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FLEXRESAN 10 MG CaPSULAS BLANDAS, 50 capsulas

CENTRUM, S.A

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FLEXRESAN® 10 mg cápsulas blandasFLEXRESAN® 20 mg cápsulas blandas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de gelatina blanda contiene 10 mg y 20 mg de isotretinoina.

Véase lista de excipientes en el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas blandas

FLEXRESAN® 10 mg: cápsulas blandas de color rojo anaranjado, del nº 3 y ovales.FLEXRESAN® 20 mg: cápsulas blandas de color rojo anaranjado, del nº 6 y ovales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Formas graves de acné (por ejemplo, acné nodular o conglobata o acné con riesgo de cicatrizaciónpermanente) resistente a los ciclos adecuados de tratamiento convencional con preparadosantibacterianos por vía general y por vía tópica.

4.2 Posología y forma de administración

Isotretinoina sólo puede prescribirse por o bajo la supervisión de un médico con experiencia en eluso de los retinoides por vía general para tratar el acné grave y un conocimiento íntegro de losriesgos del tratamiento con isotretinoina y de la necesidad de vigilancia terapéutica.

Las cápsulas se ingerirán con los alimentos, una o dos veces al día.

Adultos --incluidos adolescentes y ancianos--:Se aconseja iniciar el tratamiento con una dosis de isotretinoina de 0,5 mg/kg al día. La respuestaterapéutica a isotretinoina y algunos de sus efectos adversos dependen de la dosis y varían entrelos pacientes. Por eso, hay que ajustar individualmente la dosis. El intervalo posológico varíaentre 0,5 y 1,0 mg/kg y día en la mayoría de los casos.La remisión duradera y las tasas de recaída se relacionan, sobre todo, con la dosis totaladministrada más que con la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se ha demostrado que,cuando se sobrepasa la dosis acumulada de 120-150 mg/kg, apenas se obtienen efectosbeneficiosos añadidos. La duración del tratamiento dependerá de la dosis diaria. En general, bastacon un tratamiento de 16 a 24 semanas para alcanzar la remisión.

En la mayoría de los casos, el acné desaparece por completo con un solo tratamiento. Si seproduce una recaída definitiva, puede plantearse la administración de otro ciclo de tratamientocon isotretinoina con las mismas dosis diaria y acumulada. Como el acné puede seguir mejorandohasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, no se debe plantear ningún ciclo nuevohasta que haya transcurrido, al menos, este período.

Pacientes con insuficiencia renal graveEl tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave debe iniciarse con dosis más bajas (p.ej., 10 mg/día). Luego, se incrementará la dosis hasta 1 mg/kg/día o hasta que el paciente reciba ladosis máxima tolerada (véase sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

NiñosIsotretinoina no está indicada para tratar el acné prepuberal ni se recomienda para los pacientesmenores de 12 años.

Pacientes con intoleranciaSi el paciente manifiesta intolerancia grave a la dosis recomendada, se puede continuar eltratamiento con una dosis más baja, lo que comporta una mayor duración del mismo y un mayorriesgo de recaídas. Para que estos pacientes obtengan la máxima eficacia posible del tratamiento,normalmente se mantiene la dosis máxima tolerada.

4.3 Contraindicaciones

Isotretinoina está contraindicada para las mujeres embarazadas y para las madres lactantes.(Véase sección 4.6 "Embarazo y lactancia").

Isotretinoina está contraindicada para las mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas lascondiciones del Programa de Prevención de Embarazo (véase sección 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").

Por último, isotretinoina está contraindicada para los pacientes· con insuficiencia hepática· con hiperlipidemia· con hipervitaminosis A· con hipersensibilidad a isotretinoina o a cualquiera de los excipientes· que reciben tratamiento simultáneo con tetraciclinas (véase sección 4.5 "Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Programa de prevención de embarazo

Este medicamento es TERATÓGENO

Isotretinoina está contraindicada para las mujeres en edad de procrear salvo que se cumplan todaslas condiciones del Programa de Prevención de Embarazo:

· El acné es grave (como el acné nodular o conglobata o un acné con riesgo de cicatrizaciónpermanente) y resistente al tratamiento adecuado con antibacterianos por vía sistémica ypor vía tópica (véase 4.1 "Indicaciones terapéuticas").· La mujer entiende el riesgo de teratogenia.· La mujer entiende la necesidad de un seguimiento riguroso y mensual.· La mujer entiende y acepta la necesidad de una anticoncepción eficaz ininterrumpida desde1 mes antes de iniciar el tratamiento hasta 1 mes después de concluirlo. Hay que emplear, almenos, un método anticonceptivo y, preferiblemente, dos de naturaleza complementaria,incluido uno de barrera.· Aunque la mujer presente amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepcióneficaz.· La mujer debe tener capacidad para cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.· Asimismo, debe disponer de información y entender las posibles secuelas del embarazo y lanecesidad de consultar de inmediato cuando exista riesgo de esta contingencia.· La mujer entiende la necesidad y acepta someterse a una prueba de embarazo antes, durantey 5 semanas después de finalizar el tratamiento.· La mujer debe reconocer, que ha entendido los peligros y conoce las precaucionesnecesarias derivadas del uso de isotretinoina.

Estas condiciones también afectan a mujeres sin actividad sexual, a menos que el prescriptorconsidere que existen razones de peso para considerar que el riesgo de embarazo es nulo.

El prescriptor debe asegurarse que:· La paciente satisface los requisitos del programa de prevención de embarazo expuestos conanterioridad incluyendo la confirmación de que entiende suficientemente el riesgo.· La paciente ha reconocido los requisitos mencionados.· La paciente ha utilizado, al menos, uno y, preferiblemente, dos métodos anticonceptivos,incluido uno de barrera, durante, como mínimo, 1 mes antes de empezar el tratamiento ymantendrá estas precauciones hasta, al menos, 1 mes después de concluir el tratamiento.· Se han obtenido resultados negativos en la prueba de embarazo, antes, durante y cincosemanas después de finalizar el tratamiento. Se han documentado las fechas y los resultadosde las pruebas de embarazo.

AnticoncepciónTodas las pacientes recibirán amplia información sobre cómo evitar el embarazo, y si no siguenmedidas anticonceptivas eficaces, serán remitidas a un asesor para recibir consejo sobre cómoprevenir el embarazo.

Como mínimo, toda mujer que pueda quedarse embarazada deberá seguir, al menos, un métodoanticonceptivo eficaz. Lo ideal es que la paciente aplique dos sistemas complementarios, incluidouno de barrera. La anticoncepción se continuará hasta, por lo menos, 1 mes después deinterrumpir el tratamiento con isotretinoina, incluso las mujeres con amenorrea.

Prueba de embarazoDe conformidad con las costumbres locales, las pruebas de embarazo bajo supervisión médica conuna sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, se recomienda que se lleven a cabo durante los 3 primerosdías del ciclo menstrual de la siguiente manera.

Antes de iniciar el tratamiento:Con el fin de descartar un posible embarazo antes de iniciar las medidas anticonceptivas, serecomienda realizar una primera prueba de embarazo bajo supervisión médica y anotar la fecha yel resultado. En pacientes con menstruación irregular, el momento de la prueba debe ajustarse a laactividad sexual de la paciente; en principio, se efectuará unas 3 semanas después de que lapaciente haya mantenido la última relación sexual sin protección. El prescriptor deberá instruir ala paciente sobre los métodos anticonceptivos.

Durante la visita de prescripción o durante los 3 días previos, se realizará también una prueba deembarazo bajo vigilancia médica y debería retrasarse hasta que la paciente haya estado, al menos,1 mes aplicando las medidas anticonceptivas. Con esta prueba se pretende asegurar que lapaciente no se encuentra embarazada en el momento en que empiece el tratamiento conisotretinoina.

Visitas de seguimientoEstas visitas se concertarán cada 28 días. La necesidad de repetir cada mes la prueba de embarazobajo supervisión médica se establecerá de acuerdo con la práctica clínica, teniendo en cuenta laactividad sexual de la paciente y los antecedentes menstruales recientes (irregularidad menstrual,faltas o amenorrea). Si procede, se realizará una prueba de embarazo el día de la visita de laprescripción o durante los 3 días previos.

Final del tratamientoCinco semanas después de interrumpir el tratamiento, las mujeres se someterán a la última pruebade embarazo para descartar esta posibilidad.

Restricciones para la prescripción y dispensaciónLas prescripciones de isotretinoina para las mujeres en edad fértil se limitarán a 30 días; paracontinuar el tratamiento, se exigirá una nueva receta. De forma ideal, el test de embarazo deberíarealizarse el mismo día de la prescripción y dispensación de isotretinoina. La dispensación deisotretinoina tendrá lugar antes de que transcurran como máximo 7 días desde la fecha deprescripción.

Pacientes varonesNo hay pruebas de que la fertilidad o la descendencia de los varones con acné se altere con latoma de isotretinoina. Sin embargo, conviene recordar a los varones que no deben compartir elmedicamento con nadie, en particular, con ninguna mujer.

Precauciones adicionalesSe indicará a los pacientes que no entreguen nunca este medicamento a otra persona y que,cuando termine el tratamiento, devuelvan las cápsulas no utilizadas al farmacéutico.

Los pacientes no podrán donar sangre durante el tratamiento ni durante el mes posterior a laretirada de isotretinoina, dado el riesgo potencial para el feto de una mujer embarazada querecibiera la transfusión.

Material educacionalCon el fin de ayudar a médicos, farmacéuticos y pacientes a evitar la exposición fetal aisotretinoina, la compañía proporcionará el material educacional para reforzar las advertenciassobre la teratogenicidad de isotretinoina, dar consejo sobre la anticoncepción antes de comenzar eltratamiento y las indicaciones sobre la necesidad del test de embarazo.

Todos los pacientes, de uno y otro sexo, deben recibir una información completa del médico sobreel riesgo de teratogenia y las medidas estrictas de prevención de embarazo, según se detalla en elPrograma de Prevención de Embarazo.

Trastornos psiquiátricosSe han descrito casos de depresión, síntomas psicóticos y, rara vez, intentos de suicidio osuicidios entre los pacientes tratados con isotretinoina (véase sección 4.8 "Reacciones adversas").Los pacientes con antecedentes depresivos requieren especial atención; los signos de depresión sevigilarán en todos los casos. Si fuera necesario, se remitirá al paciente para que reciba eltratamiento pertinente. No obstante, la retirada de isotretinoina no siempre alivia los síntomas y, aveces, se requiere una nueva evaluación psiquiátrica o psicológica.

MINISTERIOAlteraciones de la piel y del tejido subcutáneoDurante el período inicial se observa, en ocasiones, una reagudización del acné, que suele remitira los 7-10 días a pesar de mantener el tratamiento; por regla general, no se precisa ningún ajusteposológico.

Hay que evitar la exposición intensa a la luz solar o la radiación ultravioleta. En caso necesario, seutilizará un protector solar con un factor elevado (como mínimo, factor de protección solar 15).

Los pacientes tratados con isotretinoina deberán evitar cualquier tipo de dermabrasión químicaintensiva o tratamiento cutáneo con láser hasta 5-6 meses después de terminar el tratamiento,debido al riesgo de cicatrización hipertrófica en las regiones atípicas y de hiper ohipopigmentación postinflamatoria de las zonas tratadas. Los pacientes tratados con isotretinoinatambién evitarán la depilación con cera durante, por lo menos, 6 meses después de terminar eltratamiento, por el riesgo de descamación epidérmica.

Hay que evitar la administración concomitante de isotretinoina con preparados queratolíticos oexfoliativos por vía tópica para combatir el acné, pues puede aumentar la irritación local.

Conviene que los pacientes utilicen una pomada o crema humidificadora y un bálsamo labialdesde el inicio del tratamiento, porque isotretinoina suele secar la piel y los labios.

Trastornos ocularesDe ordinario, la sequedad ocular, las opacidades corneales, la disminución de la visión nocturna yla queratitis remiten tras suspender el tratamiento. La sequedad ocular se alivia con una pomadalubricante o con la aplicación de lágrimas artificiales. A veces, aparece intolerancia a las lentes decontacto que obliga al paciente a usar gafas durante el tratamiento.

Se ha descrito, asimismo, disminución de la visión nocturna, de inicio repentino en algunos casos(véase sección 4.7 "Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria").Los pacientes con dificultades visuales deberían acudir a un oftalmólogo para solicitar consejo.En ocasiones, hay que retirar isotretinoina.

Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivoSe han descrito mialgias, artralgias y elevaciones de la creatinfosfokinasa sérica de pacientestratados con isotretinoina, sobre todo de aquellos que realizan ejercicios físicos vigorosos (véasesección 4.8 "Reacciones adversas").

Se han comunicado lesiones óseas del tipo de cierre prematuro de las epífisis, hiperostosis ycalcificaciones tendinosas y ligamentosas varios años después de la administración de dosiselevadísimas para tratar alteraciones de la queratinización. Las dosis, la duración del tratamiento yla dosis total acumulada en estos casos excedían, con mucho, la recomendada para tratar el acné.

Hipertensión intracraneal benignaSe han publicado casos de hipertensión intracraneal benigna; algunos de estos pacientes habíanrecibido al mismo tiempo tetraciclinas (véase sección 4.3 "Contraindicaciones" y 4.5 "Interaccióncon otros medicamentos y otras formas de interacción"). Los signos y los síntomas de lahipertensión intracraneal benigna consisten en cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales yedema de papila. Todo paciente con hipertensión intracraneal benigna deberá suspender deinmediato isotretinoina.

Alteraciones hepatobiliares

MINISTERIOLas enzimas hepáticas se medirán antes del tratamiento, 1 mes después de iniciar el mismo yluego en intervalos trimestrales, salvo que existan indicaciones clínicas para proceder a unavigilancia más asidua. Se han comunicado aumentos pasajeros y reversibles de las transaminasashepáticas. En general, se trata de variaciones dentro de los límites normales y las cifras retornan alos valores iniciales durante el tratamiento. No obstante, si persiste una elevación de lastransaminasas con repercusión clínica, hay que reducir la dosis o suspender la medicación.

Insuficiencia renalLa insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de isotretinoina. Así pues, se puedeadministrar isotretinoina a los pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se recomiendaempezar con una dosis baja y ajustar luego el tratamiento hasta la dosis máxima tolerada (véasesección 4.2 "Posología y forma de administración").

Metabolismo lipídicoLos lípidos séricos (valores en ayunas) se analizarán antes del tratamiento, 1 mes después de suinicio y luego, en intervalos trimestrales, a menos que existan indicaciones clínicas para efectuaruna vigilancia más asidua. Los valores elevados de los lípidos séricos suelen normalizarse alreducir la dosis o interrumpir el tratamiento y, además, pueden responder a las medidas dietéticas.

Isotretinoina se ha asociado con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. Este medicamentose interrumpirá si no se logra controlar la hipertrigliceridemia hasta un límite aceptable o siaparecen síntomas de pancreatitis (véase sección 4.8 "Reacciones adversas"). Los valores queexceden de 800 mg/dl o de 9 mmol/l se acompañan, a veces, de pancreatitis aguda, que puederesultar mortal.

Trastornos gastrointestinalesIsotretinoina se ha asociado con enfermedad inflamatoria vesicular (incluyendo ileitis regional) enpacientes sin historia previa de trastornos intestinales. Los pacientes que padezcan diarrea severa(hemorrágica) deberán interrumpir inmediatamente el tratamiento.

Reacciones alérgicasRara vez se han comunicado reacciones anafilácticas; en algunos casos han aparecido tras laaplicación de retinoides tópicos. Se han reportado con poca frecuencia reacciones alérgicascutáneas. Se ha informado de casos serios de vasculitis alérgica, con frecuencia asociado apúrpura (manchas amoratadas y rojas) de las extremidades e implicaciones extracutáneas. Laaparición de reacciones alérgicas graves exige la interrupción del tratamiento y una cuidadosamonitorización.

Pacientes de alto riesgoLos análisis de los lípidos séricos y de la glucemia deberán realizarse más a menudo si unpaciente tratado con isotretinoina sufre diabetes, obesidad, alcoholismo o algún trastorno delmetabolismo lipídico. Se han descrito elevaciones de la glucemia en ayunas y se handiagnosticado casos nuevos de diabetes durante el tratamiento con isotretinoina.

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas.Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No debe administrarse vitamina A al mismo tiempo que isotretinoina debido al riesgo dehipervitaminosis A.

MINISTERIOSe han descrito casos de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebral) tras laadministración concomitante de isotretinoina y tetraciclinas. Así pues, debe evitarse laadministración simultánea de tetraciclinas (véanse secciones 4.3 "Contraindicaciones" y 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

4.6 Embarazo y lactancia

El embarazo representa una contraindicación absoluta para el tratamiento con isotretinoina(véase la sección 4.3 "Contraindicaciones"). Si a pesar de estas cautelas se produce unembarazo durante el tratamiento con isotretinoina o durante el mes posterior, el riesgo demalformaciones fetales muy severas y graves aumenta considerablemente.

Las malformaciones fetales asociadas con la exposición a isotretinoina comprenden alteracionesdel sistema nervioso central (hidrocefalia, malformaciones y anomalías cerebelosas, microcefalia),rasgos dismórficos faciales, hendidura palatina, anomalías del oído externo (ausencia del oídoexterno, conducto auditivo externo de pequeño tamaño o ausente), anomalías oculares(microftalmía), anomalías cardiovasculares (malformaciones troncocónicas como tetralogía deFallot, transposición de los grandes vasos, comunicaciones interauriculares o interventriculares),alteraciones de la glándula tímica y de las glándulas paratiroideas. La incidencia de abortosespontáneos también aumenta.

Si una mujer tratada con isotretinoina se queda embarazada, se suspenderá el tratamiento y lapaciente deberá ser remitida a un médico especializado o con experiencia en teratología, para suevaluación y consejo.

Lactancia:Isotretinoina es muy lipófila y, por eso, pasa con suma facilidad a la leche materna. Dados losposibles efectos adversos para la madre y el lactante, está contraindicado el uso de isotretinoinapor las madres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Durante el tratamiento con isotretinoina se han observado algunos casos de disminución de lavisión nocturna que, rara vez, persisten después de finalizar el tratamiento (véanse secciones 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo" y 4.8 "Reacciones adversas"). Como algunosde estos casos se han manifestado de forma repentina, hay que advertir a los pacientes de esteposible problema y aconsejarles prudencia cuando conduzcan vehículos o utilicen maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los síntomas siguientes constituyen las reacciones adversas más comunes a isotretinoina:sequedad de las mucosas, por ejemplo, queilitis labial, epistaxis nasal, conjuntivitis ocular ysequedad de la piel. Algunos de los efectos secundarios asociados con el uso de isotretinoinadependen de la dosis. En general, los efectos secundarios revierten después de modificar la dosis ointerrumpir el tratamiento pero algunos persisten una vez finalizado éste.

Infecciones:Muy raras (1/10 000) Infección bacteriana por Gram positivas (mucocutáneas)Alteraciones hematolinfáticas:Muy frecuentes (1/10) Anemia, aumento de la velocidad de sedimentación,Frecuentes (1/100, <1/10) NeutropeniaMuy raras (1/10 000) LinfadenopatíaAlteraciones del sistema inmunitario:Raras (1/10 000,<1/1000) Reacción alérgica de la piel, reacciones anafilácticas,Trastornos metabólicos ynutricionales:Muy raros (1/10 000) Diabetes mellitus, hiperuricemiaTrastornos psiquiátricos:Raros (1/10 000,<1/1000) DepresiónMuy raros (1/10 000) Alteraciones de conducta, trastorno psicótico, tentativa deTrastornos del sistema nervioso:Frecuentes (1/100, <1/10) CefaleaMuy raros (1/10 000) Hipertensión intracraneal benigna, convulsiones, somnolenciaTrastornos oculares:Muy frecuentes (1/10) Blefaritis, conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocularMuy raros (1/10 000) Visión borrosa, cataratas, ceguera para los colores (defectos deTrastornos del oído y del laberinto:Muy raros (1/10 000) Alteraciones auditivasTrastornos vasculares:Muy raros (1/10 000) Vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, vasculitisTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos:Frecuentes (1/100, <1/10) Epistaxis, sequedad nasal, NasofaringitisMuy raros (1/10 000) Broncospasmo (sobre todo, de pacientes asmáticos), ronqueraTrastornos digestivos:Muy raros (1/10 000) Colitis, ileitis, sequedad faríngea, hemorragia digestiva, diarreaTrastornos hepatobiliaresMuy frecuentes (1/10) Aumento de las transaminasas (véase sección 4.4 "AdvertenciasMuy raros (1/10 000) Hepatitis

Lesiones de la piel y tejidosubcutáneo:Muy frecuentes (1/10) Queilitis, dermatitis, sequedad de piel, descamación localizada,Raras (1/10 000,<1/1000) AlopeciaMuy raras (1/10 000) Acné fulminante, agravamiento del acné, eritema (facial),

MINISTERIOTrastornos músculo-esquelético y deltejido conjuntivoMuy frecuentes (1/10) Artralgias, mialgias, dolor de espalda (sobre todo, entre losMuy raros (1/10 000) Artritis, calcinosis (calcificación de los ligamentos y tendones),Trastornos renales y urinariosMuy raros (1/10 000) GlomerulonefritisTrastornos de carácter general y dellugar de administración:Muy raros (1/10 000) Tejido de granulación (aumento de su formación), malestarAlteraciones analíticas:Muy frecuentes (1/10) Aumento de los triglicéridos en sangre, disminución deFrecuentes (1/100, <1/10) lipoproteínas de alta densidad

Muy raras (1/10 000) Aumento de la creatinfosfokinasa en sangreLa incidencia de las reacciones adversas se calculó a partir de los datos agrupados de losensayos clínicos, en los que intervinieron 824 pacientes, así como de los datos obtenidos despuésde la comercialización.

4.9 Sobredosis

Isotretinoina es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de isotretinoina esreducida, pueden aparecer signos de hipervitaminosis A en caso de sobredosificación accidental.Las manifestaciones de la intoxicación aguda por vitamina A comprenden cefalea intensa, náuseaso vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Los signos y los síntomas de sobredosificaciónaccidental o voluntaria con isotretinoina probablemente se asemejen. En principio, los síntomasdeberían ser reversibles y remitir sin necesidad de tratamiento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: preparados contra el acné para administración por vía sistémica.Código ATC: D10BA01

Mecanismo de acciónIsotretinoina es un estereoisómero del ácido holo-transretinoico (tretinoína). El mecanismo exactode acción de isotretinoina todavía no se ha aclarado por completo, pero se sabe que la mejoría delcuadro clínico del acné intenso se acompaña de una supresión de la actividad de las glándulassebáceas y de una disminución del tamaño de estas glándulas, comprobada en el estudiohistológico. Además, se ha descrito un efecto dérmico antiinflamatorio de isotretinoina.

Eficacia

MINISTERIOLa hiperqueratinización del manto epitelial de la unidad pilosebácea determina la descamación delos queratinocitos hacia el conducto y su taponamiento por la queratina y el exceso de sebo. Estose sigue de la formación de un comedón, y en última instancia, de lesiones inflamatorias.Isotretinoina impide la proliferación de los sebocitos y, al parecer, actúa sobre el acné reajustandoel programa ordenado de diferenciación celular. El sebo es el sustrato principal donde crecePropionibacterium acnes, de modo que la disminución de su producción inhibe la colonizaciónbacteriana del conducto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLa absorción gastrointestinal de isotretinoina es variable y guarda relación lineal con la dosisadministrada, dentro del intervalo terapéutico. No se conoce la biodisponibilidad absoluta deisotretinoina, pues no existe ninguna preparación que pueda administrarse por vía intravenosa a laespecie humana; sin embargo, la extrapolación de los estudios caninos indica que labiodisponibilidad general es bastante reducida y variable. Si isotretinoina se ingiere con losalimentos, la biodisponibilidad se duplica con relación al ayuno.

DistribuciónIsotretinoina se une ampliamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina (99,9%). Elvolumen de distribución de isotretinoina en la especie humana no se ha determinado, porque no sedispone de ningún preparado de isotretinoina que pueda administrarse por vía intravenosa enhumanos. Existe muy poca información sobre la distribución de isotretinoina en los tejidoshumanos. Las concentraciones epidérmicas de isotretinoina corresponden tan solo a la mitad delas séricas. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoina son casi 1,7 veces mayores que losvalores sanguíneos, debido a la escasa penetración de isotretinoina en los eritrocitos.

MetabolismoDespués de la administración oral de isotretinoina aparecen en el plasma tres metabolitosprincipales: la 4-oxo-isotretinoina, la tretinoína (ácido holo-transretinoico) y la 4-oxo-tretinoína.Estos metabolitos han mostrado actividad biológica en diversos ensayos in vitro. En un estudioclínico se ha comprobado que la 4-oxo-isotretinoina contribuye de manera importante a laactividad de isotretinoina (disminución de la tasa de eliminación del sebo pese a no modificar losvalores plasmáticos de isotretinoina o de la tretinoína). Otros metabolitos menores son losglucuronatos. El metabolito principal es la 4-oxo-isotretinoina, cuyas concentraciones plasmáticasen la fase de equilibrio resultan 2,5 veces superiores a las del compuesto precursor.

Isotretinoina y tretinoína (ácido holo-transretinoico) se metabolizan (interconvierten) de formareversible, por lo que el metabolismo de tretinoína está vinculado al de isotretinoina. Se hacalculado que del 20 al 30% de la dosis de isotretinoina se metaboliza por isomerización.

La circulación enterohepática contribuye de manera notable a la farmacocinética humana deisotretinoina. En los estudios de metabolismo in vitro se ha demostrado la participación dediversas enzimas del citocromo P450 en la metabolización de isotretinoina hacia la 4-oxo-isotretinoina y la tretinoína. No se conoce ninguna isoforma aislada con un papel predominante.Isotretinoina y sus metabolitos no modifican de forma significativa la actividad del citocromoP450.

EliminaciónDespués de la administración oral de isotretinoina radiactiva se han recuperado fraccionesaproximadamente equivalentes de la dosis en la orina y en las heces. La semivida de eliminaciónterminal del fármaco intacto alcanza un valor medio de 19 horas entre los pacientes con acné quereciben isotretinoina por vía oral. La semivida de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoina esmayor (valor medio de 29 horas).

Isotretinoina es un retinoide fisiológico; las concentraciones del retinoide endógeno se alcanzanaproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con isotretinoina.

Farmacocinética entre poblaciones especialesComo isotretinoina está contraindicada para los pacientes con alteraciones de la función hepática,se dispone de muy poca información acerca de la cinética de este medicamento en esta población.La insuficiencia renal no reduce significativamente la depuración plasmática de isotretinoina ni dela 4-oxo-isotretinoina.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Toxicidad agudaLa toxicidad aguda de isotretinoina por vía oral se ha investigado en diversas especies animales.La DL50 se aproxima a 2000 mg/kg para los conejos, 3000 mg/kg para los ratones y excede de4000 mg/kg para las ratas.

Toxicidad crónicaEn un estudio de larga duración se aplicaron dosis de isotretinoina de 2, 8 y 32 mg/kg/día a ratasdurante 2 años y se observaron manifestaciones de caída parcial del pelo y aumento de lostriglicéridos plasmáticos en los grupos de dosificación más alta. El espectro de efectossecundarios de isotretinoina en los roedores se parece mucho al de la vitamina A, pero no incluyela calcificación tisular y orgánica masiva que presentan las ratas tratadas con vitamina A.Isotretinoina no produjo las alteraciones de los hepatocitos que se observan con la vitamina A.

Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A revirtieron de formaespontánea tras retirar isotretinoina. De hecho, incluso los animales de experimentación con unmal estado general se recuperaron casi íntegramente al cabo de 1­2 semanas.

TeratogeniaComo sucede con otros derivados de la vitamina A, isotretinoina resulta teratógena yembriotóxica para los animales de experimentación.

Dado el poder teratógeno de isotretinoina, su administración a las mujeres en edad fértil acarreasecuelas (véanse secciones 4.3 "Contraindicaciones", 4.4 "Advertencias y precauciones especialesde empleo" y 4.6 "Embarazo y lactancia").

FertilidadIsotretinoina, en dosis terapéuticas, no altera el número, la movilidad o la morfología de losespermatocitos ni pone en peligro la formación y el desarrollo del embrión nacido de varonestratados con isotretinoina.

MutageniaEn los ensayos in vitro o in vivo con animales no se ha observado que isotretinoina posea efectomutágeno o cancerígeno, respectivamente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesAceite de soja refinadoCera amarilla de abejaAceite de soja hidrogenadoAceites vegetales parcialmente hidrogenadosCubierta de la cápsulaGelatinaGlicerolDioxido de Titanio (E 171)Öxido de Fe rojo (E 172)Oxido de Fe amarillo (E 172)Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25º C.Conservar en el embalaje exterior.Conservar protegido de la luz y de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio. Cada envase contiene 50 cápsulas.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No se requiere ninguna instrucción especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios CENTRUM, S.A.c/ Sagitario, 1403006 ALICANTE (España)

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FLEXRESAN® 10 mg cápsulas blandas: Nº Reg.: YYYYYFLEXRESAN® 20 mg cápsulas blandas: Nº Reg.: YYYYY

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

MINISTERIOFLEXRESAN® 10 mg cápsulas blandas. Junio 2004FLEXRESAN® 20 mg cápsulas blandas. Junio 2004

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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