PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

FUZEON 90MG/ML 60V+60V DIS+60JE3ML+60JE1ML

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fuzeon 90 mg/ml polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 108 mg de enfuvirtida. 1 ml de solución reconstituida contiene 90 mg deenfuvirtida.

Excipiente(s):

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente"exento de sodio". Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectablePolvo liofilizado de color blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fuzeon está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento depacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado lostratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales,inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos einhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o que tienen intolerancia atratamientos antirretrovirales previos. (Ver la sección 5.1)

Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento antirretroviral,hay que prestar atención especial a la historia terapéutica de cada paciente y a los patrones demutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se deberían realizar tests de resistenciassiempre que fuera posible. (Ver las secciones 4.4 y 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

Fuzeon debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Fuzeon sólo debe administrarse en inyección subcutánea.

Adultos y adolescentes 16 años: La dosis recomendada de Fuzeon es de 90 mg, dos veces al día, eninyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.

Pacientes ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.

Niños 6 años y adolescentes: La experiencia en niños es limitada (Ver la sección 5.2). La pautaposológica que se está siguiendo en los ensayos clínicos en marcha es la que se indica en la Tabla 1:

Tabla 1: Posología en pediatríaPeso (kg) dos veces al día (mg/dosis) (90 mg de enfuvirtida

de 11,0 a 15,5 27 0,3 mlde 15,6 a 20,0 36 0,4 mlde 20,1 a 24,5 45 0,5 mlde 24,6 a 29,0 54 0,6 mlde 29,1 a 33,5 63 0,7 mlde 33,6 a 38,0 72 0,8 mlde 38,1 a 42,5 81 0,9 ml42,6 1,0 ml

Fuzeon no está recomendado para su uso en niños menores de 6 años debido a que los datos sobreseguridad y eficacia disponibles no son suficientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal incluyendoaquellos tratados con diálisis. (Ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para establecer recomendaciones posológicas para lospacientes con insuficiencia hepática. (Ver las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fuzeon debe administrarse como parte de un tratamiento combinado. Se debe consultar también losresúmenes de las características del producto de los otros medicamentos antirretrovirales que seempleen en la combinación. Al igual que otros antirretrovirales, la enfuvirtida debe combinarse lo másadecuadamente posible con otros antirretrovirales a los cuales el virus del paciente sea sensible. (Verla sección 5.1)

Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos con enfuvirtidaprevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas, a través del contacto sexual o de lacontaminación de la sangre. Los pacientes deben continuar empleando las medidas de prevenciónapropiadas. También se debe informar a los pacientes que Fuzeon no cura la infección por el VIH-1.

Los estudios en animales han demostrado que enfuvirtida puede afectar a algunas de las funcionesinmunes (ver sección 5.3). Se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infeccionesbacterianas en pacientes tratados con Fuzeon, y de manera más notable una mayor incidencia deneumonía. Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera algún signo o síntomade neumonía. (Ver la sección 4.8)

El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y enraras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición. Lascomplicaciones comprenden rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez, tensión sanguíneabaja y transaminasas hepáticas elevadas en suero en varias combinaciones, y posible reacción primariadel complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que presenten signos osíntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida yacudirán al médico para su evaluación de inmediato. El tratamiento con enfuvirtida no se debereiniciar tras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de

hipersensibilidad que se considere como relacionada con enfuvirtida. No se han identificado losfactores de riesgo que predicen la aparición o la gravedad de la hipersensibilidad a la enfuvirtida.

Enfermedad hepática: La seguridad y la eficacia de la enfuvirtida no se han estudiado de maneraespecífica en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitiscrónica B y C, en tratamiento con antirretrovirales tienen mayor riesgo de experimentaracontecimientos adversos hepáticos graves o potencialmente mortales. Algunos pacientes queparticiparon en los ensayos en fase III estaban co-infectados por la hepatitis B/C. En ellos la adición deFuzeon no aumentó la incidencia de acontecimientos hepáticos. En caso de tratamiento antirretroviralconcomitante para la hepatitis B o C, se deberá consultar también la información del productorelevante para estos medicamentos.

La administración de Fuzeon a sujetos no infectados por el VIH-1 puede provocar la formación deanticuerpos antienfuvirtida que reaccionen de forma cruzada con el antígeno gp41 del VIH. Estopodría ocasionar un resultado falso positivo del test de ELISA de anticuerpos anti-VIH.

No hay experiencia en pacientes con la función hepática disminuida. Los datos son limitados enpacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y en pacientes mantenidos con diálisis. Fuzeonse debe emplear con precaución en estas poblaciones. (Ver las secciones 4.2 y 5.2)

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntomainflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis:Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIHy/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera quela etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol,inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes queconsulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se esperan interacciones farmacocinéticas con repercusión clínica entre la enfuvirtida y los otrosmedicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromoP450.

Efecto de la Enfuvirtida sobre el Metabolismo de Medicamentos Concomitantes: Según un estudio invivo en el metabolismo humano, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día,no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6(debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).

Efecto de Medicamentos Concomitantes sobre el Metabolismo de la Enfuvirtida: Según estudiosindependientes de interacción farmacocinética, la co-administración de ritonavir (inhibidor potente dela CYP3A4) o saquinavir en combinación con una dosis potenciada de ritonavir o rifampicina(inductor potente de la CYP3A4) no produjo cambios clínicos significativos de la farmacocinética dela enfuvirtida.

4.6 Embarazo y lactancia

4No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales no muestran efectos dañinos sobre el desarrollo fetal. La enfuvirtida debe utilizarse duranteel embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana. Se debe informar a las madres que nodeben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y decualquier posible efecto adverso en los lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noexisten pruebas de que la enfuvirtida pueda alterar la capacidad del paciente para conducir o utilizarmáquinas; no obstante, hay que tener en cuenta el perfil de acontecimientos adversos de la enfuvirtida.(Ver la sección 4.8)

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad se refieren principalmente a los datos de 48 semanas de los ensayos TORO 1 yTORO 2 combinados (ver la sección 5.1). Los resultados de seguridad se expresan como el número depacientes con un efecto adverso por cada 100 pacientes-año de exposición (a excepción de lasreacciones en el lugar de inyección).

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones en el lugar de inyección (RLIs) fueron las reacciones adversas más frecuentes yocurrieron en el 98% de los pacientes (Tabla 2). La inmensa mayoría de las RLIs ocurrieron en laprimera semana de tratamiento con Fuzeon, y se asociaron con un dolor o molestia de carácter leve amoderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. La gravedad del dolory de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento. Por lo general la duración de lossignos y los síntomas fue igual o menor de 7 días. Las infecciones en el lugar de inyección (incluidoslos abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.

Tabla 2: Resumen de los signos y síntomas individuales característicos de las reaccioneslocales en el lugar de inyección en los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados(% de pacientes)Tasa de abandonos por RLICategoría de la reacción FUZEON % de % deDolor / molestias 96,1%Eritema 90,8%Induración 90,2%

29,1%e 0,2%eNódulos y quistes 80,4%Prurito 65,2% No procedeEquimosis 51,9%aCualquier grado de intensidad.bGrado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante 72 horas) y/o con limitación delas actividades habituales; Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante demuerte, de discapacidad/incapacidad persistente o graves, con amenaza para la vida, o de importancia médica.cGrado 3 = diámetro medio 50 mm pero < 85 mm; Grado 4 = diámetro medio 85 mm.dGrado 3 = diámetro medio 25 mm pero < 50 mm; Grado 4 = diámetro medio 50 mm.eGrado 3 = 3 cm; Grado 4 = drenaje.fGrado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parenteral; Grado 4 = no definido.gGrado 3 = > 3 cm pero 5 cm; Grado 4= > 5 cm.

Otras reacciones adversas

5Generalmente la adición de Fuzeon al tratamiento antirretroviral optimizado no aumentó la frecuenciani la gravedad de la mayoría de los acontecimientos adversos. Los acontecimientos comunicados conmás frecuencia y que ocurrieron durante los ensayos TORO 1 y TORO 2 fueron diarrea (38 pacientescon acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB (Tratamiento Optimizado) por cada 100pacientes-año versus 73 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada 100pacientes-año) y náuseas (27 pacientes con acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB porcada 100 pacientes-año versus 50 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada100 pacientes-año).

La siguiente lista muestra los acontecimientos observados en una proporción mayor entre pacientestratados con Fuzeon + OB que entre pacientes tratados solo con régimen OB; este incremento,ajustado por la exposición, fue de al menos 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año. Por lo que estos acontecimientos se designan como de estimación frecuente ("muy frecuentes"(1/10), o "frecuentes" (1/100, <1/10)). Se observó un incremento estadísticamente significativo paraneumonía y linfoadenopatía. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve omoderada.

Infecciones e infestacionesFrecuentes (1/100, <1/10): - sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes (1/100, <1/10): - linfadenopatía.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes (1/100, <1/10): - disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, diabetesmellitus.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes (1/100, <1/10): - ansiedad, pesadillas, irritabilidad.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes (1/10): - neuropatía periférica.Frecuentes (1/100, <1/10): - hipoestesia, problemas de atención, temblores.

Trastornos ocularesFrecuentes (1/100, <1/10): - conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes (1/100, <1/10)>: - vértigo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes (1/100, <1/10): - congestión nasal.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (1/100, <1/10): - pancreatitis, reflujo esofágico.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes (1/100, <1/10): - sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseosFrecuentes (1/100, <1/10): - mialgia.

Trastornos renales y urinariosFrecuentes (1/100, <1/10): - Cálculos renales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes (1/100, <1/10): - enfermedad pseudogripal, debilidad.

Exploraciones complementariasMuy frecuentes (1/10): - pérdida de peso.Frecuentes (1/100, <1/10): - incremento de triglicéridos en sangre, presencia de hematuria.

Además, se observó un pequeño número de reacciones de hipersensibilidad, atribuidas a la enfuvirtiday, en algunos casos recidivaron tras la reexposición (véase la sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (véase la sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Anomalías de laboratorio

La mayoría de los pacientes no experimentó cambios en el grado de toxicidad de ninguno de losparámetros de laboratorio a lo largo del estudio, a excepción de los relacionados en la Tabla 3.Durante la semana 48, la eosinofilia [recuento mayor al Límite Superior de Normalidad (ULN)> 0,7 x 109/l ] se dio en mayor porcentaje entre el grupo de los pacientes tratados con Fuzeon (12,4pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año) que en los tratados solamente con OB (5,6pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año). Cuando se usa un umbral más alto para laeosinofilia (> 1,4 x 109/l), la proporción de eosinofilia ajustada por la exposición del paciente es igualen ambos grupos (1,8 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año).

Tabla 3: Exposición ajustada de anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 entre pacientestratados con Fuzeon + OB y solo con OB, notificados en más de 2 pacientes conacontecimiento por cada 100 pacientes-añoParámetros de laboratorio Régimen de Fuzeon + OB Régimen de OB soloGrado Por cada 100 pacientes-año Por cada 100 pacientes-añon 663 334(Exposición Total de los (557,0) (162,1)pacientes, por año detratamiento)ALATGr. 3 (> 5-10 x ULN) 4,8 4,3Gr. 4 (> 10 x ULN) 1,4 1,2HemoglobinaGr. 3 (6,5-7,9 g/dl) 2,0 1,9Gr. 4 (< 6,5 g/dl) 0,7 1,2Creatinina FosfoquinasaGr. 3 (> 5-10 x ULN) 8,3 8,0Gr. 4 (> 10 x ULN) 3,1 8,6

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. La dosis máxima administrada a 12 pacientes fue de 180 mgen inyección subcutánea única durante un ensayo clínico. Estos pacientes no experimentaron ningúnacontecimiento adverso que no se observara ya con las dosis recomendadas. En un estudiocorrespondiente al Programa de Acceso Precoz, se administró en una ocasión 180 mg de Fuzeon a unpaciente como dosis única. El paciente no experimentó ningún acontecimiento adverso comoresultado.

7No existe ningún antídoto específico para tratar la sobredosis de enfuvirtida. El tratamiento de lasobredosis consistiría en las medidas generales de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, otros antivirales. Código ATC: J05A X07

Este medicamento se ha autorizado en "circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que por motivos científicos no ha sido posible obtener una información completa de estemedicamento.La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva delmedicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características delProducto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acción: La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidoresde la fusión. Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 de VIH-1 y actúauniéndose extracelularmente a esta proteína del virus de manera específica, bloqueando la fusión entrela membrana del virus y la membrana de la célula diana, previniendo la entrada del ARN viral endicha célula.

Actividad antiviral in vitro: La susceptibilidad basal a la enfuvirtida, medida en 612 VIHrecombinantes que contenían genes env, procedentes de muestras de ARN del VIH de pacientes deensayos en fase III, resultó en una media geométrica EC50 de 0,259 microgramo/ml (mediageométrica + 2DE = 1,96 microgramo/ml) en un ensayo de entrada de recombinación de genotiposVIH. Además, la enfuvirtida inhibió la fusión entre células mediada por la cubierta del VIH-1. Losestudios de combinación de enfuvirtida con miembros representativos de las distintas clasesantirretrovirales mostraron una actividad antiviral de aditiva a sinérgica y la ausencia de antagonismo.No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y lainhibición de la replicación de VIH-1 en la especie humana.

Resistencia a los antirretrovirales: La supresión viral incompleta puede llevar al desarrollo deresistencia farmacológica a uno o más componentes del tratamiento.

Resistencia in vitro a la enfuvirtida: Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menorsensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos (aa) 36-38 delectodominio gp41. Estos cambios se correlacionan con varios niveles de disminución en lasensibilidad a la enfuvirtida de cepas de VIH con mutación específica de sitio.

Resistencia in vivo a la enfuvirtida: Se observó una reducción de la susceptibilidad a la enfuvirtida demás de 4 veces al comparar los recombinantes VIH que contenían genes env, obtenidos a partir demuestras de ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientesparticipantes en los ensayos clínicos en fase III, frente a las muestras pretratamiento correspondientes.De estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones específicas en la región del aa 36-45 de lagp41. Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en losaminoácidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45. Cada sustitución única específica en estosresiduos de la gp41 originó una disminución gradual en la susceptibilidad viral recombinante a laenfuvirtida en comparación con las condiciones iniciales. Los cambios de la media geométricaoscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A. Los ejemplos de sustitucionesmúltiples fueron insuficientes para determinar un patrón de sustituciones consistente o su efecto en lasusceptibilidad viral a la enfuvirtida. No se ha establecido ninguna relación entre estas sustituciones yla eficacia in vivo del tratamiento con enfuvirtida. La disminución de la sensibilidad viral estabacorrelacionada con el grado de resistencia pretratamiento a la terapia optimizada. (Ver Tabla 5)

Resistencia cruzada: Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual deeficaz in vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clínicas que frente a aquellas con resistenciaa 1, 2 ó 3 clases de antirretrovirales diferentes (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos denucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de laproteasa). A la inversa, las mutaciones de los aminoácidos 36-45 de la gp41, que confieren resistenciaa la enfuvirtida, no deberían dar resistencia cruzada a otras clases de antirretrovirales.

Datos clínicos farmacodinámicos

Ensayos en Pacientes Pretratados con Antirretrovirales: La actividad clínica de Fuzeon (encombinación con otros antirretrovirales) sobre los valores plasmáticos del ARN del VIH y recuento delinfocitos CD4 se ha investigado en dos ensayos aleatorizados, multicéntricos y controlados (TORO 1y TORO 2) de 48 semanas de duración. La población por intención de tratar comprendía 995pacientes. Los datos demográficos de los pacientes de cada grupo, Fuzeon + OB y OB, fueron unamediana basal de ARN del VIH-1 de 5,2 log10 copias/ml y 5,1 log10 copias/ml y una mediana basal delrecuento de células CD4 de 88 células/mm3 y 97 células/mm3, respectivamente. Los pacientes tuvieronuna exposición previa a una mediana de 12 antirretrovirales durante una mediana de 7 años. Todos lospacientes recibieron un tratamiento optimizado (OB) que contenía de 3 a 5 agentes antirretroviralesseleccionados de acuerdo con la historia terapéutica previa de cada paciente, así como con losresultados basales de resistencias virales genotípicas y fenotípicas.

La proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral de < 400 copias/ml en la semana 48 fue del30,4% entre los pacientes en el régimen de Fuzeon + OB comparado con el 12% entre los pacientesque recibieron el régimen de OB sólo. El principal aumento de recuento de células CD4 fue mayor enlos pacientes en el régimen de Fuzeon + OB que en los pacientes en el régimen OB sólo. (Ver Tabla 4)

Tabla 4 Resultados a las 48 Semanas del Tratamiento Randomizado (Análisis Combinado delos ensayos TORO 1 y TORO 2, ITT)Resultados FUZEON + OB OB Diferencia Intervalo Valor-pARN del VIH-1 -1,48 -0,63 LSM -1,073, - <,0001Cambio Logarítmico desde el -0,85 0,628inicio (log10 copias/ml)*Recuento de células CD4+ +91 +45 LSM 25,1, 67,8 <,0001Cambio desde el inicio 46,4(células/mm3)#ARN del VIH > 1 log por 247 (37,4%) 57 (17,1%) Odds ratio 2,16, 4,20 <,0001debajo de los valores 3,02basales**ARN del VIH 201 (30,4%) 40 (12,0%) Odds Ratio 2,36, 5,06 <,0001< 400 copias/ml** 3,45ARN del VIH 121 (18,3%) 26 (7,8%) Odds Ratio 1,76, 4,37 <,0001< 50 copias/ml** 2,77Interrupciones debidas a 9% 11%reaccionesadversas/enfermedadesrecurrentes/parámetros de

laboratorioInterrupciones debidas a 4% N/Areacciones en el lugar de

inyecciónInterrupciones por otros 13% 25%§motivos* Basado en los resultados obtenidos del análisis combinado de la población por intención de tratar en los ensayosTORO 1 y TORO 2. La carga viral de la semana 48 en sujetos con pérdida de seguimiento, que interrumpieron laterapia, o tuvieron fallo virológico fue reemplazada por la última observación (LOCF).# Último valor arrastrado.** Ensayo M-H: Interrupciones o fallo virológico considerados como fallos.

Porcentajes basados en la población análizada para la obtención de datos de seguridad, Fuzeon+tratamientooptimizado (N=663) y tratamiento optimizado (N=334). Denominador para pacientes sin cambio de brazo detratamiento: N=112.

Según el criterio del investigador.§Incluye interrupciones por pérdida de seguimiento, rechazo del tratamiento y otras razones.

La terapia de Fuzeon + OB se asoció con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron< 400 copias/ml (o < 50 copias/ml) en todos los subgrupos establecidos según los CD4 basales, elARN del VIH-1 basal, según el número previo de antirretrovirales (ARVs) o según el número deARVs activos en el régimen OB. Sin embargo, los pacientes con valores iniciales de CD4> 100 células/mm3, valores iniciales de ARN del VIH-1 < 5,0 log10 copias/ml, 10 ARVs previos, y/uotros ARVs activos en su régimen OB tuvieron más probabilidades de alcanzar un ARN del VIH-1 de< 400 copias/ml (o < 50 copias/ml) en cualquiera de los tratamientos. (Ver Tabla 5)

Tabla 5 Proporción de Pacientes que alcanzan < 400 copias/ml y < 50 copias/ml a las 48semanas por subgrupos (análisis combinado de TORO 1 y TORO 2, ITT)SubgruposARN del VIH-1 basal 118/269 26/144 77/269 18/144< 5,0 log101 copias/ml (43,9%) (18,1%) (28,6%) (12,5%)ARN del VIH-1 basal 83/392 14/190 44/392 8/1905,0 log101 copias/ml (21,2%) (7,4%) (11,2%) (4,2%)

ARVs previos totales 100/215 29/120 64/215 19/120101 (46,5%) (24,2%) (29,8%) (15,8%)ARVs previos totales 101/446 11/214 57/446 7/214> 101 (22,6%) (5,1%) (12,8%) (3,3%)

0 ARVs Activos en el 9/112 0/53 4/112 0/53tratamiento (8,0%) (0%) (3,5%) (0%)optimizado1,21 ARV Activo en el 56/194 7/95 34/194 3/95tratamiento (28,9%) (7,4%) (17,5%) (3,2%)optimizado 1,22 ARVs Activos en 130/344 32/183 77/334 22/183el tratamiento (37,8%) (17,5%) (22,4%) (12,0%)optimizado 1,21Interrupciones o fallos virológicos considerados como fallos.2Basados en los resultados de los ensayos de resistencia genotípica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de la enfuvirtida se han examinado en adultos y niños infectados porel VIH-1.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea de 90 mg de enfuvirtida enel abdomen resultó de 84,3 ± 15,5%. La Cmax media (± DE) fue de 4,59 ± 1,5 microgramo/ml, y elAUC fue de 55,8 ± 12,1 microgramo*h/ml. La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcionala la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción subcutánea de la dosis de 90 mges comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo. El valor medio de concentraciónplasmática mínima en estado estacionario varió entre 2,6 y 3,4 microgramo/ml en cuatro ensayosdiferentes (N= 9 a 12).

Distribución: El volumen de distribución en el estado estacionario tras la administración intravenosade una dosis de 90 mg de enfuvirtida fue de 5,5 ± 1,1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a lasproteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a10 microgramo/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a laglicoproteína ácida -1. En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de uniónpor otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión. Se han notificadoniveles insignificantes de enfuvirtida en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con VIH.

Metabolismo: La enfuvirtida, como péptido que es, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes;luego, los aminoácidos se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomashumanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450.En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de lafenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación no depende delNADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida y conun valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la enfuvirtida.

11Eliminación: El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa de 90 mg fue de1,4 ± 0,28 l/h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosissubcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación (± DE) es de 3,8 ± 0,6 h. No se hanrealizado estudios de balance de masa en humanos para determinar la(s) ruta(s) de eliminación de laenfuvirtida.

Insuficiencia Hepática: No se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes conalteración de la función hepática.

Insuficiencia Renal: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes queintervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado conningún efecto clínico relevante en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En un ensayoen pacientes con insuficiencia renal, el AUC de enfuvirtida aumentó por término medio un 43-62 % enlos pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes en el estado final de la enfermedad renal,en comparación con los pacientes con la función renal normal. La hemodiálisis no modificaconsiderablemente el aclaramiento de enfuvirtida. Se eliminó menos de un 13 % de la dosis durante lahemodiálisis. No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con la función renal afectada.

Pacientes ancianos: La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de manera formalentre personas de 65 ó más años.

Sexo y peso: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayosclínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo femeninoque en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta según lo hace el peso corporal, conindependencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20% inferior para pacientes de 40 kg,en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Sin embargo, estas variaciones carecen de significadoclínico y no se precisa ningún ajuste posológico.

Raza: El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos clínicosindica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre las personas de raza negra comparadas conlas de raza blanca. Los demás estudios farmacocinéticos tampoco señalan diferencias entre losAsiáticos y los Blancos, una vez ajustada la exposición según el peso corporal.

Pacientes pediátricos: Se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en 37 niños. La dosis de2 mg/kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) proporcionóconcentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados con 90 mg,dos veces al día. Los valores obtenidos entre 25 niños de 5 a 16 años tratados con una dosis de2 mg/kg, dos veces al día, inyectada en el brazo, cara anterior del muslo o abdomen fueron estos:Mediana del AUC en el estado estacionario de 54,3 ± 23,5 microgramo*h/ml, Cmax de6,14 ± 2,48 microgramo/ml, y Cmin de 2,93 ± 1,55 microgramo/ml.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad ydesarrollo embrionario tardío. No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo enanimales.

En los estudios con cobayas se observó que la enfuvirtida induce una hipersensibilidad tardía porcontacto. En un modelo con ratas para estudiar la resistencia a la infección por influenza, se observóuna alteración en la producción de IFN- (Interferon-). La resistencia a la infección por influenza yestreptococo en ratas tan solo estuvo débilmente comprometida. Se desconoce la relevancia clínica deestos hallazgos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

126.1 Lista de excipientes

PolvoCarbonato de sodioManitolHidróxido de sodioÁcido clorhídrico

DisolventeAgua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Polvo3 años

Disolvente3 años

Periodo de Validez tras la reconstitución

En la práctica diaria se ha demostrado que la solución reconstituida es estable química y físicamentedurante 48 horas a 5 ºC si se protege de la luz.Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe emplear inmediatamente. Si no se utilizainmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su utilización sonresponsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a las 24 horas a 2 ºC ­ 8 ºC en lapráctica diaria, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas yvalidadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

PolvoNo requiere condiciones especiales de conservación.Después de su reconstitución: Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Conservar el vial en elembalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamentoreconstituido, ver sección 6.3.

DisolventeNo requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

PolvoVial: vial de 3 ml, incoloro, de vidrio de tipo 1Tapón: tapón de liofilizados, de goma (sin látex)Cierre: cierre de aluminio con cápsula de fácil apertura

DisolventeVolumen: 2 mlVial: vial de 2 ml, incoloro, de vidrio de tipo 1Tapón: tapón de goma (sin látex)Cierre: cierre de aluminio con cápsula de fácil apertura

13Tamaños de envase

Envase 160 viales del polvo para solución inyectable60 viales del disolvente60 jeringas de 3 ml60 jeringas de 1 ml180 toallitas de alcohol

Envase 260 viales del polvo para solución inyectable60 viales del disolvente

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local. .

Los pacientes deben recibir instrucciones de los profesionales sanitarios sobre el uso y laadministración de Fuzeon antes de utilizarlo por primera vez.

Fuzeon sólo debe reconstituirse con 1,1 ml de Agua para Preparaciones Inyectables. Los pacientesdeben aprender a añadir el agua para preparación inyectable y golpear el vial suavemente con la yemade los dedos hasta que el polvo empiece a disolverse. Nunca se debe agitar el vial ni invertirlo paramezclarlo pues esto provocará que se produzca demasiada espuma. Una vez que el polvo empiecea disolverse se puede dejar reposar el vial para permitir la completa disolución. El polvo puede tardarhasta 45 minutos en disolverse. El paciente puede hacer rodar el vial suavemente entre sus manosdespués de añadir el agua para preparación inyectable hasta que el polvo esté completamente disuelto,lo que puede reducir el tiempo que tarda éste en disolverse. Antes de retirar la solución para suadministración, el paciente debe realizar una inspección visual del vial para verificar que se ha disueltotodo el contenido, que la solución es transparente y que no presenta burbujas ni partículas. Si seobservan partículas en suspensión, no debe utilizarse el vial, sino que se debe desechar o devolver a lafarmacia.

Los viales de disolvente contienen 2 ml de agua para preparación inyectable, de los cuales 1,1 mldeben extraerse para la reconstitución del polvo. Se debe informar a los pacientes de que desechen elvolumen restante de los viales de disolvente.

Fuzeon no contiene conservantes. Una vez reconstituido, debe inyectarse de inmediato. Si no se puedeinyectar enseguida la solución reconstituida, debe mantenerse en el frigorífico y utilizarse antes de24 horas. La solución reconstituida y refrigerada debe llevarse a la temperatura ambiente antes de suinyección.

1 ml de solución reconstituida se inyecta por vía subcutánea en el brazo, abdomen o cara anterior delmuslo. La inyección debe realizarse en un sitio diferente al de la inyección previa y donde no se hayaproducido una reacción en el lugar de inyección. Cada vial sirve para un sólo uso; se deben desecharlas porciones no utilizadas.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TW

14Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/252/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

27 de Mayo de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fuzeon 90 mg/ml polvo para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 108 mg de enfuvirtida. 1 ml de solución reconstituida contiene 90 mg deenfuvirtida.

Excipiente(s):

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente"exento de sodio". Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fuzeon está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento depacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado lostratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales,inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos einhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o que tienen intolerancia atratamientos antirretrovirales previos. (Ver la sección 5.1).

Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento antirretroviral,hay que prestar atención especial a la historia terapéutica de cada paciente y a los patrones demutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se deberían realizar tests de resistenciassiempre que fuera posible. (Ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Fuzeon debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Fuzeon sólo debe administrarse en inyección subcutánea.

Adultos y adolescentes 16 años: La dosis recomendada de Fuzeon es de 90 mg, dos veces al día, eninyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.

Pacientes ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.

Niños 6 años y adolescentes: La experiencia en niños es limitada (Ver la sección 5.2). La pautaposológica que se está siguiendo en los ensayos clínicos en marcha es la que se indica en la Tabla 1:

Tabla 1: Posología en pediatríaPeso (kg) dos veces al día (mg/dosis) (90 mg de enfuvirtida

de 11,0 a 15,5 27 0,3 mlde 15,6 a 20,0 36 0,4 mlde 20,1 a 24,5 45 0,5 mlde 24,6 a 29,0 54 0,6 mlde 29,1 a 33,5 63 0,7 mlde 33,6 a 38,0 72 0,8 mlde 38,1 a 42,5 81 0,9 ml42,6 90 1,0 ml

Fuzeon no está recomendado para uso en niños menores de 6 años debido a que los datos sobreseguridad y eficacia disponibles no son suficientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal incluyendoaquellos tratados con diálisis. (Ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para establecer recomendaciones posológicas para lospacientes con insuficiencia hepática. (Ver las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fuzeon debe administrarse como parte de un tratamiento combinado. Se debe consultar también losresúmenes de las características del producto de los otros medicamentos antirretrovirales que seempleen en la combinación. Al igual que otros antirretrovirales, la enfuvirtida debe combinarse lo másadecuadamente posible con otros antirretrovirales a los cuales el virus del paciente sea sensible. (Verla sección 5.1)

Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos con enfuvirtidaprevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas, a través del contacto sexual o de lacontaminación de la sangre. Los pacientes deben continuar empleando las medidas de prevenciónapropiadas. También se debe informar a los pacientes que Fuzeon no cura la infección por el VIH-1.

Los estudios en animales han demostrado que enfuvirtida puede afectar a algunas de las funcionesinmunes (ver sección 5.3). Se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infeccionesbacterianas en pacientes tratados con Fuzeon, y de manera más notable una mayor incidencia deneumonía. Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera algún signo o síntomade neumonía. (Ver la sección 4.8)

El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y enraras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición. Lascomplicaciones comprenden rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez, tensión sanguíneabaja y transaminasas hepáticas elevadas en suero en varias combinaciones, y posible reacción primariadel complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que presenten signos osíntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida yacudirán al médico para su evaluación inmediata. El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciartras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de hipersensibilidad

que se considere como relacionada con enfuvirtida. No se han identificado los factores de riesgo quepredicen la aparición o la gravedad de la hipersensibilidad a la enfuvirtida.

Enfermedad hepática: La seguridad y la eficacia de la enfuvirtida no se han estudiado de maneraespecífica en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitiscrónica B y C, en tratamiento con antirretrovirales tienen mayor riesgo de experimentaracontecimientos adversos hepáticos graves o potencialmente mortales. Algunos pacientes queparticiparon en los ensayos en fase III estaban co-infectados por la hepatitis B/C. En ellos la adición deFuzeon no aumentó la incidencia de acontecimientos hepáticos. En caso de tratamiento antirretroviralconcomitante para la hepatitis B o C, se deberá consultar también la información del productorelevante para estos medicamentos.

La administración de Fuzeon a sujetos no infectados por el VIH-1 puede provocar la formación deanticuerpos antienfuvirtida que reaccionen de forma cruzada con el antígeno gp41 del VIH. Estopodría ocasionar un resultado falso positivo del test de ELISA de anticuerpos anti-VIH.

No hay experiencia en pacientes con la función hepática disminuida. Los datos son limitados enpacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y en pacientes mantenidos con diálisis. Fuzeonse debe emplear con precaución en estas poblaciones. (Ver las secciones 4.2 y 5.2)

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntomainflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis:Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIHy/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera quela etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol,inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes queconsulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

No se esperan interacciones farmacocinéticas con repercusión clínica entre la enfuvirtida y los otrosmedicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromoP450.

Efecto de la Enfuvirtida sobre el Metabolismo de Medicamentos Concomitantes: Según un estudio invivo en el metabolismo humano, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día,no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6(debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).

Efecto de Medicamentos Concomitantes sobre el Metabolismo de la Enfuvirtida: Según estudiosindependientes de interacción farmacocinética, la co-administración de ritonavir (inhibidor potente dela CYP3A4) o saquinavir en combinación con una dosis potenciada de ritonavir o rifampicina(inductor potente de la CYP3A4) no produjo cambios clínicos significativos de la farmacocinética dela enfuvirtida.

4.6 Embarazo y lactancia

18No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales no muestran efectos dañinos sobre el desarrollo fetal. La enfuvirtida debe utilizarse duranteel embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana. Se debe informar a las madres que nodeben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y decualquier posible efecto adverso en los lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noexisten pruebas de que la enfuvirtida pueda alterar la capacidad del paciente para conducir o utilizarmáquinas; no obstante, hay que tener en cuenta el perfil de acontecimientos adversos de la enfuvirtida.(Ver la sección 4.8)

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad se refieren principalmente a los datos de 48 semanas de los ensayos TORO 1 yTORO 2 combinados (ver la sección 5.1). Los resultados de seguridad se expresan como el número depacientes con un acontecimiento adverso por cada 100 pacientes-año de exposición (a excepción de lasreacciones en el lugar de inyección).

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones en el lugar de inyección (RLIs) fueron las reacciones adversas más frecuentes yocurrieron en el 98% de los pacientes (Tabla 2). La inmensa mayoría de las RLIs ocurrieron en laprimera semana de tratamiento con Fuzeon, y se asociaron con un dolor o molestia de carácter leve amoderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. La gravedad del dolory de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento. Por lo general la duración de lossignos y los síntomas fue igual o menor de 7 días. Las infecciones en el lugar de inyección (incluidoslos abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.

Tabla 2: Resumen de los signos y síntomas individuales característicos de las reaccioneslocales en el lugar de inyección en los ensayos TORO 1 y TORO 2 combinados(% de pacientes)Tasa de abandonos por RLICategoría de la reacción FUZEON % de % deDolor / molestias 96,1%Eritema 90,8%Induración 90,2%Nódulos y quistes 80,4%Prurito 65,2% No procedeEquimosis 51,9%aCualquier grado de intensidad.bGrado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante 72 horas) y/o con limitación delas actividades habituales; Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante demuerte, de discapacidad/incapacidad persistente o graves, con amenaza para la vida, o de importancia médica.cGrado 3 = diámetro medio 50 mm pero < 85 mm; Grado 4 = diámetro medio 85 mm.dGrado 3 = diámetro medio 25 mm pero < 50 mm; Grado 4 = diámetro medio 50 mmeGrado 3 = 3 cm; Grado 4 = drenaje.fGrado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parenteral; Grado 4 = no definido.gGrado 3 = > 3 cm pero 5 cm; Grado 4 = > 5 cm

Otras reacciones adversas

19Generalmente la adición de Fuzeon al tratamiento antirretroviral optimizado no aumentó la frecuenciani la gravedad de la mayoría de los acontecimientos adversos. Los acontecimientos comunicados conmás frecuencia y que ocurrieron durante los ensayos TORO 1 y TORO 2 fueron diarrea (32 pacientescon acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB (Tratamiento Optimizado) por cada 100pacientes-año versus 73 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada 100pacientes-año) y náuseas (27 pacientes con acontecimiento entre los tratados con Fuzeon + OB porcada 100 pacientes-año versus 50 pacientes con acontecimiento entre los tratados con OB por cada100 pacientes-año).

La siguiente lista muestra los acontecimientos observados en una proporción mayor entre pacientestratados con Fuzeon + OB que entre pacientes tratados solo con régimen OB; este incremento,ajustado por la exposición, fue de al menos 2 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año. Por lo que estos acontecimientos se designan como de estimación frecuente ("muy frecuentes"(1/10) o "frecuentes" (1/100, <1/10)). Se observó un incremento estadísticamente significativo paraneumonía y linfoadenopatía. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve omoderada.

Infecciones e infestacionesFrecuentes (1/100, <1/10): - sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes (1/100, <1/10): - linfadenopatía.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes (1/100, <1/10): - disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, diabetesmellitus.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes (1/100, <1/10): - ansiedad, pesadillas, irritabilidad.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes (1/10): - neuropatía periférica.Frecuentes (1/100, <1/10): - hipoestesia, problemas de atención, temblores.

Trastornos ocularesFrecuentes (1/100, <1/10): - conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes (1/100, <1/10)>: - vértigo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes (1/100, <1/10): - congestión nasal.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (1/100, <1/10): - pancreatitis, reflujo gastroesofágico.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes (1/100, <1/10): - sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseosFrecuentes (1/100, <1/10): - mialgia

Trastornos renales y urinariosFrecuentes (1/100, <1/10): - Cálculos renales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

20Frecuentes (1/100, <1/10): - enfermedad pseudogripal, debilidad.

Exploraciones complementariasMuy frecuentes (1/10): - pérdida de peso.Frecuentes (1/100, <1/10): - incremento de triglicéridos en sangre, presencia de hematuria.

Además, se observó un pequeño número de reacciones de hipersensibilidad, atribuidas a la enfuvirtiday, en algunos casos recidivaron tras la reexposición (véase la sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (véase la sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Anomalías de laboratorio

La mayoría de los pacientes no experimentó cambios en el grado de toxicidad de ninguno de losparámetros de laboratorio a lo largo del estudio, a excepción de los relacionados en la Tabla 3.Durante la semana 48, la eosinofilia [recuento mayor al Límite Superior de Normalidad ULN de> 0,7 x 109/l] se dio en mayor porcentaje entre el grupo de los pacientes tratados con Fuzeon (12,4pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año) que en los tratados solamente con OB (5,6pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año). Cuando se usa un umbral más alto para laeosinofilia (> 1,4 x 109/l), la proporción de eosinofilia ajustada por la exposición del paciente es igualen ambos grupos (1,8 pacientes con acontecimiento por cada 100 pacientes-año).

Tabla 3: Exposición ajustada de anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 entre pacientestratados con Fuzeon + OB y solo con OB, notificados en más de 2 pacientes conacontecimiento por cada 100 pacientes-añoParámetros de laboratorio Régimen de Fuzeon + OB Régimen de OB soloGrado Por cada 100 pacientes-año Por cada 100 pacientes-añon 663 334(Exposición Total de los (557,0) (162,1)pacientes, por año detratamiento)ALATGr. 3 (> 5-10 x ULN) 4,8 4,3Gr. 4 (> 10 x ULN) 1,4 1,2HemoglobinaGr. 3 (6,5-7,9 g/dl) 2,0 1,9Gr. 4 (< 6,5 g/dl) 0,7 1,2Creatinina FosfoquinasaGr. 3 (> 5-10 x ULN) 8,3 8,0Gr. 4 (> 10 x ULN) 3,1 8,6

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. La dosis máxima administrada a 12 pacientes fue de 180 mgen inyección subcutánea única durante un ensayo clínico. Estos pacientes no experimentaron ningúnacontecimiento adverso que no se observara ya con las dosis recomendadas. En un estudiocorrespondiente al Programa de Acceso Precoz, se administró en una ocasión 180 mg de Fuzeon a unpaciente como dosis única. El paciente no experimentó ningún acontecimiento adverso comoresultado.

21No existe ningún antídoto específico para tratar la sobredosis de enfuvirtida. El tratamiento de lasobredosis consistiría en las medidas generales de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, otros antivirales. Código ATC: J05A X07

Este medicamento se ha autorizado en "circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que por motivos científicos no ha sido posible obtener una información completa de estemedicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la informaciónnueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acción: La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidoresde la fusión. Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la gp41 de VIH-1 y actúauniéndose extracelularmente a esta proteína del virus de manera específica, bloqueando la fusión entrela membrana del virus y la membrana de la célula diana, previniendo la entrada del ARN viral endicha célula.

Actividad antiviral in vitro: La susceptibilidad basal a la enfuvirtida, medida en 612 VIHrecombinantes que contenían genes env, procedentes de muestras de ARN del VIH de pacientes deensayos en fase III, resultó en una media geométrica EC50 de 0,259 microgramo/ml (mediageométrica + 2DE = 1,96 microgramo/ml) en un ensayo de entrada de recombinación de genotiposVIH. Además, la enfuvirtida inhibió la fusión entre células mediada por la cubierta del VIH-1. Losestudios de combinación de enfuvirtida con miembros representativos de las distintas clasesantirretrovirales mostraron una actividad antiviral de aditiva a sinérgica y la ausencia de antagonismo.No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y lainhibición de la replicación de VIH-1 en la especie humana.

Resistencia a los antirretrovirales: La supresión viral incompleta puede llevar al desarrollo deresistencia farmacológica a uno o más componentes del tratamiento.

Resistencia in vitro a la enfuvirtida: Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menorsensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos (aa) 36-38 delectodominio gp41. Estos cambios se correlacionan con varios niveles de disminución en lasensibilidad a la enfuvirtida de cepas de VIH con mutación específica de sitio.

Resistencia in vivo a la enfuvirtida: Se observó una reducción de la susceptibilidad a la enfuvirtida demás de 4 veces al comparar los recombinantes VIH que contenían genes env, obtenidos a partir demuestras de ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientesparticipantes en los ensayos clínicos en fase III, frente a las muestras pre-tratamiento correspondientes.De estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones específicas en la región del aa 36-45 de lagp41. Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en losaminoácidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45. Cada sustitución única específica en estosresiduos de la gp41 originó una disminución gradual en la susceptibilidad viral recombinante a laenfuvirtida en comparación con las condiciones iniciales. Los cambios de la media geométricaoscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A. Los ejemplos de sustitucionesmúltiples fueron insuficientes para determinar un patrón de sustituciones consistente o su efecto en lasusceptibilidad viral a la enfuvirtida. No se ha establecido ninguna relación entre estas sustituciones yla eficacia in vivo del tratamiento con enfuvirtida. La disminución de la sensibilidad viral estabacorrelacionada con el grado de resistencia pre-tratamiento a la terapia optimizada. (Ver Tabla 5)

Resistencia cruzada: Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual deeficaz in vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clínicas que frente a aquellas con resistencia

22Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados