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FUNGAREST comprimidos, 30 comprimidos

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FUNGAREST® comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 200 mg de ketoconazol.

Para excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos blancos, circulares, planos con cantos biselados, ranurados por el centrocon la inscripción "JANSSEN" en una cara y "K/200" en el reverso.


4. DATOS CLINICOS

4 . 1 .Indicaciones terapéuticas

- Infecciones de la piel, pelo y uñas, inducidas por dermatofitos y/o levaduras(dermatofitosis, onicomicosis, Candida perionyxis, pityriasis versicolor, pityriasiscapitis, Pityrosporum folliculitis, candidiasis mucocutáneas crónicas), siempre queestas infecciones no puedan ser tratadas localmente por la extensión o lugar de laslesiones, la profundidad de la afectación de la piel o por no haber respondido a lostratamientos antifúngicos locales.

- Infecciones del tracto gastrointestinal producidas por levaduras.

- Candidiasis vaginal recurrente, en los casos crónicos, cuando no responden altratamiento local.

- Infecciones micóticas sistémicas, como candidiasis sistémica,paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis.

- Tratamiento profiláctico de pacientes inmunocomprometidos (por herencia, porenfermedad o por fármacos), con mayor riesgo frente a las infecciones por hongos.

Ketoconazol no se difunde de forma adecuada en el SNC. Por tanto las meningitis deorigen fúngico no deben ser tratadas con Ketoconazol por via oral.

4 . 2 .Posología y forma de administración

FUNGAREST comprimidos deberá administrarse durante las comidas para lograr sumáxima absorción.

Tratamiento curativo

Adultos :

- Infecciones de piel, gastrointestinales y sistémicas :

1 comprimido (200 mg) una vez al día, durante el transcurso de una comida. Si no seobtuviese la respuesta adecuada, la dosis deberá incrementarse a 2 comprimidos (400mg) una vez al día.

- Candidiasis vaginal : 2 comprimidos (400 mg) una vez al día durante el transcurso dealguna de las comidas.

Niños :

- Entre 15 y 30 kg : 100 mg (1/2 comprimido), una vez al día junto con una comida.

- Más de 30 kg : La misma dosis que para los adultos.

Tratamiento profiláctico de pacientes inmunocomprometidos :

Adultos : 2 comprimidos (400 mg) al día.

Niños peso > 15 Kg: medio comprimido a un comprimido (4 - 8 mg/kg) una vez al díajunto con una comida.

La duración usual del tratamiento es:

- Candidiasis vaginal: 5 días consecutivos.- Micosis cutáneas inducidas por dermatofitos : aproximadamente 4 semanas.- Pityriasis versicolor : 10 días.- Micosis cutáneas y orales inducidas por Candida : 2 -3 semanas.- Infecciones del cuero cabelludo: 1 - 2 meses.- Infecciones de las uñas: 6 - 12 meses, dependiendo de la velocidad del crecimientode la uña; se deberá esperar hasta que la uña afectada haya crecido por completo.- Candidiasis sistémicas: 1 - 2 meses.- Paracoccidiomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis: la duración óptima de laterapia es de 3 - 6 meses.

En general, este esquema debe continuar sin interrupción, hasta al menos 1 semanadespués de que todos los síntomas hayan desaparecido, y hasta que los cultivos denresultados negativos.

4 . 3 .Contraindicaciones

FUNGAREST comprimidos esta contraindicado en las siguientes situaciones:- Pacientes con hipersensibilidad conocida a Ketoconazol o a alguno de sus excipientes.- Pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica.- No se prescribirá FUNGAREST comprimidos a pacientes embarazadas a no ser quesea estrictamente necesario y los beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.- Durante la lactancia materna.

MINISTERIO- Esta contraindicada la co-administración de FUNGAREST comprimidos consustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida, dofetilida,quinidina o pimozida ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estosmedicamentos pueden dar lugar a una prolongación de QTc y, en raras ocasiones,torsades de pointes.- La co-administración con domperidona está contraindicada ya que la combinaciónpuede dar lugar a una prolongación del QTc.- Co-administración con triazolam y midazolam oral.- Co-administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por elCYP3A4 tales como simvastatina y lovastatina.

Ver también 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

4 . 4 .Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad hepáticaMuy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos conun desenlace fatal o que hayan requerido un transplante de hígado (ver 4.8 Reaccionesadversas). Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedadhepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, inclusodurante la primera semana.

En todos los pacientes que reciban FUNGAREST comprimidos se deberá considerar uncontrol de la función hepática (ver Monitorización de la función hepática).

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a sumédico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia,náusea, vómitos, fatiga, ictericia, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes, eltratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente y se realizará un análisis de lafunción hepática.

En pacientes con un aumento de los enzimas hepáticos, o que hayan experimentadotoxicidad hepática con otros fármacos, el tratamiento no deberá ser iniciado a menos queel beneficio esperado sea superior al riesgo de lesión hepática. En estos casos, esnecesario monitorizar los enzimas hepáticos.

En los casos en los que no comprometa la vida del paciente y que requieran largosperiodos de tratamiento, se deberá realizar una evaluación del beneficio-riesgo antes dela administración de ketoconazol.

Monitorización de la función hepáticaEn todos los pacientes que reciben tratamiento con FUNGAREST comprimidos se debeconsiderar la monitorización de la función hepática. Se recomienda realizar pruebas defunción hepática antes del tratamiento y en intervalos frecuentes durante el tratamiento.

Monitorización de la función adrenalEn voluntarios que recibieron dosis diarias de 400 mg y más, ketoconazol redujo larespuesta del cortisol a la estimulación de la ACTH. Por lo tanto, la función adrenaldeberá ser vigilada en pacientes con insuficiencia adrenal, o con función adrenal en ellímite, y en pacientes sometidos a stress prolongados (cirugía mayor, cuidadosintensivos, etc.).

MINISTERIOUso en niñosEs muy limitada la utilización documentada de FUNGAREST comprimidos en niñoscon un peso inferior de 15 kg. Por lo tanto, no se recomienda administrar FUNGARESTcomprimidos a niños pequeños.

Disminución de la acidez gástricaLa absorción se altera cuando la acidez gástrica está disminuida. En pacientes quereciben simultáneamente fármacos que neutralizan la acidez (por ejemplo: hidróxido dealuminio) estos deberían de ser administrados por lo menos dos horas después de habertomado FUNGAREST comprimidos. En pacientes con aclorhidria, tales como ciertospacientes con SIDA, y en pacientes en tratamiento con supresores de la secreción ácida(por ejemplo: antagonistas-H2, inhibidores de la bomba de protones), es recomendableadministrar FUNGAREST comprimidos junto con una bebida de cola.

PorfiriaSe ha visto que ketoconazol es porfirogénico en sistemas in vitro, por lo que serecomienda precaución cuando se prescriba a pacientes con porfiria hepática aguda.

Potencial de interacción con fármacosFUNGAREST comprimidos tiene un potencial, clínicamente importante deinteraccionar con otros fármacos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

4 . 5 .Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

1. Fármacos que afectan al metabolismo de ketoconazolFármacos inductores enzimáticos tales como rifampicina, rifabutin, carbamacepina,isoniazina y fenitoina reducen significativamente la biodisponibilidad de ketoconazol.

Fármacos que afectan la acidez gástrica: ver 4.4 Advertencias y precauciones especialesde empleo.

Ritonavir aumenta la biodisponibilidad de ketoconazol. Por tanto, cuando se administrenconcomitantemente, se debe de considerar la reducción de la dosis de ketoconazol.

2. Efectos del ketoconazol sobre el metabolismo de otros fármacos:Ketoconazol puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por ciertosenzimas P450 hepáticos, especialmente los de la familia CYP 3A. Esto puede dar comoresultado un aumento y/o una prolongación de sus efectos incluidos los secundarios.

Ejemplos:Fármacos que están contraindicados durante el tratamiento con ketoconazol:

- Esta contraindicada la co-administración de FUNGAREST comprimidos consustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida,dofetilida, quinidina o pimozida ya que el aumento de las concentracionesplasmáticas de estos medicamentos pueden dar lugar a una prolongación de QTc y,en raras ocasiones, torsades de pointes.- La co-administración con domperidona está contraindicada ya que la combinaciónpuede dar lugar a una prolongación del QTc.- La co-administración con triazolam y midazolam oral está contraindicada debido auna respuesta farmacodinámica exagerada y prolongada.- Co-administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por elCYP3A4 tales como simvastatina y lovastatina.

Fármacos que deben ser utilizados con precaución, cuyos niveles plasmáticos, efectos oefectos secundarios deberían ser monotorizados. Si se coadministran con ketoconazol,su dosis, si es necesario debería reducirse:- Alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina).- Anticoagulantes orales;- Inhibidores de la proteasa HIV tales como indinavir y saquinavir;- Ciertos agentes antineoplásicos tales como alcaloides de la vinca, busulfan ydocetaxel;- Bloqueadores del canal del calcio metabolizados por CYP3A4 tales comodihidropirinidas y probablemente verapamil;- Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus y rapamicina =sirolimus;- Otros: digoxina, carbamacepina, buspirona, alfentanilo, sildenafil, alprazolam,brotizolam, midazolam IV, rifabutin, metilprednisolona, trimetrexato, ebastina,reboxetina.

Se han comunicado casos excepcionales de reacciones tipo disulfiram con el alcohol,caracterizadas por sofocos, erupción cutánea, edema periférico, náuseas y dolor decabeza, por lo tanto se evitará el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento.Todos los síntomas desaparecen al cabo de pocas horas.

4 . 6 .- Embarazo y lactancia

EmbarazoKetoconazol induce oligodactilia y sindactilia en ratas a dosis de 80 mg/kg (ver 5.3Datos preclínicos sobre seguridad).

No se han realizado estudios sobre su utilización en mujeres embarazadas. Por lo tanto,FUNGAREST comprimidos no deberá administrarse durante el embarazo, a menos quelos beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo para el feto.

LactanciaKetoconazol se excreta en la leche, por lo que las mujeres sometidas al tratamiento nodeberán hacer uso de la lactancia natural.

4 . 7 .- Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria

No se han observado.

4 . 8 .- Reacciones adversas

En cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasificaron según lafrecuencia, utilizando el siguiente convenio:Muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10); Poco frecuente (>1/1000, <1/100),raras (> 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

En los ensayos clínicos con ketoconazol oral, las experiencias adversas mas importantesfueron las siguientes:

MINISTERIOTrastornos hematológicos y del sistema linfático· Raros: trombocitopenia;

Trastornos del Sistema Nervioso Central· Poco frecuentes: dolor de cabeza, mareos y fotofobia· Raros: parestesia;

Trastornos gastrointestinales· Frecuentes: nausea y vómitos, dolor abdominal· Poco frecuentes: diarrea, dispepsia;

Trastornos hepatobiliares· Poco frecuentes: aumento reversible en las enzimas hepáticas.

Trastornos de los tejidos epidérmicos y subcutáneos· Frecuentes: prurito· Poco frecuentes: rash, alopecia;

Sistema reproductivo y trastornos de las mamas· Poco frecuentes: ginecomastia reversible (con dosis superiores a la dosis terapéuticarecomendada de 200 o 400 mg diarios)· Raros: impotencia

Basándose en la experiencia post-comercialización, las siguientes reacciones adversastambién han sido comunicadas:

Trastornos del sistema inmune· Muy raros: reacciones alérgicas incluyendo casos aislados de shock anafiláctico.

Trastornos del Sistema Nervioso Central· Muy raros: aumento reversible de la presión intracraneal (por ejemplo: papiledema,hinchazón de la fontanela en bebés);

Trastornos hepatobiliares· Muy raros: hepatotoxicidad grave, incluyendo ictericia, hepatitis, necrosis hepáticaconfirmada mediante biopsia, insuficiencia hepática incluyendo casos que han resultadoen transplante o muerte (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo);

Trastornos de los tejidos epidérmicos y subcutáneos· Muy raros: urticaria;

Sistema reproductivo y trastornos de las mamas· Muy raros: trastornos menstruales, oligospermia (con dosis superiores a la dosisterapéutica recomendada de 200 o 400 mg diarios).

A los niveles terapéuticos de 200 mg, una vez al día, se ha observado un descensotransitorio de los niveles plasmáticos de testosterona. Los niveles de testosterona senormalizan dentro de las 24 horas después de la administración de ketoconazol. Duranteterapia prolongada a este nivel de dosis, usualmente los niveles de testosterona nodifieren significativamente de los controles.4 . 9 .- Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para ketoconazol.

En caso de sobredosis accidental, el tratamiento consiste en medidas de soporte. Durantelas primeras horas después de la ingestión puede realizarse un lavado gástrico. Si seconsidera apropiado puede administrarse carbón activado.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5 . 1 .- Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: Antimicóticos para uso sistémico, derivados delimidazol.

Código ATC: J02A B02

Ketoconazol es un derivado dioxolano - imidazol sintético, con actividad fungicida ofungistática frente a dermatofitos, levaduras (Candida, Pityrosporum, Torulopsis,Cryptococus), hongos dimórficos y eumicetos. Otros organismos menos sensibles son:Aspergillus spp; Sporothrix schenckii, algunos Dematiaceae, Mucor spp y otrosfitomicetos, excepto Entomophthorales.

Ketoconazol inhibe la biosíntesis de ergosterol en hongos y cambia la composición deotros componentes lipídicos en la membrana.

Los datos de algunos estudios clínicos farmacocinéticos/farmacodinámicos y estudios deinteracción de fármacos sugieren que la dosis oral con ketoconazol de 200 mg dos vecesal día durante 3-7 días puede dar lugar a un aumento pequeño del intervalo QTc: seobservo en niveles plasmáticos pico de ketoconazol un aumento máximo medio deaproximadamente 6 a 12 mseg, después de 1-4 horas tras la administración deketoconazol. Esta pequeña prolongación del intervalo QTc, sin embargo, no se consideraclínicamente relevante.

5 . 2 .- Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónEl ketoconazol es un agente dibásico débil y, por lo tanto, requiere un medio ácido parasu disolución y absorción.

Al cabo de 1 a 2 horas de la administración oral de una dosis única de 200 mg tomadajunto con la comida, se alcanzan niveles plasmáticos pico de aproximadamente 3,5g/ml. La eliminación plasmática subsecuente es bifásica, con una semivida plasmáticade 2 horas durante las primeras 10 horas, y posteriormente 8 horas.

DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas "in vitro" es de alrededor del 99 %, principalmente a lafracción albúmina. Solamente una parte insignificante de ketoconazol alcanza el LíquidoCefalo-raquideo (LCR).MetabolismoDespués de su absorción del tracto gastrointestinal, ketoconazol se metabolizatransformándose en varios metabolitos inactivos. La principal vía metabólicaidentificada es la oxidación y degradación de los anillos piperazina e imidazol, O -dealquilación oxidativa e hidroxilación aromática.

ExcreciónAlrededor del 13 % de la dosis se excreta en orina, de la cual un 2 - 4 % es fármacoinalterado. La excreción se realiza principalmente por vía biliar dentro del tractogastrointestinal.

5.3.- Datos Preclínicos sobre seguridad

Ketoconazol, ha sido analizado en una batería estándar de estudios de seguridad no clínicos.

Los efectos hepatotóxicos fueron observados en un estudio a 12 meses con dosis repetidasen perros. En un estudio a 18 meses con dosis repetidas en ratas se observaron cambioslevemente patológicos en riñones, glándula suprarenal, y ovarios. Además, las ratashembras mostraron un aumento de la fragilidad ósea. El Nivel de Efecto Adverso NoObservable (NOAEL) en ambos estudios fue de 10 mg/kg/día.

En estudios de reproducción, a dosis tóxicas maternales muy altas (80 mg/kg/día ysuperiores), ketoconazol deterioró la fertilidad femenina en la rata y produjo efectosembriotóxicos y teratogénicos (oligodactilia y sindactilia) en los cachorros. Con 40 mg/kgen ratas y conejos, ketoconazol se observó desprovisto de embriotoxicidad, teratogenicidady efectos sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratones a cualquierdosis probada hasta un máximo de 160 mg/kg.

Ketoconazol no es carcinogénico o genotóxico.

Estudios electrofisiológicos han mostrado que ketoconazol inhibe el componente deactivación rápido de la corriente de potasio rectificadora del retraso cardíaco, prolonga laduración del potencial de acción, y puede prolongar el intervalo QTc.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6 . 1 .- Lista de excipientes

Almidón, lactosa, povidona, celulosa microcristalina, silice coloidal anhidra y estearatomagnésico

6 . 2 .- Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6 . 3 .- Período de validez

5 años

6 . 4 .- Precauciones especiales de conservaciónMantener entre 15º - 30º C.Almacenar en lugar seco.Mantener fuera del alcance de los niños.

6 . 5 .- Naturaleza y contenido del recipiente

Envases con 10 y 30 comprimidos.

6 . 6 .- Instrucciones de uso / manipulaciónNo se requieren instrucciones específicas.

7 .- TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 ­ Madrid


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de registro: 56.623

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

25 de enero de 2000

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTODiciembre 2003

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