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FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml concentrado para solucion para perfusion o inyeccion, 1 vial de 2 ml

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

Concentrado para solución para perfusión o inyección EFG

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Teva 25 mg/ml, concentrado para solución para perfusión o inyección EFG.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fludarabina fosfato 25 mg/ml.El vial para inyección de 2 ml contiene 50 mg de fludarabina fosfato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión o inyección.

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o ligeramente marrón-amarillenta, esencialmente libre de partículas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficientereserva medular.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedadavanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadío de BinetA/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedadprogresiva.

4.2 Posología y forma de administración

Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia enel tratamiento antineoplásico.

Se ruega administrar fludarabina solo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en elque la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversasgraves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada.

AdultosLa dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administradospor vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. La dosis requerida(calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para lainyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al

0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de clorurosódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamientodepende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco.Se recomienda que fludarabina se administre hasta alcanzar la respuesta (generalmente 6 ciclos) ydespués se debería suspender la administración del fármaco.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo hay datos disponibles acerca del uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática.En este grupo de pacientes, fludarabina debe administrarse con precaución y si el beneficioesperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientesen caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender elmedicamento. Ver también 4.4.

Pacientes con Insuficiencia renalEl aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlacióncon el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para laeliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron unincremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad dedatos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de70 ml/min) es limitada. Por tanto, ante la sospecha clínica de insuficiencia renal o en pacientesmayores de 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si este estuviera entre 30 y70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetroshematológicos para valorar toxicidad. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si elaclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.

NiñosFludarabina no está recomendado para uso en niños, debido a la ausencia de datos sobre seguridady/o eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Fludarabina está contraindicado en pacientes:- con hipersensibilidad a fludarabina o a alguno de los excipientes.- con función renal deteriorada y aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.- con anemia hemolítica descompensada.- embarazadas (ver sección 4.6).- en periodo de lactancia durante el tratamiento con fludarabina (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes afectos de leucemia aguda, la administraciónde dosis elevadas de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves que incluyeronceguera, coma y muerte. Estos efectos tóxicos graves en el sistema nervioso central se observaronen el 36% de los pacientes tratados con dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces(96 mg/m2/día durante 5-7 días) la recomendada para el tratamiento de la LLC. En los pacientestratados en el rango de las dosis recomendadas para LLC, ha aparecido de forma rara toxicidadgrave en el sistema nervioso central (coma, convulsiones y agitación) o de forma poco frecuente(confusión). Se deberá vigilar estrechamente la aparición de efectos secundarios neurológicos enlos pacientes.

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nerviosocentral. Sin embargo, en algunos estudios en que el fármaco fue administrado durante períodosrelativamente largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, recibiendo hasta 26 ciclos detratamiento.

En pacientes con deterioro del estado de salud, se debe administrar fludarabina con precaución ytras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente enpacientes con insuficiencia medular grave (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia),inmunodeficiencia o con historia de infecciones oportunistas.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porquepuede producir toxicidad hepática. Fludarabina solo debe administrarse si el beneficio esperadosupera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso detoxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento.Ver también 4.2.

En los pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave,especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientescon tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentosglobulares mínimos fue de 13 días (rango, 3 - 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, 2- 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previoal tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puedeobservarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por laquimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de fludarabina fosfato requiereuna cuidadosa vigilancia hematológica.

Fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmentesignificativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente enrelación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluarperiódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia,neutropenia y trombocitopenia.

Al igual que con otros citotóxicos, se debe prestar una cuidadosa atención con fludarabina fosfatocuando además se considere la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped después de una transfusión desangre sin irradiar a pacientes tratados con fludarabina (reacción producida por los linfocitosinmunocompetentes, transfundidos al huésped). Se ha informado con mucha frecuencia, de casosde desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, en aquellos pacientes queprecisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados, con fludarabina, sólose debe administrar sangre previamente irradiada.

Se ha comunicado en algunos pacientes el empeoramiento reversible o la reactivación de lesionesde un cáncer de piel preexistente, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento confludarabina en pacientes diagnosticados de LLC con gran carga tumoral. Puesto que fludarabinapuede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarseprecauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.Durante o después del tratamiento con fludarabina, e independientemente de la existencia o no deantecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado laaparición de fenómenos autoinmunes (ej anemia hemolítica autoinmune, trombocitopeniaautoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans), que han puesto en peligro lavida del paciente, con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes con anemiahemolítica, reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico.Los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente, para detectar la apariciónde hemolisis.

Los pacientes en tratamiento con fludarabina deberán ser monitorizados cuidadosamente enrelación con la posible aparición de signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de lahemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso dehemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En el caso de anemiahemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre(irradiada, ver más arriba) y la administración de adrenocorticoides.

Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de fludarabina en ancianos(más de 75 años), la administración de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará conprecaución.

No existe ningún dato disponible en cuanto a la utilización de fludarabina en niños. Por lo tanto,no se recomienda el tratamiento con fludarabina en niños.

Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivoseficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver sección 4.6).

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil en norespondedores a fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes afludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es, esencialmente"exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), en elque se utilizaron fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se observóuna incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomiendael empleo de fludarabina en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de fludarabina puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de lacaptación de adenosina.

Se ha observado una interacción farmacocinética en pacientes con LLC y LMA durante eltratamiento en combinación con fludarabina fosfato y Ara-C. Estudios clínicos y experimentos invitro con líneas celulares de cáncer demostraron unos niveles elevados intracelulares de Ara-CTPen células leucémicas en cuanto a los picos de concentraciones intracelulares, así como deexposición intracelular (AUC) en el tratamiento en combinación de fludarabina y posteriormenteAra-C. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad deeliminación de Ara-CTP.

4.6 Embarazo y lactancia

Mujeres potencialmente fértiles/Contracepción.Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivoseficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver sección 4.4).

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de fludarabina en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándose en suspropiedades farmacodinámicas, fludarabina puede producir defectos de nacimiento graves cuandose administra durante el embarazo. Fludarabina fosfato, no debe utilizarse durante el embarazo.

LactanciaSe desconoce si fludarabina se excreta en la leche materna. Debido al potencial para reaccionesadversas graves en lactantes, está contraindicada la lactancia durante el tratamiento confludarabina Teva 25 mg/ml (ver sección 4.3).

FertilidadNo existen datos en humanos en cuanto al efecto de la fludarabina sobre la fertilidad. Enanimales, la fludarabina ha demostrado afectar de forma adversa al sistema reproductor masculino(ver sección 5.3).

.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia yanemia), infecciones incluyendo la neumonía, fiebre, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reaccionesadversas comunicadas de forma frecuente incluyen fatiga, debilidad, estomatitis, malestar,anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, alteraciones visuales y erupciones cutáneas.En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se hancomunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas y las reacciones más claramenteasociadas al medicamento pueden agruparse del modo siguiente, ordenados por sistemascorporales, de acuerdo a su gravedad. Las frecuencias (frecuentes: >1%, poco frecuentes: > 0.1%y <1%) se obtienen de los datos de los ensayos clínicos en los que se analiza la relación causalcon fludarabina. Las reacciones adversas raras (<0.1%) han sido identificadas principalmente apartir de la experiencia post-comercialización.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes:Se han comunicado trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) enla mayoría de los pacientes tratados con fludarabina. La mielosupressión puede ser grave yacumulativa. El efecto prolongado de fludarabina sobre el descenso en el número de los linfocitosT puede conducir a un incremento del riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo aquellasdebidas a reactivaciones virales latentes, por ejemplo Herpes zoster, Virus de Epstein-Barr (VEB)ó leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo"). Se han observado en pacientes inmunocomprometidos la evolución de lainfeccion/reactivación de VEB en trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-Barr (VEB).

En raros casos se ha descrito, en pacientes tratados con fludarabina, la aparición de síndromemielodisplasico (SMD). La mayoría de estos pacientes también recibieron antes, al mismo tiempoo posteriormente, tratamiento con agentes alquilantes o irradiación. La monoterapia confludarabina no se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollar SMD.De forma poco frecuente se han comunicado fenómenos autoinmunes clínicamente significativosen pacientes que recibieron fludarabina (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónEn pacientes tratados con fludarabina se ha comunicado de forma poco frecuente síndrome delisis tumoral. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia,acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria (uratos) e insuficiencia renal. Laaparición de este síndrome puede ser precedida por dolor de costado y hematuria.La aparición de edema se ha comunicado frecuentemente.

Trastornos del Sistema nerviosoSe ha observado frecuentemente la aparición de neuropatía periférica. La confusión es pocofrecuente. Aparecen en raras ocasiones coma, agitación y convulsiones.

Trastornos ocularesLos trastornos visuales son acontecimientos comunicados frecuentemente en pacientes tratadoscon fludarabina. En raros casos, ha aparecido neuritis óptica, neuropatía óptica y ceguera.

Trastornos cardiacosEn pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de la aparición de raros casos deinsuficiencia cardiaca y arritmias.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosSe produce de forma frecuente neumonía asociada al tratamiento con fludarabina. Se hanobservado de forma poco frecuente, reacciones de hipersensibilidad pulmonar a fludarabina(infiltrado pulmonar/ neumonitis/ fibrosis) asociadas con la aparición de disnea y tos.

Trastornos gastrointestinalesSon frecuentes los trastornos gastrointestinales tales como nauseas y vómitos, diarrea, estomatitisy anorexia. Se han comunicado de forma poco frecuente casos de hemorragia gastrointestinal enpacientes tratados con fludarabina, relacionados principalmente con la trombocitopenia. Son pocofrecuentes los cambios en los niveles de los enzimas pancreáticos.

Trastornos hepatobiliaresSon poco frecuentes los cambios en los niveles de los enzimas hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoSe han comunicado frecuentemente erupciones cutáneas en pacientes tratados con fludarabina.En raros casos, puede desarrollarse un síndrome de Stevens-Johnson o una necrolisis tóxicaepidérmica (síndrome de Lyell).Trastornos renales y urinariosEn raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorrágica en pacientes tratados con fludarabina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónSe han comunicado frecuentemente casos de infección, fiebre, fatiga, debilidad, malestar generaly escalofríos.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre elsistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo tambiénse han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médulaósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamientoconsiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: agentes antineoplásicos.Código ATC: L01B B05

Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo delagente antivírico vidarabina, 9--D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamenteresistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyointerior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfatoactivo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, laDNA-polimerasa / y , la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesisde DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II,con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamenteaclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyenconjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNAel factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos deLLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celularcaracterística de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo comparandofludarabina frente clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes,respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamentesignificativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas con fludarabinaen primera línea frente a clorambucil (61.1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4% respectivamente);prolongación estadísticamente significativa de la duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y deltiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La supervivenciamedia fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratadocon clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estadogeneral. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo defludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamentesignificativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado confludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240)significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarreaen el grupo de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fludarabinapresentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487)frente al grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo ala monoterapia con fludarabina.En un ensayo randomizado comparando fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina(doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC estadios B ó C de Binet seobservaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratadospreviamente: las tasas de respuestas globales y completas observadas fueron más altas en el grupotratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueronsimilares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fludarabina) frente a 4 (en el grupo deCAP).Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período deseguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en lascurvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP respectivamente,a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa defludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de cortaduración y en perfusión continua.

2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila enel organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis únicade 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó unpromedio concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 M, después de terminar la perfusión.Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulaciónmoderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 M al final de la perfusión. Durante unrégimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor deaproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse unaacumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo unacinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos,intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró unaclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y unvolumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron unavariabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva detiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras quelas semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieronconstantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indican que la citotoxicidad defludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% dela dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas enanimales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina delas sustancias marcadas radioactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa elmetabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades.Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporaltotal, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro conproteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada aunirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforiladaformando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es elprincipal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los nivelesmáximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en untiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana deconcentración máxima (pico) de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en célulasleucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A enplasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitosleucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A(producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimientointracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de lascélulas diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia deltratamiento en los pacientes con cáncer.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas en animales mostraron que la médula ósea,órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas son los principalesórganos diana de toxicidad. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas.

A dosis similares o menores que la dosis terapéutica fludarabina fosfato es teratogénica enanimales y produce malformaciones del esqueleto y deformidades externas.

Estudios de genotoxicidad demostraron que la fludarabina fosfato fue negativa en los ensayos demutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos, pero induce efectosclastogénicos en el test de aberración del cromosoma no activado en células de Ovario de HamsterChino (OHC) y en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesManitol (E421).Hidroxido sódico (para ajustar el pH).Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6..

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial18 meses.

Después de la diluciónSe ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para inyeccion óperfusión durante 3 días a 25ºC y de 2 a 8ºC cuando se diluye en 9 mg/ml (0.9%) de solución decloruro sódico para perfusión o en 50 mg/ml (5%) de solución de glucosa para perfusión.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa deinmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidaddel usuario y normalmente no excederá un periodo de 24 horas a temperatura de 2 a 8°C, a no serque la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2-8ºC).No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I con tapón de goma de bromobutilo, con sellado de aluminio y tapónsnap de polipropileno que contiene 2 ml de solución.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Dilución

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en unajeringa.Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de clorurosódico al 0,9%.Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.En estudios clínicos, se ha diluido Fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección dextrosa al 5% ocloruro sódico al 0,9%.

Inspección antes del uso

Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no sedebe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.

Manejo y eliminación

Fludarabina no debe ser manipulado por personal gestante.

Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo que se efectuará de acuerdo con losrequerimientos locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

Ha de observarse precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleode guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura delvial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, selavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán afondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación.

El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y detodos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con lasnormativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.Guzmán el Bueno, 133 edificio Britannia28003 Madrid, España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNJunio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

0706.1v.DCP.NC

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