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FLUCONAZOL ANGENERICO 2 mg/ml solucion para perfusion, 1 x 100 ml

LAB. ANGENERICO, S.L.

FICHA TÉCNICA - RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

FLUCONAZOL ANGENERICO 2 mg/ml solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución para perfusión contiene 2 mg de fluconazol.1 vial de 50 ml contiene 100 mg de fluconazol.1 vial de 100 ml contiene 200 mg de fluconazol.1 vial de 200 ml contiene 400 mg de fluconazol.

Lista de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.Solución transparente, incolora y sin partículas


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de micosis causadas por hongos (Candida y criptococci), en particular:

· Candidiasis sistémicasincluyendo candidemia, candiduria, candidiasis diseminada y otras formas de infeccionesinvasivas por Candida, especialmente infecciones que amenacen potencialmente la vidade pacientes de riesgo, tales como infecciones del peritoneo, aparato respiratorio y tractourinario.

FLUCONAZOL 2 mg/ml puede administrarse también a pacientes con neoplasias,pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y pacientes tratados concitostáticos o inmunosupresores.

· Tratamiento de candidiasis orofaríngeas y esofágicas recurrentes, así comoinfecciones broncopulmonares no invasivas.

· Prevención de infecciones profundas (invasivas) por Candida (particularmentecandida albicans) asociadas al transplante de médula ósea.

· Meningitis criptococócica

Huéspedes normales, pacientes con SIDA, trasplantados de órganos o pacientes con otrascausas de inmunodepresión.

· FLUCONAZOL 2mg/ml está también indicado como tratamiento de prueba(prevención de recidivas) en la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA.

Deben tenerse en cuenta las directrices para el uso apropiado de los antimicóticos.

El uso intravenoso del fluconazol debe quedar restringido a los pacientes que necesitantratamiento parenteral.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infecciónfúngica. El tratamiento que requieran la administración repetida del fármaco se deberámantener hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que lainfección fúngica activa ha cedido. Una duración inadecuada del tratamiento puedesuponer una recaída de la infección activa.

Hay presentaciones orales e intravenosas de fluconazol disponibles y se debe cambiar dela presentación intravenosa a la oral tan pronto como sea posible. Cuando se cambia de lapresentación intravenosa a la oral o viceversa no es necesario modificar la dosis diaria delfármaco.

Adultos

Candidiasis sistémicaEl tratamiento se suele iniciar con una dosis de 400 mg el primer día seguida de 200 mgfluconazol una vez al día. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mgdiarios durante todo el tratamiento. La duración del tratamiento depende de la respuestaclínica del paciente.

Episodios graves de candiduria: 100 mg de fluconazol una vez al día durante 14-30 días.

Candidiasis orofaríngea recurrentela dosis inicial es de 50 mg diarios durante 7 a 14 días, incluso en los pacientes conalteraciones del sistema inmunitario. En algunos casos puede ser necesario incrementar ladosis hasta de 100 mg. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse duranteperíodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria.

Candidiasis esofágica recurrenteLa dosis habitual es de 50 mg diarios, en algunos casos puede ser necesaria una dosis de100 mg. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días.

Candidiasis broncopulmonar no invasivaLa dosis habitual es de 50 mg diarios. En episodios graves de la enfermedad, la dosispuede aumentarse hasta 100 mg diarios. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días.

MINISTERIOPrevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia como resultado deltrasplante de medula ósea.La dosis habitual es de 400 mg diarios. La profilaxis con fluconazol debería iniciarseantes de que aparezca la neutropenia. El tratamiento debe continuar hasta 7 días despuésde que los neutrófilos se encuentren por encima de 1x109/l

Meningitis criptococócicaLa dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día. Laduración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuestaclínica y micológica, pero habitualmente es de al menos 6-8 semanas.

Fluconazol 2 mg/ml solución para infusión está también indicado como tratamiento deprueba para prevenir la meningitis criptocócica (prevención de recaídas) en pacientes conSIDA.Una vez se haya completado el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes conSIDA (ver apartado anterior) puede ser necesario hacer un tratamiento de prueba para laprevención de la infección (profilaxis de recaídas) con una dosis diaria de 100-200 mgdiarios de fluconazol y monitorización de los parámetros de laboratorio (ver sección 4.8"Reacciones adversas"). Hasta la fecha se tiene experiencia en tratamiento con unaduración de hasta 25 meses. La duración del tratamiento de mantenimiento en pacientescon SIDA debe justificarse cuidadosamente, dado que existe un riesgo aumentado deresistencias al fluconazol.

Niños

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento en niños se basa enla respuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis diaria de 400mg. El fluconazol se administrará en una dosis única diaria.

En el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosisrecomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

En candidiasis membrano-mucosa, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/kg/día.Puede utilizarse una dosis de carga de 6 mg/kg el primer día, para obtener másrápidamente los niveles plasmáticos en estado estacionario.

Prevención de infecciones con Candida en niños neutropenicosLa dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de laneutropenia (ver dosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida la dosis debe ajustarse teniendo en cuenta lasrecomendaciones para los adultos (ver apartado correspondiente), dependiendo del gradode alteración de la función renal.

Neonatos (niños hasta un mes de vida)Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. Durante las dos primeras semanas devida deben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores (con una dosismáxima de 12 mg/kg), pero administradas cada 72 horas. En las semanas tercera y cuartade vida, se debe administrar esta dosis pero cada 48 horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben seguir las recomendaciones dedosis habituales.

Pacientes (adultos y niños) con insuficiencia renal

En pacientes con alteración de la función renal a los que se va a administrar dosismúltiples de fluconazol, se recomienda una dosis inicial de 50 a 400 mg durante el primerdía de tratamiento. Tras esta dosis, los intervalos de dosificación o la dosis diaria paracada indicación debe ajustarse en base al aclaramiento de creatinina siguiendo lasrecomendaciones de la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendada> 50 100 %11-50 (no diálisis) 50 % o 100% de la dosis cada 48 horasPacientes sometidos a hemodiálisis 100% de la dosis después de cada

Administración

Esta especialidad esta indicada únicamente para su uso como solución para infusiónintravenosa. El fluconazol puede administrarse por infusión intravenosa a una velocidadque no exceda los 10 ml/min. En niños esta velocidad no debería exceder los 5 ml/min.En niños prematuros el tiempo de infusión debería ser como mínimo de 15 minutos.

El fluconazol puede administrarse a través de una vía pre-existente con una de lassoluciones para infusión mencionadas en la sección 6.6 "Instrucciones de uso ymanipulación". Aunque no se han observado incompatibilidades especiales, no serecomienda mezclar esta especialidad con otros medicamentos antes de su administración.

4.3 Contraindicaciones

El fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco,a otros compuestos azólicos relacionados o algunos de los excipientes.

Está contraindicada la coadministración de fluconazol con fármacos que se sabe queprolongan el intervalo QT y que se metabolizan por el CYP3A4, como cisaprida,astemizol, terfenadina, pimozida y quinidina (ver sección 4.5. "Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIOEn raras ocasiones el fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendomuerte, principalmente en pacientes con enfermedades graves de base. No se haobservado una relación clara entre la hepatotoxicidad y la dosis diaria total de fluconazol,la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Debe controlarsecuidadosamente a los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de funciónhepática durante el tratamiento con fluconazol. En los pacientes que elevan las enzimashepáticas durante el tratamiento, debe hacerse una evaluación del beneficio que aporta eltratamiento frente al riesgo de que se produzca daño hepático grave. En la mayoría de loscasos la hepatotoxicidad por fluconazol revierte cuando se interrumpe el tratamiento.

Algunos derivados azólicos se han asociado a una prolongación del intervalo QT.Raramente se han descrito algunos casos de Torsade de Pointes durante el tratamiento confluconazol. Aunque no se ha establecido formalmente una asociación entre fluconazol yprolongación del intervalo QT, el fluconazol debería utilizarse con precaución enpacientes con patologías potencialmente proarrítmogénicas como:

Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTCardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardiacaBraquicardia sinusalArritmias sintomáticas previasAdministración concomitante de fármacos que no se metabolizan por elCYP3A4 pero que se sabe que prolongan el intervalo QT (Ver sección 4.5."Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Las alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia y hipocalcemiadeben normalizarse antes de iniciar el tratamiento con fluconazol.

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y uninhibidor moderado de CYP3A4. Los pacientes que reciban fluconazol junto a un fármacocon rango terapéutico estrecho (p.ej. warfarina o fenitoína) y que se metabolicen por elCYP2C9 o el CYP3A4 deben vigilarse cuidadosamente (Ver secciones 4.3"Contraindicaciones" y 4.5. "Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción").

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina. Se ha demostradoque la halofantrina prolonga el QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustratodel CYP3A4.

Raramente algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, comosíndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica durante el tratamiento confluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reaccionescutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado por una infecciónfúngica superficial presenta un exantema y este se considera atribuible a fluconazol,deberá interrumpirse el tratamiento con este fármaco. Si se producen exantemas enpacientes que están recibiendo fluconazol como tratamiento de infecciones fúngicasinvasivas o sistémicas, deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes y suspender eltratamiento con fluconazol si se producen lesiones bullosas o un eritema multiforme.

MINISTERIOEn casos raros, se ha descrito anafilaxia (Ver sección 4.8. "Reacciones Adversas").

Se debe reducir la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina es menor de50 ml/min (Ver sección 4.2. "Posología y forma de administración).

Las mujeres que puedan quedarse embrazadas y en las que esté indicado tratamiento alargo plazo con fluconazol, deben adoptar las medidas contraceptivas apropiadas (versección 4.6."Embarazo y lactancia").

Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 16años son limitados. Por tanto debe evaluarse el beneficio esperado frente al potencialriesgo del uso de fluconazol en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las siguientes combinaciones (administraciones concomitantes con fluconazol) estáncontraindicadas:

Cisaprida (sustrato de CYP3A4): Se han descrito torsade de pointes en pacientes a los quese ha administrado conjuntamente fluconazol y cisaprida. La coadministración decisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Terfenadina (con dosis de 400 mg de fluconazol o superiores; sustrato de CYP3A4):Dado que han aparecido disrritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación delintervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos y terfenadina, se hanrealizado algunos estudios de interacción. En un estudio en el que se administraron dosisdiarias de 200 mg de fluconazol no se demostró prolongación alguna del intervalo QTc.En otro estudio en el que se administraron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazol seencontró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementasignificativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se administra deforma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superioresjunto con terfenadina está contraindicado. La administración concomitante de terfenadinay fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debe vigilarse cuidadosamente.

Astemizol (sustrato de CYP3A4): La sobredosificación con astemizol conduce a unaprolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares graves, torsade de pointes y paradacardiaca. El tratamiento concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicadodebido al riesgo de efectos cardiacos potencialmente mortales.

Especialidades farmacéuticas que afectan al metabolismo de fluconazol:

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos querecibieron concomitantemente fluconazol y dosis múltiples de hidroclorotiazida, laconcentración plasmática de fluconazol se incrementó un 40%. Un efecto de estamagnitud no precisa modificar la dosis de fluconazol en pacientes que estén recibiendosimultáneamente diuréticos, aunque el médico deberá tenerlo en cuenta.

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración simultánea de fluconazol yrifampicina provocó una disminución del 25% del área bajo la curva (AUC) y unareducción del 20% en la semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que estánrecibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar la posibilidad deincrementar la dosis de fluconazol.

Efecto del fluconazol en el metabolismo de otras especialidades farmacéuticas:

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y uninhibidor moderado de CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadaslistadas previamente existe el riesgo de que se incrementen las concentracionesplasmáticas de otros medicamentos metabolizadas por el CYP2C9 o el CYP3A4 (p.ej.ergo-alcaloides, quinidina) cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Portanto, la administración simultánea de estos fármacos con fluconazol debe realizarse bajoestricta supervisión y los pacientes deben vigilarse cuidadosamente. El efecto inhibidordel fluconazol sobre estas enzimas puede persistir durante 4-5 días después de quefinalice el tratamiento con fluconazol debido a la larga semivida del fármaco.

Alfentanilo (sustrato de CYP3A4): La administración de una dosis de 400 mg defluconazol oral o intravenoso, previo a la administración intravenosa de alfentanilo20g/kg aumentó el AUC10 de aproximadamente al doble y redujo el aclaramiento dealfentanilo un 55% probablemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede sernecesario realizar un ajuste de la dosis cuando se administre fluconazol junto conalfentanilo.

Amitriptilina: Se han descrito algunos casos de aumento de concentraciones deamitriptilina y síntomas de toxicidad triciclica cuando la amitriptilina se administra deforma concomitante con el fluconazol. Se ha descrito el aumento de las concentracionesde nortriptilina, metabolito activo de la amitriptilina, cuando se coadministra confluconazol con nortriptilina. Debido al riesgo de toxicidad de la amitriptilina, se deberíanmonitorizar los niveles de amitriptilina y puede ser necesario realizar un ajuste de dosis.

Anticoagulantes (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazoldurante el tratamiento con warfarina prolonga el tiempo de protrombina hasta duplicarlo.Esto se debe probablemente a la inhibición del metabolismo de la warfarina por elCYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientestratados con anticoagulantes tipo cumarínico.

Benzodiacepinas (sustrato de CYP3A4): después de la administración oral de midazolam7.5 mg, fluconazol 400 mg multiplicó por 3.7 el AUC y por 2.2. la semivida demidazolan, respectivamente. La administración concomitante de fluconazol con triazolam0.25 mg administrado por vía oral aumentó el AUC (2.5 veces) y de la semivida (1.8veces) del triazolam. Se ha observado una prolongación y potenciación de los efectos deltriazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol.

Si es necesario administrar simultáneamente benzodiacepinas y fluconazol, se debeplantear disminuir la dosis de benzodiacepinas y monitorizar adecuadamente a lospacientes.Antagonistas de los canales de calcio (sustrato de CYP3A4): Algunos antagonistas de loscanales de calcio de tipo dihidropiridina, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino,amlodipino y felodipino, se metabolizan a través del CYP3A4. Los estudios presentadosen la literatura han documentado un aumento sustancial del edema periférico y/o unasconcentraciones séricas elevadas del antagonista del calcio durante el uso concurrente deitraconazol y felodipino, isradipino, nifedipino. Podría producirse también unainteracción con fluconazol.

Celecoxib (sustrato de CYP2C9): En un estudio el tratamiento concomitante de celecoxib200 mg diarios y fluconazol 200 mg diarios produjo un aumento de un 68 % y 134 % delCmax y de AUC del celecoxib, respectivamente. Esta interacción se cree que es debida a lainhibición del metabolismo celecoxib por el citocromo P450 2C9. Se recomienda reducirla dosis de celecoxib a la mitad en los pacientes tratados concomitantemente confluconazol.

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): Se han observado interacciones clínicamentesignificativas con la ciclosporina con dosis de 200 mg diarios (y superiores) defluconazol. En un estudio farmacocinético de pacientes sometidos a un trasplante renal,tratados con fluconazol 200 mg diarios y que reciben ciclosporina 2.7 mg/kg/día, seobservó un aumento de 1.8 veces en la AUC de la ciclosporina y una reducción de suaclaramiento del 55%. Por ello, se recomienda la monitorización de la concentraciónplasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Didanosina: La coadministración de didanosina y fluconazol parece segura y parece quefluconazol tiene un efecto reducido en la farmacocinética o eficacia de la didanosina. Sinembargo, es importante monitorizar la respuesta al fluconazol. Puede ser útil escalonar ladosis de fluconazol antes de administrar didanosina.

Halofantrina (sustrato de CYP3A4): Los fármacos que inhiben la via CYP3A4 inhiben elmetabolismo de la halofantrina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (sustrato de CYP2C9 o CYP3A4): El riesgo demiopatía se incrementa cuando fluconazol se administra de forma concomitante coninhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el CYP3A4, como laatorvastatina y la simvastatina o por el CYP2C9, como la fluvastatina. Pueden producirseincrementos individuales de hasta un 200% en el área bajo la curva (AUC) de fluvastatinacomo consecuencia de la interacción entre fluvastatina y fluconazol. Se recomiendaprecaución si se considera necesaria la administración concomitante de fluconazol einhibidores de la HMG-CoA reductasa, y puede ser necesario reducir la dosis de estosúltimos. Se debe vigilar si los pacientes presentan síntomas de miopatía o rabdomiolisis ylas concentraciones séricas de creatina quinasa (CK). Se debe suspender el tratamientocon inhibidores de HMG-CoA reductasa si se observa una elevación marcada de losniveles de CK o si se diagnostica o se sospecha una posible miopatia o rabdomiolisis.

Losartan (sustrato CYP2C9): El fluconazol inhibe la conversión del losartan a sumetabolito activo (E-3174), que es responsable de una buena parte de la actividadantagonista del receptor de angiotensina II que se observa durante el tratamiento conlosartan. El tratamiento concomitante con fluconazol puede producir un aumento de lasconcentraciones de losartan y un descenso de las concentraciones de su metabolito activo.Se recomienda controlar la tensión arterial de los pacientes que reciban la combinación deestos dos fármacos.

Nevirapina: El uso concomitante de fluconazol y nevirapina produce un incremento del100% en los niveles plasmáticos en comparación con los niveles plasmáticos observadoscon la administración de nevirapina exclusivamente. Por tanto, los pacientes tratadosconcomitantemente con fluconazol y nevirapina deben vigilarse de forma estricta.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos conanticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sinembargo, en otro en el que se administraron 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajola curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un24% respectivamente. Por ello, es poco probable que la utilización de múltiples dosis defluconazol a las dosis anteriormente citadas, afecte la eficacia de los contraceptivos oralescombinados.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol 200 mg yfenitoína 250 mg intravenosa puede incrementar los niveles de AUC en un 75 % y losvalores de Cmin en 128% de fenitoína. Si es necesario administrar concomitantementeambos fármacos, los niveles de fenitoína deberían monitorizarse y ajustar la dosis defenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Prednisona (sustrato de CYP3A4): Se ha comunicado que un receptor de un trasplantehepático que estaba siendo tratado con prednisona sufrió una crisis adisoniana cuando sesuspendió el tratamiento con fluconazol que había estado recibiendo durante 3 meses. Laretirada del probablemente produjo un aumento en la actividad de CYP3A4, lo queprovocó un aumento de la degradación de prednisona. Por tanto, cuando se suspenda eltratamiento con fluconazol a pacientes que están recibiendo concomitantementeprednisona por un tiempo prolongado, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes enbusca de síntomas de insuficiencia adrenal

Inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Semetabolizan a través del citocromo P 450. Se han descrito cambios en la farmacocinéticade estos fármacos cuando se utilizan concomitantemente con el fluconazol. Sin embargo,no es necesario un ajuste de la dosis. Los pacientes deben controlarse estrictamente.

Rifabutina (sustrato de CYP3A4): Se ha descrito que existe una interacción entrefluconazol y rifabutina cuando se administran de forma concomitante, produciéndoseincremento de los niveles séricos de rifabutina. Se han comunicado episodios de uveítisen pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientesque reciban rifabutina y fluconazol de forma concomitante deberían controlarsecuidadosamente.

Sulfonilurea (sustrato de CYP2C9): Se ha demostrado que fluconazol prolonga lasemivida sérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida)cuando se administran de forma concomitante en voluntarios sanos. Fluconazol y lassulfonilureas pueden administrarse conjuntamente a pacientes diabéticos aunque esposible que se produzcan hipoglucemias, por lo que se debe monitorizar cuidadosamentela glucemia.

Tacrolimus y Sirolimus (sustratos de CYP3A4): Se han descrito interacciones cuando seadministra de forma concomitante tacrolimus (dosis de 0.15 mg/kg b.i.d.) y fluconazolproduciéndose incrementos de la Cmin de tacrolimus de 1.4 veces y 3.1 veces, con lasdosis de tacrolimus de 100 y 200 mg, respectivamente. Aunque no se han realizadoestudios de interacción con sirolimus, se espera que se produzca una interacción similarcon este fármaco. Se debería controlar la toxicidad y los niveles plasmáticos detacrolimus y sirolimus en los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol.

Teofilina: La administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días redujo enun 18% el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Por ello, debe seguirsecuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo fluconazol y altas dosis de teofilina oque tengan riesgo de intoxicarse por teofilina por otras causas, y modificar la pauta deteofilina si es necesario.

Trimetrexato: El fluconazol puede inhibir el metabolismo del trimetrexato e incrementarlas concentraciones plasmáticas de trimetrexato. Si no es posible evitar la administraciónconcomitante de ambos fármacos se debe controlar cuidadosamente la toxicidad y losniveles séricos de trimetrexato.

Zidovudina: Los estudios de interacción han mostrado un aumento del AUC dezidovudina de aproximadamente un 20% y un 70% cuando se administra de formaconcomitante con fluconazol 200 y 400 mg diarios, respectivamente, probablementedebido a la inhibición de la glucoronización. Deben controlarse los efectos secundariosrelacionados con la zidovudina en los pacientes tratados con esta combinación.

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se han comunicado algunos casos queindican que el fluconazol puede tener un potencial para inducir una prolongación delintervalo QT dando lugar arritmias cardiacas graves. Los pacientes tratados de formaconcomitante con fluconazol y otros fármacos que prolongan el intervalo QT debenvigilarse cuidadosamente, dado que no se puede excluir un efecto aditivo.

Anfotericina B: Estudios animales in vitro e in vivo han indicado que puede existir uncierto antagonismo entre la anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo deacción de los imidazoles consiste en inhibir la síntesis de ergosteroles en las membranascelulares fúngicas. La anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles en la membranacelular y alterando la permeabilidad de la misma. Los efectos clínicos de esteantagonismo son desconocidos actualmente y podría ocurrir un efecto similar con laanfotericina B y el complejo colesteril-sulfato.

Estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol oral juntocon alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia portrasplante de médula ósea, no se produce una alteración clínicamente significativa en laabsorción de fluconazol.

4.6 Embarazo y lactancia

Datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis estándar (inferiores a200 mg diarios) de fluconazol administradas como dosis únicas o repetidas durante elprimer trimestre de embarazo no indican efectos indeseables en el feto.

Se han descrito de casos de anomalías congénitas múltiples (incluidas braquicefalia,displasia de oido, fontanela anterior gigante, alteraciones femorales y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas madres fueron tratadas durante 3 meses o más con altas dosis defluconazol (400-800 mg/día) por coccidiomicosis. La relación entre el uso de fluconazol yestos acontecimientos no está clara.

Los estudios en animales han demostrado efectos teratogénicos (ver sección 5.3 "Datospreclínicos de seguridad").

Debe evitarse la administración de fluconazol a dosis estándar durante el embarazo aúndurante cortos periodos de tratamiento. Deben evitarse los tratamientos con altas dosis defluconazol y/o en periodos prolongados, excepto en pacientes con infecciones fúngicasgraves, potencialmente fatales.

El fluconazol pasa a la leche materna y alcanza concentraciones inferiores a lasobservadas en plasma. Se puede mantener la lactancia después de una dosis individual de200 mg o inferior. No se recomienda continuar la lactancia después de una administraciónrepetida o después de una dosis elevada de fluconazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El fluconazol no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad del pacientepara conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuanta cuando seconduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareos oconvulsiones.

4.8 Reacciones adversas

Los siguientes reacciones adversas fueron observados en ensayos clínicos en 4048pacientes que recibieron fluconazol durante 7 o más días:

Órgano/ Sistema Frecuente Infrecuente Raro Muy raroMuyFrecuente >1/100, <1/10 >1/1,000, <1/100 >1/10,000, <1/10,000>1/10 <1/1,000General fatiga, malestar,

Órgano/ Sistema Frecuente Infrecuente Raro Muy raroMuyFrecuente >1/100, <1/10 >1/1,000, <1/100 >1/10,000, <1/10,000>1/10 <1/1,000Sistema nervioso Cefalea convulsiones,central y mareos, parestesia,periférico temblores, vértigoPiel y anejos rash cutáneo Prurito AlteracionesGastrointestinal Nausea y vómitos anorexia,Músculo- mialgiaesqueléticoSistema nervioso Sequedad de laautónomo boca, sudoración.

Psiquiátricos insomnio,Sistema hepato- Aumento Colestasis daño Necrosisbiliar clínicamente hepatocelular, hepática

Orgános Alteración delsensoriales gustoHematológico y anemialinfáticoInmunológico Anafilaxia

Las reacciones adversas se presentaron de forma más frecuente en los pacientesinfectados con SIDA (21%) que en los pacientes no infectados (13%). Sin embargo elperfil de reacciones adversas de los pacientes infectados por SIDA fue similar al de lospacientes no infectados.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas bajo circunstancias donde no seha confirmado una clara relación con el tratamiento (p.ej. en estudios abiertos después derecibir la autorización de comercialización):

Angioedema, edema facial, alopecia, necrolisis tóxica epidérmica, leucopenia incluyendoneutropenia y agranalucitosis, trombocitopenia, fallo hepático, hepatitis,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokaliemia

4.9 Sobredosificación

En caso de sobredosis debe hacerse tratamiento sintomático con mantenimiento de lasconstantes vitales y lavado gástrico, si es necesario.

El fluconazol se elimina predominantemente por la orina, por lo que la diuresis forzadaincrementará, muy probablemente, su velocidad de eliminación. Una sesión dehemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico; CódigoATC: J02 AC 01

El fluconazol es un fármaco derivado triazólico con efecto fungistático, que inhibe deforma específica la síntesis fúngica de ergoesterol dentro de la membrana fúngica. Elfluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromoP-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol administrada durante un período máximode hasta 28 días, no parece que afecten a las concentraciones plasmáticas de testosteronaen varones ni a las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

El espectro de fluconazol incluye un gran número de patógenos incluyendo Candidaalbicans y otros subtipos de Candida, Cryptococcus spp y dermatofitos. Candida kruseies resistente al fluconazol. El 40 % de las muestras de Candida glabrata son resistentes afluconazol de forma primaria. Las infecciones causadas por las especies de Aspergillusno deben tratarse con fluconazol.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLas propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oralo intravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (ybiodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados trasadministración intravenosa. Los niveles séricos máximos alcanzados después de dosisrepetidas de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg son 2.2 mg/ml, 4.8 mg/ml, 10.1mg/ml, 16.0 mg/ml y 18.9 mg/ml, respectivamente.

DistribuciónLa semivida de eliminación es aproximadamente 30 horas. El 90% de los niveles enestado de estacionario se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. Lasconcentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. La penetración de fluconazolen todos los fluidos corporales es prácticamente similar. La unión a proteínas plasmáticases baja (12%). La administración de una dosis de carga (en el día 1 de tratamiento), doblede la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estadode estacionario, en el segundo día de tratamiento.

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Losniveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. Enpacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquidocefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentracionesséricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol seacumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración defluconazol tras doce días fue 73 g/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aúnera de 5,8 g/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazolen el estrato córneo en el día siete era 23,4 g/g y siete días tras la segunda dosis aún erade 7,1 g/g.

Metabolismo

El fluconazol solo se metaboliza en una pequeña proporción. Únicamente el 11% de ladosis marcada radiactivamente se excreta de forma alterada en la orina.

EliminaciónSu eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sinmodificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina.Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en eltratamiento de ciertas patologías.

Farmacocinética en niñosLa semivida de eliminación plasmática en niños es de aproximadamente 20 horas(después del periodo neonatal) y el volumen de distribución es aproximadamente 1l/kg.Al inicio de la pubertad, estos valores son comparables con los observados enadultosSin embargo, los niños prematuros, presentan una semivida de eliminaciónplasmática del fluconazol mayor (aproximadamente 70 horas) y un mayorvolumen de distribución (1.2-2.3 l/kg) comparado con niños que han nacidodentro de los periodos normales de gestación.Durante las primeras semanas de vida y en el periodo neonatal, el aclaramientoplasmático de fluconazol aumento (y por tanto, la semivida de eliminaciónplasmática disminuye).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos de estudios convencionales de toxicidad general y a dosis repetidas,de genotoxicidad y carcinogenecidad no indican un riesgo especial para humanos que nohaya sido considerado previamente en otras secciones de esta ficha técnica.

MINISTERIOEn los estudios de toxicidad reproductiva en rata, se ha observado un aumento en laincidencia de hidronefrosis y un incremento de la pelvis renal, así como un aumento en laletalidad embrionaria. Se ha observado además en las variaciones anatómicas, un retrasoen la osificación, prolongación del parto y distocia. Se han observado abortos en losestudios de toxicidad reproductiva en conejos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

cloruro sódicoácido clorhídrico 25% para ajuste del pH.Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

No se recomienda mezclar la solución para infusión con otros fármacos, excepto losindicados en la sección 6.6 "Instrucciones de uso y manipulación".

6.3 Período de validez

Vial no abierto: 4 años.

En la solución reconstituida, ver sección 6.4.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial no abierto:No refrigerar. No congelar.

Producto reconstituido

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de suutilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores de 24horas cuando se almacena a una temperatura inferior a 25ºC o entre 2-8ºC, a no ser que ladilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas.

En el caso de la solución Ringer, se recomienda un almacenamiento a una temperaturainferior 25ºC (ver sección 6.6). Las diluciones con una solución Ringer no deben serrefrigeradas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Se presenta en estuches de cartón de 1, 5, 7, 14 y 20 viales de vidrio incoloro (clase I Ph.Eur.) para inyectables con un tapón de goma (goma de bromobutilo) de 50 ml, 100 ml ó200 ml y una cápsula de aluminio "flip off"

MINISTERIOPueden no ser comercializados todos los formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Exclusivamente para uso intravenoso.

Especialidad de único uso.

La solución no utilizada debe ser desechada.

Solo deben ser utilizadas soluciones transparentes libres de partículas.

Fluconazol 2 mg/ml Solución para perfusión intravenosa es compatible con las siguientessoluciones de infusión:a) Glucosa al 20%b) Solución de Ringerc) Solución de Hartmannd) Cloruro potásico en glucosae) Bicarbonato sódico 4,2%f) Solución salina (0.9%)


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lab. ANGENERICO, S.L.C. Osi, 708034 Barcelona


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66770

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNMayo 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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