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FOSRENOL 500 MG COMPRIMIDOS MASTICABLES, 90 comprimidos

SHIRE PHARMACEUTICALS LTD.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTOFosrenol 500 mg comprimidos masticables.

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVACada comprimido masticable contiene carbonato de lantano hidrato equivalente a 500 mg delantano.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICAComprimido masticable.

Comprimidos blancos, redondos, con borde biselado, planos, marcados en relieve con "S405/500"por un lado.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasFosrenol está indicado como quelante de fósforo para el uso en el control de la hiperfosfatemia enpacientes con insuficiencia renal crónica que se someten a hemodiálisis o diálisis peritonealambulatoria continua (DPAC).

4.2 Posología y forma de administración

Fosrenol es para administración oral.

Los comprimidos deben masticarse y no deben tragarse enteros.

La experiencia del tratamiento durante más de dos años es limitada (véase la sección 4.4.). Losriesgos y beneficios de la administración a plazo más largo, durante más de dos años, debenconsiderarse detenidamente.

Adultos, ancianos incluidos (> 65 años)Para los pacientes que toman Fosrenol por primera vez, la dosis inicial puede determinarseindividualmente basándose en la concentración de fósforo sérico, según se indica a continuación:

Nivel de fósforo sérico antes del tratamiento Dosis inicial diaria recomendada de Fosrenol

> 1,8 y 2,4 mmol/l 750 mg

> 2,4 y 2,9 mmol/l 1.500 mg

> 2,9 mmol/l 2.250 mg

Fosrenol debe tomarse con o inmediatamente después de ingerir alimentos, dividiendo la dosisdiaria entre las comidas. Los pacientes deben seguir las dietas recomendadas para controlar elconsumo de líquidos y el fósforo. Fosrenol se presenta como comprimido masticable, evitando asíla necesidad de beber más líquidos. Se deben vigilar las concentraciones séricas de fósforo yajustar la dosis de Fosrenol cada 2-3 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforosérico aceptable, efectuando una monitorización regular posteriormente.

Se ha demostrado que las concentraciones séricas de fósforo se controlan con dosis a partir de750 mg y la mayoría de los pacientes consigue tener concentraciones séricas de fósforo aceptablescon 1.500 ­ 3.000 mg de lantano al día.

Niños y adolescentesNo se han determinado la eficacia y seguridad de Fosrenol en pacientes de menos de 18 años deedad.

Insuficiencia hepáticaDebe prestarse atención al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datosdisponibles (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad al carbonato de lantano hidrato o a alguno de los excipientes.

Hipofosfatemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoSe ha demostrado la deposición tisular del lantano con Fosrenol en estudios realizados enanimales. En 105 biopsias óseas de pacientes tratados con Fosrenol durante un máximo de4,5 años, se observó un aumento en los niveles de lantano con el tiempo (véase la sección 5.1). Nohay datos clínicos disponibles sobre la deposición del lantano en otros tejidos. Los datos deseguridad de más de 24 meses son escasos en la actualidad. Los riesgos y beneficios de laadministración a plazo más largo deben considerarse detenidamente.

En los estudios clínicos con Fosrenol no se incluyó a pacientes con úlcera péptica aguda, colitisulcerosa, enfermedad de Crohn u obstrucción intestinal.

Los pacientes con insuficiencia renal podrían desarrollar hipocalcemia. Por lo tanto, debenvigilarse las concentraciones de calcio sérico en intervalos regulares en este grupo de pacientes yadministrar los suplementos adecuados.

No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. En consecuencia, sedebe tener cuidado con estos pacientes, ya que la eliminación del lantano absorbido podría serlimitada.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl carbonato de lantano hidrato podría aumentar el pH gástrico. Se recomienda que loscompuestos, que se sabe que interactúan con los antiácidos, se tomen al menos 2 horas antes odespués de administrar Fosrenol (por. ej.: cloroquina, hidroxicloroquina y ketoconazol).

En sujetos sanos, la coadministración de citrato no afectó a la absorción ni a la farmacocinéticadel lantano.

MINISTERIOLa administración de Fosrenol en los estudios clínicos no afectó a las concentraciones séricas delas vitaminas liposolubles A, D, E y K.Los estudios realizados en voluntarios humanos han demostrado que la coadministración deFosrenol y digoxina, warfarina o metoprolol no produce cambios clínicamente relevantes en losperfiles farmacocinéticos de estos fármacos.

En jugo gástrico simulado, el carbonato de lantano hidrato no formó complejos insolubles con lawarfarina, la digoxina, la furosemida, la fenitoína, el metoprolol ni el enalaprilo, lo que indica quelas posibilidades de que afecte a la absorción de estos fármacos son bajas.

Sin embargo, es teóricamente posible que se produzcan interacciones con fármacos como latetraciclina, la doxiciclina y las flucloxacilinas y, si es preciso administrar conjuntamente estoscompuestos, se recomienda que se tomen al menos 2 horas antes o después de administrarFosrenol.

El carbonato de lantano hidrato no es sustrato del citocromo P450 y no inhibe de formasignificativa las actividades de las principales isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2,CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 in vitro.

4.6 Embarazo y lactanciaNo existen datos suficientes sobre la utilización de Fosrenol en mujeres embarazadas.

Un estudio realizado en ratas demostró que se producía fetotoxicidad reproductiva (retraso en laapertura de los ojos y la maduración sexual) con dosis elevadas (véase la sección 5.3). Sedesconoce el riesgo posible en humanos.

Fosrenol no debe usarse durante el embarazo.

Se desconoce si el lantano se excreta en la leche materna humana. La excreción del lantano en laleche no se ha estudiado con animales. No se recomienda la lactancia cuando la madre esté siendotratada con Fosrenol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversasLa seguridad del uso de Fosrenol en pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten ahemodiálisis de mantenimiento y diálisis peritoneal se ha examinado en tres estudios a cortoplazo, controlados con placebo, doble ciego; en tres estudios a largo plazo, controlados concomparadores; y en tres estudios a largo plazo, abiertos. Estos estudios han proporcionado unabase de datos de seguridad de 1.754 pacientes tratados con carbonato de lantano hidrato, con495 tratados durante más de 1 año y 130 pacientes tratados durante más de 2 años, y representauna exposición media de 272,1 días (mediana: 184,0 días; intervalo: 1 a 1.123 días).

Aproximadamente el 24 % de todos los pacientes con insuficiencia renal terminal que participaronen esos estudios clínicos notificó alguna reacción adversa relacionada con el medicamento, segúnlo que determinó el investigador. Ninguna reacción adversa al fármaco individual tuvo unafrecuencia superior al 10 %. Las reacciones adversas al medicamento que se notificaron con másfrecuencia (> 1/100, < 1/10) son las reacciones gastrointestinales, como dolor abdominal,estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas y vómitos. Éstas se reducen tomandoFosrenol con alimentos y generalmente remiten con el tiempo con la administración continuada(véase la sección 4.2). La hipocalcemia fue la única reacción adversa adicional que se notificó confrecuencia.

Además, se describieron casos de las siguientes reacciones poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100):

Infecciones e infestaciones Gastroenteritis, laringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Eosinofilia

Trastornos endocrinos Hiperparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipercalcemia, hiperglucemia, hiperfosfatemia,

Trastornos del sistema nervioso Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto

Trastornos del oído y del laberinto Vértigo

Trastornos gastrointestinales Eructación, indigestión, síndrome de intestino

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, picor, prurito, exantema eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Artralgia, mialgia, osteoporosisconjuntivo

Trastornos generales Astenia, dolor torácico, fatiga, malestar, edema

Exploraciones complementarias Aumento del aluminio en sangre, aumento de

* No especificado de otra forma

Aunque se ha descrito una serie de reacciones aisladas adicionales, ninguna de esas reacciones seconsidera inesperada en esta población de pacientes.

Se han observado cambios transitorios en el intervalo QT, pero éstos no se han asociado aincrementos en los acontecimientos adversos cardiacos.

4.9 SobredosisNo se han descrito casos de sobredosis. La dosis diaria máxima de lantano administrada avoluntarios sanos durante los estudios de fase I fue de 4.718 mg, administrados durante 3 días.Las reacciones adversas observadas fueron leves a moderadas e incluyeron náuseas y dolor decabeza.

MINISTERIO5 PROPIEDADES FARMALÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: tratamiento de la hiperfosfatemia.Código ATC: V03A E03

Fosrenol contiene carbonato de lantano hidrato. La actividad del carbonato de lantano hidratocomo quelante de fósforo depende de la gran afinidad de los iones de lantano, que se liberan de lasal carbonatada en el entorno ácido del estómago, con el fósforo de la dieta. Se forma fosfato delantano insoluble que reduce la absorción del fósforo en el tubo digestivo.

En dos estudios de fase II y en dos estudios de fase III se estudió a un total de 1.130 pacientes coninsuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis de mantenimiento o DPAC. Tres estudios secontrolaron con placebo (1 dosis fija y 2 diseños de dosis ajustadas) y uno incluyó carbonato decalcio como comparador activo. Durante estos estudios, 1.016 pacientes recibieron carbonato delantano, 267 recibieron carbonato de calcio y 176, placebo.

Después de 4 semanas de tratamiento en los dos estudios con ajuste de la dosis, en el 61 % -82 %de los pacientes a quienes se trató con carbonato de lantano se controlaron las concentracionesséricas de fósforo, en comparación con el 24-31 % de los pacientes que recibieron el placebo. Lasconcentraciones medias de fósforo fueron 0,45-0,6 mmol/l más bajas con Fosrenol que con elplacebo.

El estudio con el comparador activo demostró que las concentraciones séricas de fósforo seredujeron a los niveles meta de 1,8 mmol/l al final del período de ajuste de dosis de 5 semanas enun 58 % de los casos en el grupo de lantano y en un 70% de los casos en el grupo del carbonato decalcio. Después de 25 semanas de tratamiento, las proporciones controladas fueron del 66 %(carbonato de lantano) y del 64 % (carbonato de calcio), con reducciones medias en el fósforosérico de 0,89±0,72 y 0,81±0,50 mmol/l, respectivamente. Estudios con prolongaciones a largoplazo adicionales han demostrado que el control eficaz de las concentraciones de fósforo semantiene al menos 2 años después de la administración continuada de carbonato de lantano.

Después de 25 semanas de tratamiento, el producto Ca x P se redujo con respecto a los valoresbasales en ambos grupos de tratamiento, pero el carbonato de lantano demostró dar lugar a unareducción algo mayor con respecto a los valores basales en comparación con el calcio. Elproducto Ca x P medio fue de 6,037 y 4,009 mmol2/l2 respectivamente en el grupo de lantano y de6,024 y 4,194 mmol2/l2 en el grupo del carbonato de calcio.

Se notificó hipercalcemia en un 0,4 % de los pacientes que recibieron Fosrenol, en comparacióncon un 20,2 % de quienes recibieron quelantes con calcio en los estudios comparativos. Lasconcentraciones séricas de PTH podrían fluctuar en función del estado del paciente con respectoal calcio sérico, al fósforo y a la vitamina D. No se ha demostrado que Fosrenol tenga efectosdirectos en las concentraciones séricas de PTH.

En los estudios óseos a largo plazo, se observó una tendencia hacia el aumento de lasconcentraciones de lantano en los huesos con el tiempo en la población de referencia utilizandodatos promediados, triplicándose la mediana con respecto a los valores basales de 53 g/kg a los24 meses. En los pacientes tratados con carbonato de lantano, las concentraciones de lantano enlos huesos aumentaron durante los 12 primeros meses del tratamiento hasta una mediana de1.328 g/kg (intervalo de 122 a 5.513 g/kg). La mediana y el intervalo de concentraciones a los

MINISTERIO18 y a los 24 meses fueron parecidos a los de los 12 meses. La mediana a los 54 meses fue de4.246 g/kg (intervalo de 1.673 a 9.792 g/kg).

Las biopsias óseas comparadas (al inicio y después de uno o dos años) en pacientes aleatorizadosa Fosrenol o carbonato de calcio en un estudio y en pacientes aleatorizados a Fosrenol o untratamiento alternativo en un segundo estudio demostraron que no había diferencias en eldesarrollo de defectos de mineralización entre los grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticasComo la unión entre el lantano y el fósforo de la dieta se produce en la luz del estómago y la partesuperior del intestino delgado, la eficacia terapéutica de Fosrenol no depende de los niveles delantano en plasma.

El lantano está presente en el entorno. La medición de los niveles de fondo en pacientes coninsuficiencia renal crónica no tratados con carbonato de lantano hidrato durante los ensayosclínicos de fase III reveló concentraciones de < 0,05 a 0,90 ng/ml en plasma, y < 0,006 a 1,0 g/gen las muestras de biopsias óseas.

AbsorciónEl carbonato de lantano hidrato tiene una solubilidad acuosa baja (< 0,01 mg/ml con un pH 7,5) yse absorbe mínimamente después de la administración. Se calcula que la biodisponibilidad oralabsoluta es del < 0,002 % en humanos.

En sujetos sanos, el AUC y la Cmáx plasmáticos aumentaron en función de la dosis, pero de formano proporcional, después de la administración de dosis únicas por vía oral de 250 a 1.000 mg delantano, lo cual es coherente con la absorción limitada por la disolución. La semivida deeliminación plasmática aparente en los sujetos sanos fue de 36 horas.

En pacientes sometidos a diálisis renal a quienes se administró durante 10 días una dosis de1.000 mg de lantano 3 veces al día, la concentración plasmática máxima media (± desviaciónestándar) fue de 1,06 (± 1,04) ng/ml y el AUCúltimo medio fue de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Lamonitorización regular de las concentraciones sanguíneas en 1.707 pacientes sometidos a diálisisrenal que tomaron carbonato de lantano hidrato durante un máximo de 2 años no reveló aumentosen las concentraciones de lantano en plasma durante ese período de tiempo.

DistribuciónEl lantano no se acumula en el plasma en los pacientes ni en los animales después de laadministración repetida de carbonato de lantano hidrato por vía oral. La pequeña fracción dellantano administrado por vía oral que se absorbe se une en gran medida a las proteínasplasmáticas (> 99,7 %) y, en los estudios realizados en animales, se distribuyó de formageneralizada por los tejidos del organismo, predominantemente, los huesos, el hígado y el tubodigestivo, incluyendo los ganglios linfáticos mesentéricos. En los estudios a largo plazo llevados acabo en animales, las concentraciones de lantano en varios tejidos, como el tubo digestivo, loshuesos y el hígado, aumentaron con el tiempo hasta llegar a niveles mucho mayores a los nivelesen plasma. En algunos tejidos (por ej.: el hígado) se alcanzó un estado estacionario aparente en elnivel de lantano, mientras que las concentraciones en el tubo digestivo aumentaron con laduración del tratamiento. Los cambios en los niveles de lantano en los tejidos después deinterrumpir el tratamiento variaron entre los tejidos. Se retuvo una proporción relativamente altade lantano en los tejidos durante más de 6 meses después de finalizar la administración: lamediana porcentual del lantano retenido en los huesos fue del 100 % (en ratas) y del 87 % (enperros); y en el hígado fue del 6 % (en ratas) y del 82 % (en perros). No se observaron efectosadversos asociados a la deposición tisular del lantano en los estudios a largo plazo llevados a caboen animales con dosis orales elevadas de carbonato de lantano (véase 5.3). (Véase la sección 5.1para obtener información relativa a los cambios en las concentraciones de lantano en las biopsiasóseas realizadas a pacientes sometidos a diálisis renal después de un año de tratamiento conquelantes de fósforo que contenían lantano frente a quelantes de fósforo que contenían calcio).

MetabolismoEl lantano no se metaboliza.No se han realizado estudios de pacientes con insuficiencia renal crónica y disfunción hepática.En pacientes con trastornos hepáticos coexistentes en el momento de inclusión en los estudiosclínicos de fase III no hubo pruebas de una mayor exposición en plasma al lantano ni de unempeoramiento de la función hepática después del tratamiento con Fosrenol durante períodos dehasta 2 años.

EliminaciónEl lantano se excreta principalmente en las heces y sólo en torno a un 0,000031 % de una dosisoral se excreta por vía urinaria en los sujetos sanos (la depuración renal es de aproximadamente1 ml/min, lo que representa un < 2 % de la depuración plasmática total).Después de la administración intravenosa en animales, el lantano se excreta principalmente en lasheces (el 74 % de la dosis) tanto a través de la bilis como por transferencia directa por toda lapared intestinal. La excreción renal fue una vía menos significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLos datos preclínicos no demuestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudiosconvencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad.

El carbonato de lantano hidrato redujo la acidez gástrica en las ratas en un estudio de seguridadfarmacológica.

En ratas a las que se administraron dosis elevadas de carbonato de lantano hidrato desde el día 6de la gestación hasta el día 20 después del parto no se produjeron efectos maternos, pero se redujoel peso de las crías y se observaron retrasos en algunos marcadores del desarrollo (apertura deojos y vaginal). En conejos a los que se administraron dosis diarias elevadas de carbonato delantano hidrato durante la gestación se observó toxicidad materna con una reducción de la ingestade alimentos materna y aumento del peso corporal, incrementos en las pérdidas previas yposteriores a la implantación y reducción del peso de las crías.

El carbonato de lantano hidrato no fue cancerígeno en los ratones ni en las ratas. En los ratones seobservó un aumento de adenomas glandulares gástricos en el grupo que recibió dosis altas(1.500 mg/kg/día). La respuesta neoplásica en los ratones se considera que está relacionada conuna exacerbación de los cambios estomacales patológicos espontáneos y que tiene pocasignificación clínica.

Los estudios realizados en animales han demostrado que se produce deposición del lantano en lostejidos, principalmente en el tubo digestivo, en los ganglios linfáticos mesentéricos, en el hígado yen los huesos (véase la sección 5.2). No obstante, los estudios a lo largo de la vida de animalessanos no indican que el uso de Fosrenol suponga un peligro para los humanos. No se han llevadoa cabo estudios específicos de inmunotoxicidad.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesDextratos (hidratados)

Sílice coloidal anhídrido

Estearato de magnesio

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Periodo de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseFrascos cilíndricos blancos de HDPE que contienen una bobina de rayón y llevan un capuchónroscado de seguridad de polipropileno a prueba de niños.

Tamaños de envase20, 45, 90, 100,200 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños deenvases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNShire Pharmaceutical Contracts LtdHampshire International Business ParkChinehamBasingstokeHampshire, RG24 8EPReino Unido

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTODICIEMBRE 2006

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