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FOXANTAL 5 mg/ml polvo para solucion para perfusion, 1 vialde 100 mg

AVENTIS PHARMA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Foxantal 5 mg/ml polvo para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial de 50 mg: cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para reconstitución en 10 ml dedisolvente.Vial de 100 mg: cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para reconstitución en 20 mlde disolvente.

1 ml de solución reconstituida para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.Polvo de aspecto aglomerado o no, blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) y ácido folínico (AF) estáindicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke's C) tras reseccióncompleta del tumor primario· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse porpersonal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen laprotección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estosfármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada yreservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

Posología:

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectalmetastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa y repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, esdecir, 5 flourouracilo (5 FU).

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), para administrar unaconcentración entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración más altaen la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5 fluorouracilo (5FU) en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento seusa 5 fluorouracilo (5 FU) en bolo y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección4.3).En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosisnormalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario un especial ajuste de ladosis en pacientes con disfunción renal leve.

· Insuficiencia hepática:Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en elsubconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizoningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de funciónhepática alteradas durante el desarrollo clínico.

· Ancianos:No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizadocomo agente único o en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) en pacientes mayoresde 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis enpacientes ancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) paraadministrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosacentral, bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatinodebe preceder siempre a la de 5 fluorouracilo (5 FU).En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo.Únicamente debe utilizarse glucosa al 5% (50 mg/ml) para reconstituir yposteriormente diluir el producto liofilizado (ver sección 6.6).

4.3. Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

- tienen hipersensibilidad al oxaliplatino o al excipiente.- son mujeres en período de lactancia.- tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,evidenciadapor neutrófilos < 2 x 109 /l y/o plaquetas < 100 x 109 /l.- tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes del primerciclo de tratamiento.tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).-

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas deoncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínicocon experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderadainsuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de lavaloración beneficio/riesgo para el paciente.En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustadaen función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino seránobjeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipoanafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamientosintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estospacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusióny aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten unatoxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cadaadministración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8)durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguienteadministración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de ladosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).- Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).- Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, seinterrumpirá el tratamiento.- Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podráconsiderarse la reanudación del mismo.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de la persistencia de neuropatíaperiférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadaslocalizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionalespueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas yvómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver sección4.8).

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico,obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU).

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 50 x 109/l) laadministración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valoresaceptables. Debe realizarse un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento conoxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5 fluorouracilo(5 FU), de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para unadecuado tratamiento.Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente seretrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta queel valor de neutrófilos sea 1.5 x 109 /l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5 fluorouracilo (5 FU) (con o sin ácidofolínico (AF)), la toxicidad propia del 5 fluorouracilo (5 FU) dará lugar a losajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 109/l) otrombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109/l), la dosis de oxaliplatino se

MINISTERIOreducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastático) o 75 mg/m2 (tratamientoadyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5 FU requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse eltratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartarenfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver sección 4.8).

Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En estudios preclínicos con oxaliplatino se han observado efectos genotóxicos. Por lotanto, debe advertirse a los hombres tratados para que no engendren hijos durante ydespués de 6 meses del tratamiento, y advertirles acerca de la conservación de espermaantes del tratamiento, debido a que oxaliplatino puede tener efecto antifertilidad, el cualpuede ser irreversible.Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino ydeben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2inmediatamente antes de la administración de 5 fluorouracilo (5 FU), no se observóninguna modificación en el grado de exposición a 5 fluorouracilo (5 FU).In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínasplasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo deoxaliplatino en las mujeres embarazadas. En estudios en animales, se ha observadotoxicidad reproductiva. Consecuentemente, no se recomienda el uso de oxaliplatinodurante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidascontraceptivas.El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de haber informadoapropiadamente al paciente del riesgo para el feto, y con el consentimiento del paciente.Se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de finalizar eltratamiento, durante 4 meses para mujeres y 6 meses para hombres.No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. La lactancia está contraindicadadurante la terapia con oxaliplatino.Oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad (ver sección 4.4).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir yutilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgode que se produzca mareo, nauseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectanal modo de caminar y al equilibrio. Esto puede tener una influencia menor o moderada enla capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) son de carácter digestivo (diarrea,náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) yneurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). Engeneral, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en lacombinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) que en elcaso del 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicosrealizados en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y en el tratamientoadyuvante (que han incluido a 416 y 1108 pacientes respectivamente en el brazooxaliplatino + 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muyfrecuente (1/10), frecuente (1/100, 1/10), poco frecuente (1/1.000, 1/100),raro (1/10.000, 1/1.000), muy raro (1/10.000), no conocidos (se puedenestimar de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

ClasificaciónMedDRA órgano-sistemaInfecciones einfestaciones*Trastornos sanguíneos y -Anemia -Trombocitopeniadel sistema linfático*Trastornosinmunológicos*

Trastornos metabólicos -Anorexia -Deshidratación -Acidosis metabólicay nutricionalesTrastornospsiquiátricos

Trastornos del sistemanervioso*

ClasificaciónMedDRA órgano-sistemaTrastornos visualesTrastornos auditivos ydel laberinto

Trastornos vascularesTrastornosrespiratorios, torácicosy mediastínicos

-Náuseas -Dispepsia -Íleo paralítico -Colitis, incluyendoTrastornosgastrointestinales*Trastornos de piel ytejido subcutáneoTrastornos locomotores, -Dolor de espalda -Artralgiadel tejido conectivo yóseos

-DisuriaTrastornos renales yurinarios

-FatigaTrastornos generales yen el punto deaplicaciónExploracionescomplementarias

MINISTERIO* Ver la sección detallada que figura más adelante.**Ver sección 4.4.

+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis.Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.++ Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril) o fiebre aisladade origen inmunitario.+++ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionarcomplicaciones, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver sección4.4).

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasAnemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:Oxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasNáuseasDiarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico,obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU) (versección 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante es neurológica. Se trata, en esencia de una neuropatíaperiférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidadesacompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomasaparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas

MINISTERIOaumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente remitenentre ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de lossíntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver sección4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, esposiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomaspersistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededordel 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de1020 mg/m² (12 ciclos).En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remitentotalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamientoadyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 añosde seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadaspersistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir conlas actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3).Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición alfrío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria ó comosíndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesiafaringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1 - 2%, se caracteriza por lassensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrésrespiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor osibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en lalengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han administradoantihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología esrápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duraciónde perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver sección4.4).

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomasneurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos ysigno de Lhermittes. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasReacciones alérgicas / <1Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puedeesperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse lamonitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático paralos otros tipos de toxicidad.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva decompuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un1,2-diaminociclohexano ("DACH") y un grupo oxalato.El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO , kO ] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividadantitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendomodelos de cáncer colorrectal en humanos.El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelosresistentes al cisplatino.Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5 fluorouracilo (5 FU) in vitro e invivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se haelucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de labiotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra eintercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de laactividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2administrado cada 2 semanas) combinado con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)queda reflejada en 3 estudios clínicos:

- EFC2962, estudio de fase III aleatorizado con 420 pacientes con 2 brazoscomparativos, de 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solos (LV5FU2, N=210)frente a la combinación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)(FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

- El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado con 821pacientes y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo(N=275) o la asociación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico(AF) (FOLFOX4, N=271) en pacientes previamente tratados y resistentes a laasociación de irinotecan (CPT-11) + 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF).- Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo, tratados con la combinación deoxaliplatino y 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea yEFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamentemás elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (PFS)/tiempo a laprogresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácidofolínico (AF) solo.

En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes altratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia global entre lacombinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) no alcanzósignificación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2Tasa de respuesta, % (IC 95%)Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatinoexamen radiológico independiente monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor P = 0,0001Pacientes tratados previamenteEFC4584(resistentes aCPT-11 + 5 FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 6 semanasPacientes tratados previamenteEFC2964 (resistentes a 5 FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36)NP : No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) / Mediana de tiempoMediana de PFS/TTP,meses (IC 95%) OxaliplatinoAnálisis ITT con monoterapiaexamen radiológico independienteTratamiento de primera líneaEFC2962 (PFS) (5,5-6,5) (7,2-8,8)Pacientes tratados previamenteEFC4584 (TTP)(resistentes aCPT-11 + 5 FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP 5,1 NP(resistentes a 5 FU/AF) (3,1-5,7)NP : No procede

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2Mediana de OS, meses(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAnálisis ITT monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)Pacientes tratados previamenteEFC4584* 8,8 9,9 8,1(resistentes a (7,3 - 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)CPT-11 + 5 FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP 10,8 NP(resistentes a 5 FU/AF) (9,3-12,8)NP : No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentaron síntomas a nivel basal,una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5FU)/ácido folínico (AF) experimentaron una mejora significativa de los síntomasrelacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (27,7% versus 14,6%, p < 0,0033). En lospacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferenciaestadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de lasescalas de calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones de calidad de vida fueron engeneral mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor,y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Dukes y 1.347 en estadio III/C deDukes) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncerde colon y fueron aleatorizados a recibir 5 FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123, B2/C =448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1.123, B2/C =451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia librede enfermedad a los 3 años (IC95%)Razón de riesgos (IC 95%)Prueba log-rank estratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre deenfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4)frente a 5 FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*Estadio del paciente Estadio II Estadio IIIGrupo de tratamientoPorcentaje desupervivencia libre deenfermedad a los 3 añosRazón de riesgos (IC95%)Prueba del log-rankestratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

Supervivencia global (análisis ITT):En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes delgrupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes setradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Dukes) fueron del92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre elsubgrupo en estadio III (C de la escala Dukes) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todoslos no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatinode 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dossemanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino enultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m2 cada dosDOSIS85 mg/m2Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35130mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07DELos valores medios de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el Ciclo 5(130mg/m2).Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis nocompartimental.t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en lacirculación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o seelimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar asemividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de laalbúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmáticosiguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y elestado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter eintraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidenciade ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediado por elcitocromo P450.El Oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectófármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. Labiotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies delmonocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulaciónsistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramientoprincipalmente en las primeras 48 horas tras administración.En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina ymenos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumende distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de lainsuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos diana identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratones, ratas,perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistemagastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganosdiana observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacosconteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en eltratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón.Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteracioneselectrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se consideraespecífica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino tambiénporque dosis similares a las que producen cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2)fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas derata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatinopueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidadembriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatinoes probablemente carcinógeno.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2. Incompatibilidades

El fármaco diluido no se debe mezclar con otros fármacos en la misma bolsa de perfusióno en la misma vía de perfusión. Oxaliplatino puede coadministrarse con ácido folínico(AF) utilizando una vía en Y, según las instrucciones descritas en la sección 6.6.

· NO MEZCLAR con fármacos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo (5FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipientey sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos osoluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).· NO RECONSTITUIR o DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras disolucionesque contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).· NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión(ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácidofolínico (AF)).· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

3 años.

Solución reconstituida en el vial original:La solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:

MINISTERIODespués de la dilución, la solución reconstituida en solución de glucosa al 5% (50mg/ml), se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2-8ºC.

Desde un punto de vista microbiológico la solución para perfusión debe serutilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y lascondiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad delusuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperaturaentre 2ºC y 8ºC a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsiacontrolada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Medicamento acondicionado para la venta:Este producto farmacéutico no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de 36 ml (Tipo I cristal transparente) de oxaliplatino polvo (50 mg) con tapón deelastómero de clorobutilo.Vial de 50 ml (Tipo I cristal transparente) de oxaliplatino polvo (100 mg) con tapón deelastómero de clorobutilo.Tamaño del envase: 1 vial por caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precaucionescuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario requiere tomarprecauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse porpersonal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen laintegridad del medicamento, la protección medioambiental y en particular la protección delpersonal que manipula estos fármacos, según los procedimientos establecidos en elhospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibidofumar, comer o beber en esta área.El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos,mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área detrabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideracionesque los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse encontenedores apropiados, rígidos y convenientemente rotulados. Ver más adelante elcapítulo "Eliminación".Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran encontacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran encontacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.· NUNCA administrar sin diluir.· Sólo se debe utilizar como disolvente solución para perfusión de glucosa al 5%(50 mg/ml). NUNCA reconstituir o diluir para perfusión con soluciones decloruro sódico o que contengan cloruros.· NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión niadministrar simultáneamente en la misma vía de perfusión.· NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo(5 FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipientey sales de trometamol de otros medicamentos. Las medicamentos alcalinos o solucionesafectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o como folinatodisódico)

El oxaliplatino para perfusión intravenosa 85 mg/m2 en 250-500 ml de solución de glucosa5% (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que el ácido folínico (AF) para perfusiónintravenosa en solución de glucosa al 5% (5 mg/ml), de 2 a 6 horas, utilizando una vía en Ycolocada inmediatamente antes del punto de perfusión. Estos dos fármacos no debencombinarse en la misma bolsa de perfusión.El ácido folínico (AF) no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirseutilizando una solución isotónica de glucosa 5% (50 mg/ml), nunca en soluciones alcalinas osoluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5 fluorouracilo (5 FU)

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5fluorouracilo (5 FU).Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5fluorouracilo (5 FU).Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, verla correspondiente ficha técnica.

No deberá utilizarse las soluciones reconstituidas que muestren evidencia de precipitado;serán destruidas de acuerdo a los requerimientos legales para la eliminación de residuospeligrosos (ver más abajo capítulo "Eliminación").

Reconstitución de la solución

· Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua parainyección o solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

· Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentraciónde 5 mg oxaliplatino/ml.· Para un vial de 100 mg: añadir 20 ml de disolvente para obtener unaconcentración de 5 mg oxaliplatino/ml.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debedesecharse (ver más abajo capítulo "Eliminación").

Dilución de la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluircon 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar unaconcentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalode concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada esde 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), la estabilidad física yquímica es de 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizadainmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones deconservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente nodebería ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC a menos que haya tenidolugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse (vermás abajo capítulo "Eliminación").

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros ni para lareconstitución ni para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas deadministración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) paraadministrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosaperiférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5

fluorouracilo (5 FU), la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5 fluorouracilo (5FU).

Eliminación

Los restos del medicamento así como los de materiales que se han utilizado para lareconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a losprocedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta losrequerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AVENTIS PHARMA, S.A.Avda. de Leganés 6228925 Alcorcón (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNxxxxx

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Febrero de 2007.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

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