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FORMODUAL 100/6 microgramos/pulsacion solucion para inhalacion en envase a presion, 120 pulsacione

CHIESI ESPAÑA, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Formodual 100/6 microgramos/pulsación Solución para inhalación en envase a presión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pulsación contiene:100 microgramos de dipropionato de beclometasona y 6 microgramos de fumarato deformoterol dihidrato. Esto equivale a una dosis liberada de 86,4 microgramos de dipropionatode beclometasona y 5,0 microgramos de fumarato de formoterol dihidrato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para inhalación en envase a presión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICASFormodual está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando la administración deuna combinación (un corticosteroide y un agonista 2 de acción prolongada por víainhalatoria) sea apropiada:- pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 deacción corta administrados "a demanda"- pacientes adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 deacción prolongada

Nota: Formodual no es adecuado para el tratamiento de ataques agudos de asma.

4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Formodual es para uso inhalatorio.

Formodual no está destinado para el tratamiento inicial del asma. La dosis de los componentesde Formodual debe ser individualizada y ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Esto debetenerse en cuenta no sólo cuando se inicie el tratamiento con una combinación de fármacos,sino también cuando se ajuste la dosis. Es decir, si un paciente precisa una combinación dedosis distintas a las contenidas en este inhalador combinado, deben prescribírsele dosisapropiadas de agonistas 2 y/o corticosteroides en inhaladores separados.El dipropionato de beclometasona en Formodual se caracteriza por una distribución de tamañode partículas extrafinas, con lo que su efecto es más potente que el de las formulaciones dedipropionato de beclometasona con una distribución de tamaño de partículas no extrafinas(100 microgramos de dipropionato de beclometasona extrafino en Formodual equivalen a 250microgramos de dipropionato de beclometasona en una formulación no extrafina). Porconsiguiente, la dosis diaria total de dipropionato de beclometasona administrada en

Formodual debe ser inferior a la dosis diaria total de dipropionato de beclometasonaadministrada en una formulación de dipropionato de beclometasona no extrafina.Esto debe tenerse en cuenta cuando un paciente que ha estado recibiendo una formulación noextrafina de dipropionato de beclometasona se cambie a Formodual; la dosis de dipropionatode beclometasona debería ser inferior y deberá ajustarse a las necesidades específicas de cadapaciente.

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:1­2 inhalaciones, dos veces al día.La dosis diaria máxima es de 4 inhalaciones al día.

Recomendaciones posológicas para niños y adolescentes de menos de 18 años:

No hay experiencia con Formodual en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.Por consiguiente, Formodual no está recomendado para uso en niños y adolescentesmenores de 18 años de edad hasta que se disponga de más datos.

El médico debe evaluar periódicamente a los pacientes para que la dosis administrada deFormodual sea la óptima y sólo se modifique por prescripción médica. Deberá ajustarse ladosis a la mínima necesaria para mantener un control eficaz de los síntomas. Cuando el controlde los síntomas se mantenga con la dosis mínima recomendada, el siguiente paso sería probarcon un corticosteroide inhalado solo.Debe advertirse a los pacientes que tomen Formodual cada día, incluso en períodosasintomáticos.

Grupos especiales de pacientes:No es necesario ajustar la dosis en ancianos. No se dispone de datos sobre el empleo deFormodual en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

Instrucciones de usoPara asegurar la correcta administración del medicamento, el médico u otro profesionalsanitario deberán instruir al paciente sobre cómo utilizar el inhalador. El uso correcto delinhalador dosificador en envase a presión es básico para que el tratamiento sea satisfactorio.Debe indicarse al paciente que lea detenidamente el prospecto y que siga las instrucciones deuso proporcionadas en dicho prospecto.

Antes de usar el inhalador por primera vez, o si no se ha usado durante 14 días o más, deberealizarse una descarga al aire para garantizar el correcto funcionamiento del inhalador.Siempre que sea posible, los pacientes deben estar de pie o sentados en posición erguida alinhalar.

Deben seguirse los pasos que se indican a continuación:1. Retire el capuchón protector de la boquilla y compruebe que está limpia, es decir, que nohaya restos de polvo, suciedad u otras partículas extrañas.2. Espire tan lenta y profundamente como sea posible.3. Mantenga el recipiente en posición vertical con el cuerpo hacia arriba y coloque la boquillaentre los labios. No muerda la boquilla.4. Inspire lenta y profundamente por la boca y justo al empezar a inspirar, presione la partesuperior del inhalador para liberar una dosis.5. Aguante la respiración tanto tiempo como pueda y, finalmente, retire el inhalador de la bocay espire lentamente. No expulse el aire en el inhalador.

MINISTERIOEn caso de necesitar otra dosis, mantenga el inhalador en posición vertical duranteaproximadamente medio minuto y repita los pasos del 2 al 5.

Tras su uso, vuelva a colocar el capuchón protector.

IMPORTANTE: no realice los pasos del 2 al 5 demasiado rápido.

Si parte del gas se escapa por la parte superior del inhalador o por la comisura de los labios,debe repetirse el procedimiento desde el paso 2.

En los pacientes con poca fuerza de agarre, les será más fácil sujetar el inhalador con ambasmanos. Para ello, es preciso sujetar la parte superior del inhalador con los dos dedos índices yla parte inferior con los dos pulgares.

Los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua o bien cepillarse los dientesdespués de realizar la inhalación (ver sección 4.4).

LimpiezaDebe indicarse a los pacientes que lean detenidamente el prospecto para obtener instruccionesde limpieza. Para la limpieza regular del inhalador, debe retirarse el capuchón protector de laboquilla y limpiar el exterior y el interior de la boquilla con un paño seco. No utilizar agua niotros líquidos para limpiar la boquilla.

No existen datos clínicos disponibles sobre el uso de Formodual con un espaciador; por lotanto, la posología recomendada hace referencia a la inhalación del medicamento sin unespaciador (con un pulsador estándar).Formodual no debe utilizarse con un dispositivo espaciador; si se requiere un dispositivo deeste tipo, debe cambiarse el tratamiento de los pacientes a un inhalador dosificador en envase apresión alternativo con dispositivo espaciador o a un polvo para inhalación.

4.3 CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad conocida al dipropionato de beclometasona, al fumarato de formoteroldihidrato y/o a alguno de los excipientes.

4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Formodual debe utilizarse con precaución (lo que puede incluir un seguimiento estricto) enpacientes con arritmias cardíacas, especialmente con bloqueo auriculoventricular de tercergrado y taquiarritmias (latido cardíaco irregular y/o acelerado), estenosis aórtica subvalvularidiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave, especialmente infartoagudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, vasculopatíasoclusivas, especialmente arterioesclerosis, hipertensión arterial y aneurisma.También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTcconocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos (QTc > 0,44 segundos).El propio formoterol puede inducir la prolongación del intervalo QTc.

También se requiere precaución al utilizar Formodual en pacientes con tirotoxicosis, diabetesmellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

El tratamiento con agonistas 2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave. Serecomienda especial precaución en casos de asma grave, ya que este efecto puede potenciarsecon la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamientoconcomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como derivados dexantina, esteroides y diuréticos (ver sección 4.5). También se recomienda precaución en casode asma inestable cuando se utilicen varios broncodilatadores como medicación de rescate. Enestos casos se recomienda controlar los niveles séricos de potasio.

La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia. Por lo tanto, enpacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Si se planea aplicar anestesia con agentes halogenados, es preciso garantizar que Formodual nose haya administrado durante por lo menos las 12 horas previas al inicio de la anestesia, ya queexiste riesgo de arritmias cardíacas.

Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, Formodualdebe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar latente o activa einfecciones fúngicas o víricas de las vías respiratorias.

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Formodual.Los pacientes deben consultar con su médico si consideran que el tratamiento no es eficaz. Elincremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedadsubyacente y obliga a reevaluar el tratamiento del asma. Un deterioro repentino y progresivoen el control del asma supone una amenaza potencial para la vida, por lo que el paciente debebuscar atención médica urgente. En estos casos debe considerarse la necesidad de aumentar eltratamiento con corticosteroides, ya sean inhalados o por vía oral, o de administrar untratamiento antibiótico en caso de que se sospeche una infección.Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Formodual durante una exacerbación o unempeoramiento significativo o agudo del asma. Durante el tratamiento con Formodual puedenproducirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Lospacientes deben continuar con el tratamiento, si bien deben solicitar asistencia médica en casode que los síntomas del asma sigan incontrolados o empeoren tras iniciar el tratamiento conFormodual.Tal como sucede con otros tratamientos por vía inhalatoria, se puede producir unbroncoespasmo paradójico con aumento de las sibilancias y disnea inmediatamente después dela inhalación. Estos síntomas deben tratarse de inmediato con un broncodilatador inhalado deacción rápida. En tal caso, debe interrumpirse el tratamiento con Formodual, examinar alpaciente e instaurar, si es necesario, un tratamiento alternativo.

Formodual no debe utilizarse como tratamiento de primera elección para el asma.Para el tratamiento de los ataques agudos de asma, debe aconsejarse a los pacientes que tengansiempre disponible su broncodilatador de acción corta.

Debe recordarse a los pacientes que utilicen Formodual a diario a las dosis prescritas, inclusoen períodos asintomáticos.Una vez los síntomas del asma estén controlados, debe considerarse la reducción gradual de ladosis de Formodual. Es importante que los pacientes se sometan a revisiones periódicasconforme vayan reduciendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz deFormodual (ver sección 4.2).

Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, especialmente si seprescriben dosis elevadas durante largos períodos de tiempo. La probabilidad de que estosefectos aparezcan es mucho menor con los corticosteroides inhalados que con loscorticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgoscushingoides, supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea,retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma.Por lo tanto, es importante que el paciente se someta a revisiones periódicas y que sereduzca la dosis de corticosteroides inhalados a la dosis mínima que permita mantenerun control eficaz del asma.

El tratamiento prolongado de pacientes con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puededar lugar a supresión de la función suprarrenal y crisis suprarrenales agudas. Los niñosmenores de 16 años que usen dosis de dipropionato de beclometasona superiores a lasrecomendadas pueden ser especialmente vulnerables. Los traumatismos, las intervencionesquirúrgicas, las infecciones o cualquier reducción brusca de la dosis constituyen situacionesque potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda. Los síntomas queaparecen son normalmente imprecisos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida depeso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, nivel bajo de consciencia,hipoglucemia y convulsiones. Durante períodos de estrés o cirugía programada debeconsiderarse la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica.Debe tenerse precaución cuando se cambie a una pauta con Formodual especialmente si sesospecha insuficiencia suprarrenal como consecuencia de la administración previa decorticosteroides sistémicos.

Los pacientes que han recibido corticosteroides orales y pasan a la pauta por inhalacióncontinúan en riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. En unasituación similar de riesgo se encuentran los pacientes que en el pasado hayan recibido dosiselevadas de corticosteroides como medicación de urgencia, o que hayan recibido tratamientoprolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados. Esta posibilidad residual deinsuficiencia deberá tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia y programadascon probabilidad de producir estrés, por lo que se considerará la instauración de un tratamientocon corticosteroides apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejode un especialista antes de programar una intervención quirúrgica.

Debe advertirse a los pacientes que Formodual contiene una pequeña cantidad de etanol(aproximadamente 7 mg por pulsación); sin embargo, a dosis normales la cantidad de etanol esinsignificante y no supone un riesgo para los pacientes.Debe indicarse a los pacientes que se enjuaguen la boca o hagan gárgaras con agua o bien quese cepillen los dientes después de cada inhalación a fin de minimizar el riesgo de infecciónorofaríngea por cándidas.

4.5 INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓNInteracciones farmacocinéticasEl dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido, mediado por lasenzimas esterasas, sin la implicación del sistema del citocromo P450.

Interacciones farmacodinámicasDebe evitarse el uso de beta-bloqueantes (incluidos colirios) en pacientes asmáticos. Si pormotivos imperativos es necesario administrar beta-bloqueantes, el efecto del formoterol sereducirá o se suprimirá.

Por otra parte, el uso concomitante de otros fármacos -adrenérgicos puede tener efectospotencialmente aditivos, por lo que se requiere precaución al prescribir teofilina u otrosfármacos -adrenérgicos de forma concomitante con el formoterol.El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas,antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos puedenprolongar el intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la toleranciacardíaca a los fármacos 2-simpaticomiméticos.La administración simultánea de inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los agentescon propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, pueden provocar reaccionesde hipertensión.Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburoshalogenados.El tratamiento concomitante con derivados de xantina, esteroides o diuréticos puede potenciarun posible efecto hipopotasémico de los agonistas 2 (ver sección 4.4.). La hipopotasemiapuede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.Formodual contiene una pequeña cantidad de etanol. Existe un potencial teórico de interacciónen pacientes especialmente sensibles que tomen disulfiram o metronidazol.

4.6 EMBARAZO Y LACTANCIANo hay experiencia ni datos de seguridad en humanos durante el embarazo y la lactancia con elpropelente HFA-134a. Sin embargo, los estudios sobre el efecto del HFA-134a en la funciónreproductora y en el desarrollo embriofetal en animales no han revelado efectos adversosclínicamente relevantes.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de Formodual en mujeres embarazadas.Los estudios realizados con animales, en los que se administró una combinación dedipropionato de beclometasona y formoterol, mostraron indicios de toxicidad en lareproducción después de una elevada exposición sistémica (ver 5.3 "Datos preclínicos sobreseguridad"). Debido a las acciones tocolíticas de los agentes 2-simpaticomiméticos, serequiere un especial cuidado en la fase previa al parto.No se recomienda la administración de formoterol durante el embarazo, en especial al final delembarazo o durante el parto, salvo que no exista otra alternativa establecida (más segura).Formodual sólo debería utilizarse durante el embarazo cuando los beneficios previstos superenlos riesgos potenciales.

Lactancia

No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de Formodual durante la lactancia enhumanos.Aunque no se dispone de estudios en animales, parece razonable asumir que el dipropionato debeclometasona se excreta en la leche, como sucede con otros corticosteroides.Se desconoce si el formoterol pasa a la leche materna en humanos, aunque se ha detectado enla leche de animales en período de lactancia.La administración de Formodual en mujeres en período de lactancia sólo debe considerarsecuando los beneficios previstos superen los riesgos potenciales.

4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINASEs poco probable que Formodual tenga influencia sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 REACCIONES ADVERSASPuesto que Formodual contiene dipropionato de beclometasona y fumarato de formoteroldihidrato, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similaresa las atribuidas a cada uno de los compuestos. No se han observado reacciones adversasadicionales tras la administración simultánea de los dos compuestos.Las reacciones adversas que se han asociado con la combinación en dosis fijas dedipropionato de beclometasona y formoterol (Formodual) y con los agentes por separado seindican a continuación, según la clasificación de órganos del sistema. Las diferentesfrecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), pocofrecuentes ( 1/1.000 y < 1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras ( 1/10.000).Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se obtuvieron a partir de los datos deensayos clínicos. La incidencia con placebo no se tuvo en cuenta.

Clasificación de Reacción adversa Frecuenciasórganos del sistema

Infecciones e Faringitis Frecuentesinfestaciones

Trastornos de la Granulocitopenia Poco frecuentessangre y del sistemalinfático

Trastornos del Dermatitis alérgica Poco frecuentessistemainmunológico

Reacciones de hipersensibilidad, como Muy raras

Trastornos Supresión de la función suprarrenal Muy rarasendocrinos

Trastornos del Hipopotasemia, hiperglucemia Poco frecuentesmetabolismo y de lanutrición

Trastornos Inquietud Poco frecuentespsiquiátricos

Trastornos del Cefalea Frecuentessistema nervioso

Trastornos oculares Glaucoma, cataratas Muy raras

Trastornos del oído Salpingitis de oído Poco frecuentesy del laberinto

Trastornos cardíacos Palpitaciones, electrocardiograma con Poco frecuentes

Extrasístoles ventriculares, angina de pecho Raras

Fibrilación auricular Muy raras

Trastornos Hiperemia, rubor Poco frecuentesvasculares

Trastornos Disfonía Frecuentesrespiratorios,torácicos y Rinitis, tos, tos productiva, irritación de Poco frecuentesmediastínicos garganta, crisis asmáticas

Broncoespasmo paradójico Raras

Disnea, exacerbación asmática Muy raras

Trastornos Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, Poco frecuentesgastrointestinales

Trastornos de la piel Prurito, exantema, hiperhidrosis Poco frecuentesy del tejidosubcutáneo Urticaria, edema angioneurótico Raras

MINISTERIOTrastornos Espasmos musculares, mialgia Poco frecuentesmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivo

Trastornos renales y Nefritis Rarasurinarios

Trastornos generales Edema periférico Muy rarasy alteraciones en ellugar deadministración

Exploraciones Aumento de proteína C reactiva, aumento del Poco frecuentescomplementarias

Aumento de la presión arterial, descenso de la Raras

Disminución de la densidad mineral ósea Muy raras

Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, puede aparecerbroncoespasmo paradójico (ver 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").Entre las reacciones adversas observadas, las que normalmente se atribuyen a formoterol son:hipopotasemia, cefalea, temblores, palpitaciones, tos, espasmos musculares y prolongación delintervalo QTc.Las reacciones adversas habitualmente asociadas con la administración de dipropionato debeclometasona son:infecciones fúngicas orales, candidiasis oral, disfonía e irritación de garganta.La disfonía y la candidiasis pueden aliviarse con gárgaras o el enjuague de la boca con agua, obien mediante el cepillado de los dientes después de utilizar el producto. La candidiasissintomática puede tratarse con antifúngicos tópicos, sin necesidad de interrumpir el tratamientocon Formodual.Los corticosteroides inhalados (p. ej., dipropionato de beclometasona) pueden producir efectossistémicos, sobre todo si se administran a dosis elevadas durante períodos de tiempoprolongados. Dichos efectos pueden incluir supresión de la función suprarrenal, disminuciónde la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas yglaucoma (ver también 4.4).También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como exantema, urticaria, prurito,eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo.

4.9 SOBREDOSIS

MINISTERIOSe han estudiado dosis inhaladas de Formodual de hasta doce pulsaciones acumuladas (totaldipropionato de beclometasona 1.200 microgramos, formoterol 72 microgramos) en pacientesasmáticos. Los tratamientos acumulados no causaron un efecto anormal en las constantesvitales, y tampoco se observaron acontecimientos adversos serios ni graves.

Las dosis excesivas de formoterol pueden dar lugar a efectos típicos de los agonistas 2-adrenérgicos: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, temblores, somnolencia, palpitaciones,taquicardia, arritmias ventriculares, prolongación del intervalo QTc, acidosis metabólica,hipopotasemia, hiperglucemia.

En caso de sobredosis de formoterol, se recomienda un tratamiento de soporte y sintomático.Los casos graves deben ser hospitalizados. Puede considerarse el uso de bloqueantes -adrenérgicos cardioselectivos, pero únicamente bajo extrema vigilancia ya que el uso de estosfármacos puede provocar broncoespasmo. Deben controlarse los niveles de potasio en suero.

La inhalación aguda de dipropionato de beclometasona en dosis superiores a las recomendadaspuede dar lugar a una supresión temporal de la función suprarrenal. Esto no requiere ningunaacción de emergencia, ya que la función suprarrenal se recupera en unos días, según se verificaen las mediciones de cortisol plasmático. En estos pacientes, debe continuarse el tratamiento auna dosis suficiente para controlar el asma.La sobredosis crónica de dipropionato de beclometasona por vía inhalatoria conlleva riesgo desupresión de la función suprarrenal (ver sección 4.4.). Puede ser necesario realizar unseguimiento de la reserva suprarrenal. Debe continuarse el tratamiento a una dosis suficientepara controlar el asma.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICASGrupo farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros fármacos para enfermedades obstructivas delas vías respiratorias.Código ATC: R03 AK07.Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicosFormodual contiene dipropionato de beclometasona y formoterol. Estos dos principios activospresentan dos mecanismos de acción diferentes. Al igual que con otras combinaciones decorticosteroides y agonistas 2, se observan efectos aditivos en cuanto a la reducción de lasexacerbaciones asmáticas.

Dipropionato de beclometasonaEl dipropionato de beclometasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadastiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea en los pulmones que se traduce en unareducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma, con menos efectos adversos quecuando se administran corticosteroides por vía sistémica.FormoterolEl formoterol es un agonista selectivo 2-adrenérgico que relaja el músculo liso bronquial enpacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador seinicia rápidamente (1­3 minutos tras la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de lainhalación de una sola dosis.

FORMODUALEn ensayos clínicos en adultos, la adición de formoterol a dipropionato de beclometasonamejoró los síntomas del asma y la función pulmonar, y redujo las exacerbaciones.En un estudio de 24 semanas, el efecto de Formodual en la función pulmonar fue comomínimo igual al de la combinación en dosis no fijas de dipropionato de beclometasona yformoterol, y mayor que el del dipropionato de beclometasona solo.

5.2 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Se ha comparado la exposición sistémica a los principios activos dipropionato debeclometasona y formoterol en la combinación en dosis fijas de Formodual con la exposición alos componentes por separado.

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes sanos tratados con una sola dosis de lacombinación en dosis fijas de Formodual (4 pulsaciones de 100/6 microgramos) o con una soladosis de dipropionato de beclometasona CFC (4 pulsaciones de 250 microgramos) yformoterol HFA (4 pulsaciones de 6 microgramos), el AUC del principal metabolito activo deldipropionato de beclometasona (beclometasona-17-monopropionato) y su concentraciónplasmática máxima fueron, respectivamente, un 35% y un 19% inferiores con la concentraciónen dosis fijas que con la formulación de dipropionato de beclometasona CFC no extrafino. Encambio, la tasa de absorción fue más rápida (0,5 h frente a 2 h) con la combinación en dosisfijas que con el dipropionato de beclometasona CFC extrafino solo.Para formoterol, la concentración plasmática máxima fue similar tras la administración de lacombinación en dosis fijas o ¿no fijas y la exposición sistémica fue ligeramente superior tras laadministración de Formodual que con la combinación en dosis no fijas.

No se evidenciaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas (sistémicas) entre eldipropionato de beclometasona y el formoterol.

Dipropionato de beclometasonaEl dipropionato de beclometasona es un profármaco con una débil afinidad de unión porreceptores de glucocorticoides, siendo hidrolizado por enzimas esterasas en el metabolitoactivo beclometasona-17-monopropionato. Dicho metabolito presenta una acciónantiinflamatoria tópica más potente que el profármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y metabolismoEl dipropionato de beclometasona inhalado es absorbido rápidamente por los pulmones; sibien, antes de la absorción, se produce una amplia conversión al metabolito activobeclometasona-17-monopropionato por acción de las enzimas esterasas que se encuentran en lamayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo se deriva de laabsorción pulmonar (36%) y gastrointestinal de la dosis tragada. La biodisponibilidad deldipropionato de beclometasona tragado es insignificante; no obstante, la conversiónpresistémica a beclometasona-17-monopropionato da lugar a una absorción del 41% de ladosis como metabolito activo.Se produce un aumento aproximadamente lineal en la exposición sistémica con el aumento dela dosis inhalada.La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis¿nominal? para dipropionato de beclometasona inalterado y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente.

MINISTERIODespués de una dosis intravenosa, la disposición del dipropionato de beclometasona y de sumetabolito activo se caracteriza por un aclaramiento plasmático elevado (150 y 120 l/h,respectivamente), con un volumen de distribución reducido en estado de equilibrio para eldipropionato de beclometasona (20 l) y una distribución tisular mayor para su metabolitoactivo (424 l).La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente elevada.

ExcreciónLa excreción fecal es la vía preferente de eliminación del dipropionato de beclometasona,principalmente en forma de metabolitos polares. La excreción renal del dipropionato debeclometasona y de sus metabolitos es insignificante. Las semividas de eliminación final son0,5 h y 2,7 h para dipropionato de beclometasona y beclometasona-17-monopropionato,respectivamente.

Poblaciones especialesDado que el dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido,mediado por las enzimas esterasas presentes en el líquido intestinal, el suero, los pulmones y elhígado, para originar los productos más polares beclometasona-21-monopropionato,beclometasona-17-monopropionato y beclometasona, no se prevé que la insuficiencia hepáticamodifique la farmacocinética ni el perfil de seguridad del dipropionato de beclometasona.No se ha estudiado la farmacocinética del dipropionato de beclometasona en pacientes coninsuficiencia renal. Como no se encontró el dipropionato de beclometasona ni sus metabolitosen la orina, no se prevé ningún aumento de la exposición sistémica en pacientes coninsuficiencia renal.

Formoterol

Absorción y distribuciónTras la inhalación, el formoterol se absorbe a través de los pulmones y del tubo digestivo. Lafracción de una dosis inhalada que se traga tras la administración con un inhalador dosificadorpuede oscilar entre el 60% y el 90%. Como mínimo el 65% de la fracción tragada se absorbe através del tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco inalterado sealcanzan entre media hora y una hora después de la administración oral. La unión a proteínasplasmáticas de formoterol es de 61% a 64%, con un 34% unido a albúmina. No se produjosaturación de la unión en el intervalo de concentraciones alcanzado con las dosis terapéuticas.La semivida de eliminación establecida después de la administración oral es de 2­3 horas. Laabsorción de formoterol es lineal tras la inhalación de 12 a 96 g de fumarato de formoterol.

MetabolismoEl formoterol se metaboliza de forma extensa, siendo la vía más importante la conjugacióndirecta en el grupo hidróxilo fenólico. El ácido glucurónido conjugado es inactivo. La segundavía principal es la O-desmetilación seguida de conjugación en el grupo 2'-hidróxilo fenólico.Las isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 del citocromo P450 intervienen en la O-desmetilación del formoterol. El hígado parece ser el lugar principal de metabolismo. Elformoterol no inhibe las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticamente habituales.

ExcreciónLa excreción urinaria acumulada de formoterol tras una sola inhalación de polvo seco aumentólinealmente en el margen de dosis de 12­96 g. De promedio, un 8% y un 25% de la dosis seexcretó en forma de formoterol inalterado y total, respectivamente. Basándose en lasconcentraciones plasmáticas medidas tras la inhalación de una sola dosis de 120 g por partede 12 voluntarios sanos, la semivida de eliminación final media se estableció en 10 horas. Losenantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente un 40% y un 60% del fármacoinalterado excretado en la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dosenantiómeros se mantuvo constante en todo el margen de dosis estudiado, y no hubo indiciosde acumulación relativa de un enantiómero por encima del otro tras dosis repetidas.Tras la administración oral (40­80 g), se recuperó entre un 6% y un 10% de la dosis en laorina en forma de fármaco inalterado en voluntarios sanos y hasta un 8% de la dosis en formade glucurónido.Un total de 67% de una dosis oral de formoterol se excreta en la orina (principalmente enforma de metabolitos) y el resto en las heces. El aclaramiento renal de formoterol es de 150ml/min.

Poblaciones especialesInsuficiencia hepática/renal: no se ha estudiado la farmacocinética de formoterol en pacientescon insuficiencia hepática o renal.

5.3 DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

La toxicidad observada en estudios en animales con dipropionato de beclometasona yformoterol, administrados en combinación o por separado, incluyó principalmente efectosasociados a una actividad farmacológica exagerada. Éstos están relacionados con la actividadinmunodepresora del dipropionato de beclometasona y con los efectos cardiovascularesconocidos del formoterol puesto de manifiesto sobre todo en perros. No se observó aumentode la toxicidad ni aparición de hallazgos inesperados tras la administración de la combinación.

Los estudios de reproducción en ratas mostraron efectos dependientes de la dosis. Lacombinación se asoció con una fertilidad reducida en hembras y con toxicidad embriofetal. Sesabe que la administración de dosis elevadas de corticosteroides a hembras preñadas provocaanomalías en el desarrollo fetal, como paladar hendido y retraso del crecimiento intrauterino, yes probable que los efectos observados con la combinación de dipropionato debeclometasona/formoterol se deban al dipropionato de beclometasona. Estos efectos sólo sedetectaron tras una elevada exposición sistémica al metabolito activo beclometasona-17-monopropionato (200 veces los niveles plasmáticos previstos en pacientes). Asimismo, en losestudios en animales se observó una mayor duración de la gestación y del parto, un hechoatribuible a los conocidos efectos tocolíticos de los agentes 2-simpaticomiméticos. Estosefectos se detectaron cuando los niveles plasmáticos de formoterol en la madre estaban pordebajo de los niveles previstos en pacientes tratados con Formodual.Los estudios de genotoxicidad realizados con una combinación de dipropionato debeclometasona/formoterol no indican potencial mutagénico. No se han realizado estudios decarcinogenicidad con la combinación propuesta. Sin embargo, los datos obtenidos conanimales para cada uno de los componentes no sugieren ningún riesgo potencial decarcinogenicidad para los humanos.

Los datos de los estudios preclínicos sobre el propelente HFA-134 libre de CFC no muestranriesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología convencionales:de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidadpara la reproducción.6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 LISTA DE EXCIPIENTESNorflurano (HFA-134a)Etanol anhidroÁcido clorhídrico

6.2 INCOMPATIBILIDADESNo procede.

6.3 PERÍODO DE VALIDEZ18 meses.

6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Antes de la dispensación al paciente:Conservar en el frigorífico (a 2­8ºC) (durante un máximo de 15 meses).Tras la dispensación:No conservar a una temperatura superior a 25ºC (durante un máximo de 3 meses).

El recipiente contiene un líquido presurizado. No exponer a temperaturas superiores a 50ºC.No perforar el recipiente.

6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASELa solución para inhalación está envasada en un recipiente presurizado de aluminio, selladocon una válvula dosificadora y equipado con un pulsador de plástico de polipropileno, queincorpora una boquilla y un capuchón protector de plástico.

Cada envase contiene:1 envase a presión que proporciona 120 pulsaciones1 envase a presión que proporciona 180 pulsaciones

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONESPara farmacias:Anotar la fecha de dispensación al paciente en la caja.Comprobar que exista un período de por lo menos 3 meses entre la fecha de dispensación y lafecha de caducidad impresa en la caja.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNChiesi España S.A.c/ Berlín, 38-48, 7ª planta08029 BarcelonaEspaña

Representante local:Pfizer, S.A.Avda. de Europa, 20-BParque empresarial La Moraleja28018 Alcobendas (Madrid)

8 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓNMayo 2007

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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