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FORTZAAR comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

FORTZAAR* comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de losartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo claro, ovales, biconvexos y grabados con"747" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

FORTZAAR está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes en los que esadecuado el tratamiento combinado.

4.2 Posología y forma de administración

Se recomienda un comprimido de FORTZAAR una vez al día, en aquellos pacientes querequieran un control mayor que aquel que aporta la dosis de 50/12,5 mg delosartán/hidroclorotiazida. En general, el efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las tressemanas después del inicio del tratamiento.

No debe iniciarse la administración de FORTZAAR en pacientes con depleción del volumenintravascular (p. ej., los tratados con altas dosis de diuréticos).

FORTZAAR no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min) o en pacientes con insuficiencia hepática.

FORTZAAR no debe utilizarse como tratamiento inicial en pacientes ancianos.

FORTZAAR puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.

* Marca de E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USACopyright © MERCK & CO., INC., 2005, Whitehouse Station, NJ, USA

FORTZAAR puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

FORTZAAR está contraindicado en:

· pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.· pacientes con anuria.· pacientes hipersensibles a otros fármacos derivados de las sulfamidas.· pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) o coninsuficiencia hepática grave.· embarazo (véase 4.6 Embarazo y lactancia).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con FORTZAAR ya que elsistema renina-angiotensina está alterado por esta enfermedad.

Estenosis valvular aórtica y mitral

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes conestenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Alteración de la función hepática

FORTZAAR debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática ligera omoderada sin colestasis.

Losartán-hidroclorotiazida

Hipersensibilidad: Angioedema (véase 4.8 Reacciones adversas).

Losartán

Alteración de la función renalComo consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles sehan notificado cambios en la función renal, que incluyen insuficiencia renal; estos cambios sepueden revertir al suspender la terapia.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y lacreatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria deun riñón único. Se han comunicado efectos similares con losartán; estos cambios de la funciónrenal pueden ser reversibles al suspenderse el tratamiento.

Estenosis de la arteria renalLosartán puede aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de lasarterias renales o de la arteria de un riñón único.

MINISTERIOHidroclorotiazida

Hipotensión y desequilibrio de electrólitos/líquidosComo todos los tratamientos antihipertensivos, en algunos pacientes puede aparecer hipotensiónsintomática. Debe observarse la aparición de signos clínicos de desequilibrio hídrico oelectrolítico, por ej. depleción de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica,hipomagnesiemia o hipocaliemia que pueden presentarse durante vómitos o diarrea intercurrentes.Deberá realizarse a intervalos adecuados la determinación periódica de los electrólitos séricoscomo en cualquier paciente tratado con diuréticos.

Efectos metabólicos y endocrinosEl tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste dela dosis de los antidiabéticos, incluida la insulina (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y causar elevaciones intermitentes yleves del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada puede ser indicativa de un hiperparatiroidismooculto. Antes de realizar pruebas de la función paratiroidea deberán suspenderse las tiazidas.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede asociarse con aumentos de los niveles de colesteroly triglicéridos.

El tratamiento tiazídico puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Dado quelosartán disminuye el ácido úrico, losartán en combinación con hidroclorotiazida atenúa lahiperuricemia inducida por el diurético.

Otras alteraciones metabólicasLos diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentracionesséricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

Losartán con hidroclorotiazida reduce la posibilidad de hiperuricemia descrita por el uso detiazidas.

OtrasEn pacientes tratados con tiazidas, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con o sinhistoria de alergia o asma bronquial (véase 4.8 Reacciones adversas).

Lupus eritematoso sistémicoSe ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

LitioNo se recomienda el uso concomitante (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción).

Se deberá advertir a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puedeestablecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

LosartánEn ensayos clínicos farmacocinéticos, no se han identificado interacciones medicamentosas derelevancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital (véaseHidroclorotiazida, Alcohol, barbitúricos o narcóticos más adelante), ketoconazol y eritromicina.Se ha comunicado que rifampicina y fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. Lasconsecuencias clínicas de estas interacciones no se han evaluado.

Como con otros fármacos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante dediuréticos ahorradores de potasio (por ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementosde potasio, o sustitutos de sal que contienen potasio, puede producir un incremento del potasiosérico.

Como ocurre con otros fármacos que afectan a la excreción de sodio, la excreción de litio puedeverse reducida. Por tanto, deberán vigilarse cuidadosamente los niveles séricos de litio si las salesde litio se coadministran con antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivos dela ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y deotros fármacos antihipertensivos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas delreceptor de la angiotensina II puede atenuarse por los AINEs, incluyendo los inhibidoresselectivos de la COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con fármacosantiinflamatorios no esteroideos, incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, lacoadministración de antagonistas del receptor de la angiotensina II puede resultar en un deterioroadicional de la función renal. Estos efectos normalmente son reversibles.

Estas interacciones se deben considerar en pacientes que toman etoricoxib concomitantementecon inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, lacombinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes debenestar adecuadamente hidratados y debe considerarse la vigilancia de la función renal después deiniciar el tratamiento concomitante, y, en lo sucesivo, periódicamente.

HidroclorotiazidaCuando se administran simultáneamente, los fármacos siguientes pueden interaccionar con losdiuréticos tiazídicos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos - puede producirse una potenciación de la hipotensiónortostática.

Fármacos antidiabéticos - (orales e insulina) - puede ser necesario un ajuste de la dosis delantidiabético.

Otros fármacos antihipertensivos - efecto aditivo.

Resinas colestiramina y colestipol - en presencia de resinas de intercambio aniónico se altera laabsorción de hidroclorotiazida. Las dosis únicas de las resinas colestiramina o colestipol se unen ala hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tubo digestivo hasta en un 85% y 43%,respectivamente.

Corticosteroides, ACTH - intensifican la depleción de electrólitos y en particular la hipocaliemia.

Aminas presoras (p. ej., adrenalina) - posible disminución de la respuesta a las aminas presoras,pero no es suficiente para excluir su uso.

MINISTERIORelajantes de los músculos esqueléticos no despolarizantes (p. ej., tubocurarina) - posibleaumento de la respuesta al relajante muscular.

Litio - los diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y añaden un elevado riesgo detoxicidad por esta sustancia; no se recomienda el uso simultáneo.

Antiinflamatorios no esteroideos incluyendo a los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 - en algunospacientes, la administración de un antiinflamatorio no esteroideo, incluyendo un inhibidorselectivo de la ciclooxigenasa-2, puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos yantihipertensivos de los diuréticos.

Interacciones fármaco/pruebas de laboratorioDebido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden alterar las pruebas defunción paratiroidea (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.6 Embarazo y lactancia

FORTZAAR está contraindicado durante el embarazo.

Uso durante el embarazo

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, los fármacosque actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden provocar lesiones eincluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se descubre un embarazo, FORTZAARdebe suspenderse lo antes posible.

Aunque no hay experiencia del uso de FORTZAAR en mujeres gestantes, los estudios conlosartán potásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetales y neonatales, cuyomecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el hombre, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistemarenina-angiotensina, comienza en el segundo trimestre; por lo tanto, el riesgo para el feto aumentasi se administra FORTZAAR durante los trimestres segundo o tercero del embarazo.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El usohabitual de diuréticos en mujeres embarazadas sanas no es recomendable y expone a la madre y alfeto a riesgos innecesarios, como ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otrasreacciones adversas que han aparecido en el adulto. Los diuréticos no evitan la aparición detoxemia del embarazo y no hay pruebas satisfactorias de que sean útiles en su tratamiento.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si losartán se excreta por la leche humana. Las tiazidas aparecen en ella. Debido a laposibilidad de efectos adversos en el lactante, deberá decidirse si interrumpir la lactancia osuspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay datos que sugieran que FORTZAAR afecta a la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados de hipertensión esencial, el mareo fue la única experienciaadversa comunicada como relacionada con el fármaco que se produjo con una incidencia mayorque con placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con losartán potásico-hidroclorotiazida.

En estudios clínicos controlados y doble ciego, las siguientes experiencias adversas comunicadascon FORTZAAR se produjeron en > 1% de los pacientes, independientemente de la relación conel fármaco:

SistémicasDolor abdominal 1,3 1,1Astenia/fatiga 3,1 3,7Edema/Hinchazón 1,2 1,6CardiovascularesPalpitación 1,6 0,0DigestivasDiarrea 1,6 2,1Náuseas 1,5 2,1MúsculoesqueléticasDolor de espalda 2,9 0,5Nervioso/PsiquiátricasMareos 5,8 3,2Cefaleas 8,0 15,0RespiratoriasBronquitis 1,1 1,6Tos 2,2 2,1Faringitis 1,2 1,6Sinusitis 1,0 0,5Gripe 1,2 0,5Infección respiratoria alta 5,8 4,8CutáneasErupción cutánea 1,3 0,5

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia post-comercialización; proceden de informes espontáneos por lo que no pueden determinarse lasincidencias exactas:

Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones anafilácticas, en pacientes tratados con losartán raramente se ha comunicadoangioedema incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que puede causar obstrucción respiratoriay/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; algunos de estos pacientes experimentaronpreviamente angioedema con otros fármacos, incluyendo inhibidores de la ECA.

Trastornos vasculares:Vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Tos

Trastornos gastrointestinales:Diarrea

Trastornos hepatobiliares:Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Urticaria, púrpura de Schoenlein- Henoch, con losartán se ha comunicado eritrodermaLos siguientes efectos adversos adicionales se han observado con uno de los componentesindividuales y pueden ser posibles efectos adversos de FORTZAAR:

Losartán:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemiaTrastornos psiquiátricos: insomnioTrastornos del sistema nervioso: migraña, disgeusiaTrastornos vasculares: efectos ortostáticos relacionados con la dosis, taquicardiaTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: congestión nasalTrastornos gastrointestinales: dispepsia, vómitosTrastornos hepatobiliares: anomalías en la función hepáticaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo: pruritoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: calambres musculares, mialgia, artralgiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor torácico

Hidroclorotiazida:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia,anemia aplástica, anemia hemolíticaTrastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexiaTrastornos del sistema nervioso: vértigo, parestesia, nerviosismoTrastornos oculares: visión borrosa transitoria, xantopíaTrastornos vasculares: angiítis necrotizante (vasculitis) (vasculitis cutánea)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: distrés respiratorio (incluyendo neumonitis yedema pulmonar)Trastornos gastrointestinales: irritación gástrica, vómitos, calambres, estreñimiento, pancreatitis,sialoadenitisTrastornos hepatobiliares: ictericia (ictericia colestática intrahepática)Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: fotosensibilidad, necrólisis epidérmica tóxicaTrastornos renales y urinarios: disfunción renal, nefritis intersticial, insuficiencia renalTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: espasmos muscularesTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebreExploraciones complementarias: hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrioelectrolítico incluyendo hiponatremia e hipocalemia.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio

En los estudios clínicos controlados, rara vez se asociaron cambios clínicamente importantes delos parámetros habituales de laboratorio con la administración de FORTZAAR. Se produjohipercaliemia (potasio sérico > 5,5 mEq/l) en el 0,7% de los pacientes, pero en estos estudios nofue necesario suspender FORTZAAR debido a la hipercaliemia. Las elevaciones de la ALTfueron raras, y generalmente se resolvieron al suspender el tratamiento.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de FORTZAAR. Estetratamiento es sintomático y de apoyo. Debe interrumpirse la administración de FORTZAAR ycontrolarse estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas son la provocación del vómito si laingestión es reciente y la corrección de la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el comahepático y la hipotensión por los procedimientos habituales.

LosartánSe dispone de escasos datos relativos a la sobredosis en el hombre. La manifestación másprobable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia; podría aparecer bradicardia porestimulación parasimpática (vagal). Si se produjera una hipotensión sintomática, deberáestablecerse un tratamiento de apoyo.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

HidroclorotiazidaLos signos y síntomas observados con más frecuencia son los producidos por la depleción deelectrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de ladiuresis excesiva. Si se han administrado también digitálicos, la hipocaliemia puede acentuar lasarritmias cardíacas.

El grado en que la hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis no ha sido establecido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C09DA01

Losartán-hidroclorotiazidaSe ha demostrado que los componentes de FORTZAAR tienen efecto aditivo en la reducción de lapresión arterial, por lo que la disminuyen en mayor grado que cada componente por separado.Este efecto se considera resultado de las acciones complementarias de ambas sustancias. Además,como resultado de su acción diurética, hidroclorotiazida aumenta la actividad de la reninaplasmática y la secreción de aldosterona, reduce el potasio sérico y aumenta los niveles deangiotensina II. La administración de losartán bloquea todas las acciones fisiológicamenterelevantes de la angiotensina II y, mediante la inhibición de la aldosterona, podría tender a reducirla pérdida de potasio asociada por el diurético.

Se ha demostrado que losartán tiene un efecto uricosúrico leve y transitorio. Se ha demostradoque hidroclorotiazida produce pequeñas elevaciones del ácido úrico; la combinación de losartán ehidroclorotiazida tiende a atenuar la hiperuricemia inducida por los diuréticos.

El efecto antihipertensivo de FORTZAAR se mantiene durante un período de 24 horas. Enestudios clínicos de al menos un año de duración, el efecto antihipertensivo se mantuvo con eltratamiento continuado. A pesar de la disminución importante de la presión arterial, laadministración de FORTZAAR no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la frecuenciacardiaca. En ensayos clínicos, a las 12 semanas de tratamiento con 50 mg de losartán/12,5 mg dehidroclorotiazida, la presión diastólica sedente mínima se redujo por término medio hasta en 13,2mm Hg.

En un estudio que compara la combinación de 50 mg de losartán/12,5 mg de hidroclorotiazida conla combinación de 50 mg de captopril/25 mg de hidroclorotiazida en pacientes hipertensosjóvenes (<65 años) y mayores (> 65 años), las respuestas antihipertensivas fueron similares entrelos dos tratamientos y por grupos de edad. En general, hubo estadística y significativamentemenos experiencias adversas clínicas relacionadas con el fármaco e interrupciones con 50 mg delosartán/12,5 mg de hidroclorotiazida que con 50 mg de captopril/25 mg de hidroclorotiazida.

FORTZAAR es eficaz en la reducción de la presión arterial en hombres y mujeres, pacientes deraza negra y no de raza negra y en pacientes jóvenes (< 65 años) y mayores (> 65 años) y es eficazen todos los grados de hipertensión. (Véase 4.2 Posología y forma de administración).

LosartánLosartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensinaII se une al receptor AT1, presente en numerosos tejidos (p. ej., músculo liso vascular, glándulasuprarrenal, riñones y corazón), e induce varias acciones biológicas importantes, comovasoconstricción y liberación de aldosterona. Estimula también la proliferación de las célulasmusculares lisas. Según los bioensayos de unión y farmacológicos, la angiotensina II se uneselectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolitofarmacológicamente activo ácido carboxílico (E-3174) bloquean todas las accionesfisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía desíntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa deangiotensina II sobre la secreción de renina origina un aumento de la actividad de la reninaplasmática. Los aumentos de la actividad de la renina plasmática provocan aumentos de laangiotensina II en el plasma. Incluso con estos aumentos, la actividad antihipertensiva y lareducción de la concentración de aldosterona plasmática se mantienen, lo que indica un bloqueoeficaz de los receptores de la angiotensina II.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptores hormonales ocanales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además, losartán noinhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, losartán no vaacompañado de efectos no directamente relacionados con el bloqueo del receptor AT1, como lapotenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la producción de edema (losartán 1,7%,placebo 1,9%).

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sinmodificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acciónespecífico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloquean lasrespuestas a la angiotensina I y aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta ala angiotensina II, lo que permite una distinción farmacodinámica entre losartán y los inhibidoresde la ECA.

En un estudio diseñado específicamente para valorar la incidencia de tos en pacientes tratados conlosartán comparados con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de toscomunicada por pacientes que recibían losartán o hidroclorotiazida fue similar ysignificativamente menor que en los pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. Además, enun análisis general de 16 estudios clínicos, doble ciego, en 4.131 pacientes, la incidencia de toscomunicada espontáneamente en pacientes tratados con losartán fue similar (3,1%) a la de lospacientes tratados con placebo (2,6%) o hidroclorotiazida (4,1%), mientras que la incidencia coninhibidores de la ECA fue del 8,8 %.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásicoreduce significativamente la proteinuria, la excreción fraccionada de albúmina y la IgG. Losartánmantiene la velocidad de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general,losartán causa una disminución del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que se manteníaen el tratamiento prolongado.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos y no tiene efecto sostenido sobre lanoradrenalina plasmática.

En pacientes con insuficiencia ventricular izquierda, las dosis de 25 mg y 50 mg de losartánprodujeron efectos neurohormonales y hemodinámicos positivos, caracterizados por un aumentodel índice cardíaco y disminuciones de la presión pulmonar capilar enclavada, de la resistenciavascular sistémica, de la presión arterial sistémica media y de la frecuencia cardiaca, y unareducción de los niveles circulantes de aldosterona y noradrenalina, respectivamente. En estospacientes con insuficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión se relacionó con la dosis.

En los estudios clínicos, la administración una vez al día de losartán a pacientes con hipertensiónesencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presiónsistólica y diastólica; en estudios clínicos de hasta un año, se mantuvo el efecto antihipertensivo.La determinación de la presión arterial mínima (24 horas después de la dosis) con relación a lamáxima (5 - 6 horas después de la dosis), demostró una reducción de la presión arterialrelativamente constante más de 24 horas. El efecto antihipertensivo fue paralelo a los ritmosdiurnos naturales. La reducción de la presión arterial al final del intervalo entre dosis eraaproximadamente del 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión delosartán en los pacientes hipertensos no originó un rebote brusco de la presión arterial. A pesar dela significativa reducción en la presión arterial, la administración de losartán no tuvo un efectoclínicamente significativo sobre la frecuencia cardiaca.

La administración de losartán 50-100 mg una vez al día produce un efecto antihipertensivosignificativamente mayor que captopril 50-100 mg administrado una vez al día. El efectoantihipertensivo de losartán 50 mg es similar al de la administración una vez al día de enalapril 20mg. El efecto antihipertensivo de la administración una vez al día de 50-100 mg de losartán escomparable al de la administración de 50-100 mg de atenolol. El efecto de la administración de50-100 mg de losartán una vez al día también es equivalente al de 5-10 mg de felodipino deliberación retardada en hipertensos ancianos (> 65 años) después de 12 semanas de tratamiento.

Losartán es igualmente eficaz en varones y mujeres y en hipertensos jóvenes (<65 años) yancianos (> 65 años). Aunque losartán es antihipertensivo en todas las razas, al igual que ocurrecon otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de razanegra muestran una respuesta menor, en promedio, a la monoterapia con losartán que lospacientes de raza no negra.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos antihipertensivos deFORTZAAR son aproximadamente aditivos.

HidroclorotiazidaEl mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas se desconoce. Normalmente, no afectan ala presión arterial normal.Hidroclorotiazida es un diurético y antihipertensivo. Actúa sobre el mecanismo tubular renaldistal de la reabsorción de electrólitos. Aumenta la excreción de sodio y de cloruros en cantidadesaproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio ybicarbonato.

Después de la administración oral, la diuresis empieza a las 2 horas, alcanza el máximo en unas 4horas y dura de 6 a 12 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Losartán

Absorción

Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso,formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros inactivos. La biodisponibilidadsistémica de los comprimidos de losartán es del 33%, aproximadamente. Las concentracionesmáximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4horas, respectivamente. No hubo efectos clínicamente significativos sobre el perfil deconcentraciones plasmáticas de losartán cuando el fármaco se administró junto con una comidaestándar.

Distribución

Tanto losartán como su metabolito activo se unen en > 99% a las proteínas del plasma,principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudiosen ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en proporción escasa o nula.

Biotransformación

Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía intravenosa u oral se transformaen su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásicomarcado con 14C, la radiactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y asu metabolito activo. En cerca del 1% de los sujetos estudiados se observó una transformaciónmínima de losartán a su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitosimportantes formados por hidroxilación de la cadena lateral butilo y un metabolito menor, unglucurónido N-2 tetrazol.

Eliminación

El aclaramiento de losartán y su metabolito activo es de unos 600 ml/min y 50 ml/min,respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es aproximadamentede 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, cerca del4% de la dosis se excreta sin modificar por la orina y cerca del 6% se elimina en la orina comometabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosisorales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolitoactivo descienden de forma poliexponencial con una semivida terminal de unas 2 horas y 6-9horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni losartán ni sumetabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de susmetabolitos. Después de una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre, alrededor del35% de la radiactividad se recupera en la orina y el 58% en las heces.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica, y seexcreta en la leche materna.

La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Cuando lasconcentraciones plasmáticas se controlaron durante al menos 24 horas, se observó que la semividaplasmática variaba entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sinmodificar en 24 horas.

Características en los pacientes

Losartán-hidroclorotiazidaLas concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo y la absorción dehidroclorotiazida en los hipertensos de edad avanzada no son significativamente distintas de losde los hipertensos jóvenes.

LosartánDespués de la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada,las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 y1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

No hay datos relevantes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

FORTZAAR contiene los siguientes componentes inactivos: celulosa microcristalina, lactosahidratada, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa,dióxido de titanio (E-171), laca de aluminio amarillo quinolina (E-104) y cera de carnauba.

FORTZAAR contiene 8,48 mg (0,216 mEq) de potasio.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

MINISTERIO3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters opacos de PVC/PE/PVDC, en envases que contienen 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.C/ Josefa Valcárcel, 38.28027 MADRID.


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.473

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

22 de diciembre de 2000.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2007.

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