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y su potencial de desencadenarun síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando se administre venlafaxina encombinación con fármacos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicostales como los triptanes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

IndinavirUn estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminución del 28% en elAUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina yO-desmetilvenlafaxina. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

WarfarinaVenlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

EtanolAl igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertir al paciente queevite el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

HaloperidolUn estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del 42% en elaclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en el AUC, un incremento del88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo. Esto deberá ser tenido en cuenta enpacientes que reciban haloperidol y venlafaxina de forma concomitante ya que será necesariodisminuir la dosis de haloperidol.

CimetidinaCimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina. Es esperable quela actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramente incrementada en la mayoría de lospacientes. En ancianos y en pacientes con disfunción hepática esta interacción puede ser máspronunciada.

ImipraminaVenlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi-imipramina. Sin embargoincrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipramina alrededor de un 35%. El AUC para 2-hidroxi-imipramina duplicó su valor de 2,5 a 4,5. Imipramina no alteró las farmacocinéticas devenlafaxina ni de O-desmetilvenlafaxina. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes tratados conimipramina y venlafaxina de forma concomitante.

KetoconazolUn estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadores rápidos (MR) ymetabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultado concentraciones plasmáticas devenlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de los sujetos a los que se les administróseguidamente Ketoconazol. La Cmáx de venlafaxina aumentó un 26% en sujetos MR y un 48% ensujetos ML. Los valores de la Cmáx para ODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR ysujetos ML, respectivamente. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un 70%en sujetos ML. Los valores de AUC para ODV se incrementaron un 23% y un 141% en sujetosMR y ML, respectivamente.

MetoprololLa administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días) y metoprolol(100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en un estudio de interacción farmacocinéticade ambas moléculas en voluntarios sanos dio lugar a un incremento de, aproximadamente, un30%-40% de las concentraciones plasmáticas de metoprolol sin que se alterasen lasconcentraciones plasmáticas de su metabolito activo, -hidroximetoprolol. Se desconoce larelevancia clínica de este hecho. El metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de lavenlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina.

RisperidonaVenlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alteró significativamente elperfil farmacocinético de la cantidad total de principio activo (suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.DiazepamDiazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O-desmetilvenlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o la farmacodinamiade diazepam.

LitioLas farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se ven afectadas con laadministración concomitante de litio. Venlafaxina a su vez no tiene efectos sobre lafarmacocinética del litio (Ver también el apartado "Fármacos con actividad sobre el sistemaserotoninérgico").

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticasVenlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); por ello, no esesperable que la administración de venlafaxina a pacientes en tratamiento con fármacos deelevada unión a proteínas plasmáticas provoque un aumento de la concentración libre de estosfármacos.

Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticosLa inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar el metabolismo y lafarmacocinética de venlafaxina. Cuando se administra concomitantemente venlafaxina con uninhibidor de los enzimas hepáticos, es conveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimoeficaz.

TriptófanoLa administración concomitante de venlafaxina y triptófano podría inducir una mayor incidenciade efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hay experiencia en cuanto al usoconcomitante de venlafaxina con triptófano en pacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6.Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro. Tampoco se han halladointeracciones in vivo con los siguientes fármacos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2),carbamazepina (CYP3A4), y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

4.6. Embarazo y lactancia

MINISTERIOUso durante el embarazoNo se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo. Venlafaxinadebe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial supera al posible riesgo.Si se usa venlafaxina durante el embarazo o poco antes del parto, pueden aparecer reacciones deretirada en el recién nacido. Los neonatos expuestos a venlafaxina después del tercer trimestredesarrollaron complicaciones que requirieron ayuda respiratoria o una hospitalización prolongada.

Uso durante la lactanciaVenlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en leche humana; por ello está contraindicada suadministración durante la lactancia.

FertilidadEn estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolito mayoritario devenlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Se desconoce la relevancia de estehallazgo en humanos (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que FLAXEN no afecta la actividad psicomotora,cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacos psicoactivos pueden deteriorar lafacultad de juzgar, pensar o las habilidades motoras, por lo que los pacientes deben tenerprecaución al manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, debiendo ser advertidos detal circunstancia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas de acuerdo con lascategorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: 1%Poco frecuentes: 0,1% y < 1%Raras: 0,01% y < 0,1%Muy raras: < 0,01%

GeneralesFrecuentes: Astenia, fatiga.Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad.Muy raras: Anafilaxis.

Trastornos cardiacosFrecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos).Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, taquicardia

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos.Poco frecuentes: Bruxismo, diarrea.Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia.Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis, anemia aplásica,

Trastornos del metabolismo y nutriciónFrecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administración prolongada y aPoco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática, hiponatremia,Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiuréticaMuy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos, sequedad de boca,Poco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación.Raras: Convulsiones, manía, síndrome neuroléptico maligno, síndromeMuy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía y discinesia),

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Bostezos.Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos).Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia.Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, prurito, urticaria.

Trastornos sensorialesFrecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornos visuales.Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acufenos.Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia, disfunciónPoco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia, retención urinaria.

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que se presenta en pacientesadultos.

Con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descrito raramentehemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangrado gastrointestinal y otros sangradoscutáneos o de mucosas, ver sección 4.4).Síntomas de retirada observadas durante la suspensión del tratamiento con ISRSLa retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) se asociafrecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas de retirada comunicadoscon mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteracionesdel sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, nauseas y/o vómitos, temblory cefalea (ver sección 4.2 y 4.4).

Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, los datos clínicos ypreclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina origine dependencia o tolerancia.

4.9 Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis de venlafaxina en sumayoría en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se han observado alteracioneselectrocardiográficas (prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS),taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, alteración del nivel deconciencia (oscilando desde la somnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosisSe recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se deben monitorizar el ritmocardiaco y los signos vitales.No se recomienda la inducción de la emesis cuando exista riesgo de aspiración.El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o enpacientes sintomáticos.La administración de carbón activado puede limitar también la absorción del fármaco.La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficio dudoso.No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: antidepresivo, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.Código ATC: N06AX16.

La venlafaxina es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionado químicamentecon los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos disponibles. Pertenece algrupo farmacoterapéutico: antidepresivos inhibidores no selectivos de la recaptación demonoaminas (N: Sistema nervioso central).

5.1. Propiedades farmacodinámicas

DepresiónEl mecanismo de la acción antidepresiva de venlafaxina en el hombre está relacionado con lapotenciación de la actividad monoaminérgica en el sistema nervioso central. En estudiospreclínicos se ha comprobado que la venlafaxina y su metabolito principal, ODV, son unospotentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

La venlafaxina también inhibe débilmente la recaptación de dopamina. Los estudios en animalesmuestran que los antidepresivos tricíclicos, si se administran a largo plazo, pueden reducir lacapacidad de respuesta de los receptores -adrenérgicos centrales. Por el contrario, venlafaxina yODV reducen la capacidad de respuesta -adrenérgica tanto en la administración aguda (dosisúnica) como en la administración a largo plazo. Estos últimos resultados pueden predecir uncomienzo más rápido de la actividad de la venlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muyparecidas en cuanto a su acción global sobre la recaptación de los neurotransmisores.

Venlafaxina carece prácticamente de afinidad por los receptores muscarínicos colinérgicos, H1-histaminérgicos o 1-adrenérgicos. La actividad farmacológica en estos receptores puederelacionarse con diversos efectos secundarios relacionados con otros fármacos antidepresivos,tales como efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares.

En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterial mediante unanálisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744 pacientes. Se observó que elefecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis, siendo la incidencia de tensión diastólicasupina (TAD) elevada estadística y clínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300mg/día. En dosis de 300 mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementósignificativamente las tasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon conplacebo (p.e. 2,9% versus 2,2%) (Thase, 1998).

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresiónEn un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a venlafaxinadurante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstos fueron asignados al azar paracontinuar con venlafaxina o placebo durante 6 meses. El estudio demostró una tasa de recaídassignificativamente menor en los pacientes que toman venlafaxina en comparación con aquellosque toman placebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a FLAXEN (laforma de liberación inmediata) durante una fase inicial de tratamiento abierto de 6 meses, fueronasignados al azar a una terapia de mantenimiento con venlafaxina o placebo durante 12 meses. Elestudio demostró una tasa de recurrencia significativamente menor en los pacientes que tomanvenlafaxina en comparación con aquellos que toman placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

FarmacocinéticaLas concentraciones del estado de equilibrio de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de3 días tras su administración repetida por vía oral. La venlafaxina y la ODV muestran una cinéticalineal a lo largo del nivel de dosis de 75 a 450 mg/día. El aclaramiento plasmático en estado deequilibrio (media + DE) de la venlafaxina y de la ODV es de 1,3+0,6 y 0,4+0,2 L/h/kg,respectivamente. La semivida de eliminación aparente es de 5+2 y 11+2 horas, respectivamente; yel volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) es de 7,5+3,7 y 5,7+1,8 L/kg,respectivamente.

AbsorciónDe acuerdo a los estudios de balance de masas, se absorbe como mínimo el 92% de una dosis oralúnica de venlafaxina, lo que indica que la absorción de ésta es prácticamente completa. Sinembargo, el metabolismo presistémico de la venlafaxina (que origina fundamentalmente elmetabolito activo, ODV) reduce la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42%+15%.

Tras la administración de venlafaxina, las concentraciones plasmáticas máximas de venlafaxina yde ODV se alcanzan en el plazo de 6,0±1,5 y 8,8±2,2 horas, respectivamente. La tasa de absorciónde la venlafaxina tras la administración de venlafaxina cápsulas es más lenta que su tasa deeliminación. En consecuencia, la semivida de eliminación aparente de la venlafaxina tras laadministración de venlafaxina (15±6 horas) es realmente la vida media de absorción en vez de laauténtica semivida de disposición (5±2 horas) que se observa tras la administración de uncomprimido de liberación inmediata.

En la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina en forma de comprimido deliberación inmediata o en forma de cápsula de liberación prolongada, la exposición (AUC, áreabajo la curva de concentración) a la venlafaxina y a la ODV fue similar con los dos tratamientos,mientras que la fluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor tras eltratamiento con la cápsula de venlafaxina. Por tanto, la cápsula de liberación prolongada devenlafaxina resulta en una tasa de absorción más lenta, pero en una absorción (es decir, AUC) dela misma cuantía que con el comprimido de venlafaxina de liberación inmediata.

MetabolismoTras su absorción, la venlafaxina sufre un amplio metabolismo presistémico en el hígado. Aunqueel metabolito principal de la venlafaxina es la ODV, la venlafaxina también se metaboliza a N-desmetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. Los estudios invitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que laformación de la N-desmetilvenlafaxina lo es por las isoenzimas CYP3A3/4. Los resultados de losestudios in vitro se han confirmado en un estudio clínico con sujetos que eran malos y buenosmetabolizadores por la isoenzima CYP2D6: A pesar de las diferencias metabólicas entre losmetabolizadores malos y buenos por la CYP2D6, la exposición total a la suma de las dossustancias activas (venlafaxina y ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Porconsiguiente, tanto los malos como los buenos metabolizadores por la CYP2D6 pueden recibirtratamiento con la misma pauta de venlafaxina.

El grado de unión de la venlafaxina a las proteínas plasmáticas del hombre es del 27%+2% aconcentraciones comprendidas entre 2,5 y 2,215 ng/ml, mientras que el grado de unión de la ODVa las proteínas plasmáticas del hombre es del 30%+12% a concentraciones comprendidas entre100 y 500 ng/ml. En la administración concomitante de venlafaxina con otros fármacos no son deesperar interacciones medicamentosas. Tras su administración intravenosa, el volumen dedistribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4,4+1,9 L/kg, lo que indica que lavenlafaxina se distribuye bien más allá del agua corporal total.

EliminaciónTras una sola dosis de venlafaxina radiomarcada, en torno al 87% de la dosis se recupera por laorina de 48 horas, en forma de venlafaxina inalterada (5%), ODV no conjugada (29%), ODVconjugada (26%) y otros metabolitos inactivos menores (27%); en 72 horas se recupera el 92% dela dosis radiactiva. Por tanto, la vía principal de eliminación de la venlafaxina es la renal.

Interacciones Alimentos-FármacoLa administración de venlafaxina con los alimentos no ejerce efecto sobre la absorción de lavenlafaxina o sobre la formación subsiguiente de la ODV.

Edad y sexoLa edad y el sexo del paciente no modifican la farmacocinética de venlafaxina. En personas demás de 60 años de edad se observó una reducción del 20% del aclaramiento de ODV. Esto sedebió probablemente a la disminución de la función renal, característica del envejecimiento. En laadministración a largo plazo de venlafaxina a voluntarios sanos no se observó acumulación de lavenlafaxina o de la ODV.

Insuficiencia hepáticaEn algunos pacientes con cirrosis hepática compensada (insuficiencia hepática moderada) despuésde la administración de una dosis única de venlafaxina, la disposición farmacocinética devenlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alteró significativamente. La reducción del metabolismode venlafaxina y de la eliminación de O-desmetilvenlafaxina generó concentraciones plasmáticasmás elevadas de ambos compuestos.

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente a sujetosnormales (n = 21), y a sujetos con un índice de Child-Pugh A (n = 8) y de Child-Pugh B (n = 11)(con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente). La biodisponibilidad oral fue,aproximadamente, el doble en el caso de los sujetos con insuficiencia hepática con respecto a lossujetos normales. En los sujetos con insuficiencia hepática, la semivida de eliminación oral devenlafaxina fue dos veces más larga y el aclaramiento por vía oral se redujo más de la mitadcomparado con sujetos normales. En los sujetos con insuficiencia hepática, la semivida deeliminación de ODV oral se prolongó, aproximadamente, un 40%, mientras que el aclaramientopor vía oral de ODV fue similar al de los sujetos normales. Se observó un amplio grado devariabilidad interindividual.

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, se redujo el aclaramiento total devenlafaxina y ODV, y aumentó la vida media de eliminación. La reducción del aclaramiento totalfue más acusada en personas con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La DL50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de 336 mg/kg y de673 mg/kg en ratas macho. Estos valores equivalen a 45-90 veces la dosis máxima recomendadaen el hombre.

Los estudios con venlafaxina en ratas y en ratones no revelaron evidencia de carcinogénesis. Enuna amplia gama de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina no mostró efectos mutagénicos.

En un estudio en el que, tanto ratas macho como hembra fueron expuestas al metabolitomayoritario de venlafaxina (ODV), se observó una disminución de la fertilidad. La exposición fueaproximadamente de 2 a 3 veces la dosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia deeste hallazgo en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Esferas de azúcar 20 (sacarosa y almidón de maíz sin gluten)EtilcelulosaÁcido esteáricoTalcoComponentes de la cápsula:GelatinaDióxido de titanio (E-171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas van envasadas en blisters de Al/PVDC-PVC/PVDC.

El contenido de los envases es:FLAXEN 75 mg cápsulas de liberación prolongada: blisters de 30 y 500 cápsulas.FLAXEN 150 mg cápsulas de liberación prolongada: blisters de 30 y 500 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CANTABRIA PHARMA, S.L.Arequipa nº 1, 2ª planta,28043 ­ MadridEspaña

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

FLAXEN 75 mg cápsulas de liberación prolongada; Nº Reg.FLAXEN 150 mg cápsulas de liberación prolongada; Nº Reg.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAUTORIZACIÓNFebrero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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