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GABAMERCK 300 mg capsulas duras, 90 CAPSULAS

MERCK GENERICOS, S.L

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Gabamerck 300 mg, cápsulas duras


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de Gabamerck 300 mg contiene 300 mg gabapentina.

Excipientes:Cada cápsula dura de Gabamerck 300 mg contiene 67,5 mg de lactosa (anhidra).Para la lista completa de excipientes ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Cápsula dura

Cápsulas de gelatina dura (nº 1), con cuerpo y tapa de color amarillo opaco.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilepsia

Gabapentina está indicada como terapia combinada en el tratamiento de crisis parcialescon o sin generalización secundaria en adultos y niños desde los 6 años en adelante (versección 5.1).Gabapentina está indicada como monoterapia en el tratamiento de crisis parciales con osin generalización secundaria en adultos y adolescentes desde los 12 años en adelante.

Tratamiento del dolor neuropático periféricoGabapentina está indicada en el tratamiento del dolor neuropático periférico, tal como laneuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética, en adultos.

4.2. Posología y forma de administración

Vía oral.Gabapentina se puede administrar con o sin alimentos y debe tragarse entero con unaingesta suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua).

En la Tabla 1, se adjunta un esquema de titulación para el inicio de la terapia en todas lasindicaciones, que se recomienda para adultos y adolescentes desde los 12 años enadelante. Las pautas de dosificación para niños menores de 12 años se encuentranrecogidas bajo un epígrafe diferenciado más adelante en esta sección.

Tabla 1DIAGRAMA DE DOSIS ­ TITULACIÓN INICIALDía 1 Día 2 Día 3300 mg una vez al día 300 mg dos veces al día 300 mg tres veces al día

EpilepsiaLa epilepsia normalmente requiere una terapia a largo plazo. El médico determinará ladosis en función de la tolerancia y eficacia individual. Cuando a juicio del médico senecesite una reducción de la dosis, interrumpir el tratamiento o sustituirlo con unmedicamento alternativo, se debe hacer de manera gradual a lo largo de una semana comomínimo.

Adultos y adolescentes:

En los ensayos clínicos, el rango de dosis eficaz fue de 900 a 3600 mg/día. El tratamientodebe iniciarse titulando la dosis tal y como se describe en la Tabla 1 o mediante laadministración de 300 mg tres veces al día (TVD) en el Día 1. Por lo tanto, basándose enla respuesta y tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede ir incrementándoseposteriormente en 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis máxima de 3600mg/día. En ciertos pacientes puede resultar adecuado realizar una titulación más lenta dela dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es deuna semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas y para alcanzar los3600 mg/día es de un total de 3 semanas. Dosis por encima de los 4800 mg/día han sidobien toleradas en estudios clínicos abiertos a largo plazo. La dosis diaria total se debedividir en 3 dosis unitarias, no debiendo exceder de 12 horas el intervalo máximo detiempo entre dosis para prevenir las convulsiones.

Niños de 6 años en adelante:

La dosis inicial debe ser de 10 a 15 mg/kg/día y la dosis efectiva se alcanza mediante elincremento de la titulación a lo largo de un período aproximado de 3 días. La dosisefectiva de gabapentina en niños desde los 6 años en adelante es de 25 a 35 mg/kg/día.Dosis por encima de 50 mg/kg/día han sido bien toleradas en un estudio clínico a largoplazo. La dosis diaria total debe dividirse en tres dosis unitarias, no debiendo exceder de12 horas el intervalo máximo de tiempo entre dosis.

No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de gabapentina paraoptimizar la terapia con gabapentina. Además, gabapentina puede ser usada encombinación con otros antiepilépticos sin que se produzcan alteraciones de lasconcentraciones plasmáticas de gabapentina o de las concentraciones séricas de otrosantiepilépticos.

Dolor neuropático periféricoAdultosLa terapia se puede iniciar mediante titulación de la dosis tal y como muestra la Tabla 1.De forma alternativa, la dosis inicial es de 900 mg/día repartida en tres tomas iguales aldía. Por lo tanto, basándose en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente, la dosispuede ir incrementándose posteriormente en 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar unadosis máxima de 3600 mg/día. En ciertos pacientes puede resultar adecuado realizar unatitulación más lenta de la dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosisde 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanasy para alcanzar los 3600 mg/día es de un total de 3 semanas.

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad del tratamiento del dolor neuropáticoperiférico, tal como la neuropatía diabética y la neuralgia post-herpética, en ensayosclínicos de más de 5 meses de duración. En caso de que el paciente necesite tratamiento

MINISTERIOdel dolor neuropático periférico durante más de 5 meses, el médico debe evaluar lasituación clínica del paciente y determinar la necesidad de una terapia adicional.

Instrucciones para todas las indicacionesEn pacientes con un estado general de salud débil, por ejemplo, con bajo peso corporal,tras un trasplante de órgano, etc., la dosis se ha de titular más lentamente, inclusomediante el empleo de dosis menores o de mayores intervalos entre los incrementos dedosis.

Uso en pacientes ancianos (mayores de 65 años)

Los pacientes ancianos pueden necesitar un ajuste de la dosis debido al deterioro de lafunción renal con la edad (ver Tabla 2). La somnolencia, el edema periférico y la asteniapueden ser más frecuentes en pacientes ancianos.

Pacientes con la función renal alterada

Se recomienda realizar un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal deterioradatal y como se describe en la Tabla 2 y/o aquellos pacientes sometidos a hemodiálisis. Lascápsulas de 100 mg de gabapentina se pueden utilizar siguiendo las recomendaciones dedosis indicadas en pacientes con insuficiencia renal.

TABLA 2DOSIS DE GABAPENTINA EN ADULTOS SEGÚN LA FUNCIÓN RENALAclaramiento de Creatinina (ml/min)8050-79 600-180030-49 300-90015-29c<15a La dosis diaria total debe administrarse repartida en tres tomas al día. Las dosis reducidas son para pacientescon alteración renal (aclaramiento de creatinina < 79 ml/min)b Deben administrarse 300 mg en días alternos.c En pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, se ha de reducir la dosis diaria en proporción alaclaramiento de creatinina (por ejemplo, pacientes con un aclaramiento de creatinina de 7,5 ml/min debenrecibir la mitad de la dosis diaria que reciben los pacientes con un aclaramiento de 15 ml/min).

Uso en pacientes sometidos a hemodiálisis

Para los pacientes con anuria sometidos a hemodiálisis que nunca han sido tratados congabapentina, se recomienda una dosis de carga de 300 a 400 mg, seguida posteriormentede una dosis de 200 a 300 mg después de cada 4 horas de hemodiálisis. En los días en queno se dializa, no debe tratarse con gabapentina.Para los pacientes con deterioro de la función renal sometidos a hemodiálisis la dosis demantenimiento de gabapentina debe basarse en las recomendaciones de dosis dadas en laTabla 2. Adicionalmente a la dosis de mantenimiento, se recomienda una dosis de 200 a300 mg después de cada 4 horas de hemodiálisis.

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si un paciente tratado con gabapentina desarrolla pancreatitis aguda, debe considerarse lainterrupción de gabapentina (ver sección 4.8).

Aunque no existe evidencia de crisis de rebote con gabapentina, una retirada brusca de losfármacos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos puede precipitar un estatusepiléptico (ver sección 4.2).

Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes tratados congabapentina pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las crisis o la apariciónde nuevos tipos de crisis.

Al igual que ocurre con otros antiepilépticos, los intentos de retirar los medicamentosantiepilépticos concomitantes a pacientes refractarios en tratamiento con más de unantiepiléptico para conseguir la monoterapia con gabapentina, tiene un índice de éxitobajo.

Gabapentina no se considera eficaz en el tratamiento de las crisis generalizadas primarias,tales como las ausencias, pudiendo agravar este tipo de crisis en algunos pacientes. Por lotanto, gabapentina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas incluyendoausencias.

No se han realizado estudios sistemáticos con gabapentina en pacientes de 65 años deedad en adelante. En un estudio doble ciego en pacientes con dolor neuropático, apareciósomnolencia, edema periférico y astenia en un porcentaje algo más alto en pacientes apartir de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes. Aparte de estos hallazgos, lasinvestigaciones clínicas en este grupo de edad no indican que haya un perfil de reaccionesadversas diferente del observado en los pacientes más jóvenes.

Los efectos de la terapia con gabapentina a largo plazo (más de 36 semanas) sobre elaprendizaje, la inteligencia y el desarrollo en niños y adolescentes no se han estudiadoadecuadamente. Por lo tanto los beneficios de la terapia prolongada deben sopesarsefrente a los riesgos potenciales de la misma.

Pruebas de laboratorioSe pueden obtener lecturas de falsos positivos en la determinación semi-cuantitativa delas proteínas totales en orina con los análisis de tiras reactivas. Por lo tanto se recomiendaverificar el resultado positivo de estas tiras mediante métodos basados en un principioanalítico diferente, tales como el método Biuret, turbidimétrico, o los métodos de fijaciónde colorantes o bien utilizar estos métodos alternativos desde un inicio.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp oproblemas de mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un estudio con voluntarios sanos (N=12), se administró una cápsula de morfina de 60mg de liberación controlada 2 horas antes de administrar una cápsula de 600 mg degabapentina, observándose un aumento de un 44% en la media del AUC de gabapentinacomparado con la de gabapentina administrada sin morfina. Por tanto, los pacientes debenser cuidadosamente controlados para detectar signos de depresión del SNC, comosomnolencia, debiendo reducirse adecuadamente la dosis de gabapentina o morfina.

No se ha observado interacción entre gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácidovalproico, o carbamazepina.La farmacocinética de gabapentina en estado estacionario es similar en sujetos sanos a laobservada en pacientes con epilepsia que reciben fármacos antiepilépticos.

La coadministración de gabapentina con anticonceptivos orales que contengannoretindrona y/o etinil estradiol no influye en la farmacocinética en estado estacionario deambos componentes.

La coadministración de gabapentina con antiácidos, que contengan aluminio o magnesio,reduce la biodisponibilidad de gabapentina hasta un 24%. Se recomienda tomargabapentina dos horas después de la administración de antiácidos.

La excreción renal de gabapentina no se altera con la administración de probenecid.

Se ha observado una ligera reducción de la excreción renal de gabapentina cuando seadministra junto con cimetidina, hecho del que no se espera que tenga relevancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

Riesgo asociado a la epilepsia y a los medicamentos antiepilépticos en general

El riesgo de padecer defectos en el nacimiento se ve aumentado en 2-3 veces en los niñosde madres tratadas con un medicamento antiepiléptico. Los que más frecuentementeaparecen son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y anomalías del tuboneural. Una terapia múltiple con medicamentos antiepilépticos puede asociarse a unmayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, por tanto es importanteque se trate con monoterapia siempre que sea posible. Se ha de dar consejo específico alas mujeres que estén probablemente embarazas o en edad de fértil, y revisar la necesidaddel tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No se debeinterrumpir repentinamente el tratamiento antiepiléptico ya que esto puede llevar a unacrisis importante que puede tener graves consecuencias tanto para la madre como para elhijo. Raramente se ha observado retraso en el desarrollo en niños de madres con epilepsia.No es posible diferenciar si el retraso en el desarrollo puede estar causado por factoresgenéticos, sociales, por la epilepsia materna o el tratamiento antiepiléptico.

Riesgo asociado a gabapentina

No existen datos suficientes sobre la utilización de gabapentina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo en seres humanos. Gabapentina no debería utilizarse durante elembarazo excepto si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencialpara el feto.

No se puede concluir si gabapentina está asociada con un aumento del riesgo demalformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo, debido a laepilepsia en si misma y a la presencia de medicamentos antiepilépticos concomitantes enlos embarazos que se notificaron.

Gabapentina se excreta en la leche materna. Al desconocer el posible efecto sobre loslactantes, debe prestarse atención cuando se administre gabapentina a madres lactantes.Gabapentina solo se utilizará en madres lactantes, si los beneficios superan claramente losriesgos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

La influencia de gabapentina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puedeser reducida o moderada. Gabapentina actúa sobre el sistema nervioso central y puedecausar somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. Aún siendo leves o moderadas,estas reacciones adversas pueden ser potencialmente peligrosas en los pacientes queconduzcan o manejen maquinaria. Esto ocurre especialmente al comienzo del tratamientoy después de aumentar la dosis.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos llevados a cabo enepilepsia (en combinación o en monoterapia) y dolor neuropático se adjuntan en la listasiguiente ordenadas por sistema y frecuencia [muy frecuentes (>1/10), frecuentes(>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) y raras (>1/10.000; <1/1.000). En losestudios clínicos, cuando una reacción adversa se observó a frecuencias distintas, se leasignó la frecuencia más alta.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cadafrecuencia.

Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: Infección viralFrecuentes: Neumonía, infección respiratoria, infección del tracto urinario,

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: LeucopeniaRaras: Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológicoRaras: Reacciones alérgicas (por ejemplo, urticaria)

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Anorexia, aumento del apetito

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: Hostilidad, confusión e inestabilidad emocional, depresión,Raras: Alucinaciones

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: Somnolencia, mareos, ataxiaFrecuentes: Convulsiones, hipercinesia, disartria, amnesia, temblor, insomnio,Raras: Trastornos del movimiento (por ejemplo, coreoatetosis,

Trastornos ocularesFrecuentes: Alteraciones visuales tales como ambliopía, diplopía

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: VértigoRaras: Tinnitus

Trastornos cardíacosRaros: Palpitaciones

Trastornos vascularesFrecuentes: Hipertensión, vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Disnea, bronquitis, faringitis, tos, rinitis

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Vómitos, nauseas, anomalías dentales, gingivitis, diarrea, dolorRaras: Pancreatitis

Trastornos hepatobiliaresRaras: Hepatitis, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Edema facial, púrpura descrita más a menudo como contusionesRaras: Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: Artralgia, mialgia, dolor de espalda, espasmos

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: IncontinenciaRaras: Fallo renal agudo

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuentes: Impotencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Fatiga, fiebreFrecuentes: Edema periférico ó generalizado, marcha anormal, astenia, dolor,Raras: Reacciones por síndrome de retirada (principalmente ansiedad,

Exploraciones complementariasFrecuentes: Disminución del recuento leucocitario, aumento de pesoRaras: Fluctuaciones de la glucemia en pacientes con diabetes, aumento

Lesiones traumáticas e intoxicacionesFrecuentes: Lesiones accidentales, fractura, abrasiónSe han notificado casos de pancreatitis aguda durante el tratamiento con gabapentina. Larelación de causalidad con gabapentina no está clara (ver sección 4.4).

Infecciones del tracto respiratorio, otitis media, convulsiones y bronquitis sólo se hannotificado en ensayos clínicos en niños. Además en los ensayos clínicos en niños se hannotificado frecuentemente comportamiento agresivo e hipercinesia.

4.9 SobredosisCon sobredosis de gabapentina de hasta 49 g no se ha observado una toxicidad aguda quepudiera poner en peligro la vida. Los síntomas de sobredosis incluyen mareo, visióndoble, dificultad para hablar, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes serecuperaron totalmente mediante tratamiento de soporte. La reducida absorción degabapentina a dosis más alta puede limitar la absorción del fármaco en caso desobredosificación y, por tanto, minimizar la toxicidad por sobredosis.

Aunque gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, de acuerdo a la experienciaprevia, esto no es normalmente necesario. No obstante, en pacientes con alteración gravede la función renal, puede estar indicada la hemodiálisis.

No se ha identificado una dosis oral letal de gabapentina en ratones y ratas que recibierondosis de hasta 8000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyen ataxia,dificultad al respirar, ptosis, hipoactividad o excitación.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos Código ATC: N03AX12

El mecanismo de acción exacto de gabapentina no se conoce.Gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA (ácidogammaaminobutírico) pero su mecanismo de acción es diferente al de otros principiosactivos que interaccionan con las sinapsis del GABA incluyendo el valproato,barbituratos, benzodiazepinas, inhibidores de la GABA transaminasa, inhibidores de larecaptación de GABA, agonistas del GABA, y profármacos del GABA. Los estudios invitro con la gabapentina radiomarcada han caracterizado un nuevo lugar de unión depéptidos en los tejidos cerebrales de rata incluyendo el neocortex y el hipocampo quepueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante y analgésica de gabapentina

MINISTERIOy sus derivados estructurales. La subunidad alfa2­delta de los canales de calciodependientes de voltaje ha sido identificada como el sitio de unión de gabapentina.

Gabapentina a concentraciones terapéuticas no se une a los receptores de otros fármacoshabituales ni a los receptores de los neurotransmisores cerebrales incluyendo losreceptores del GABA A, GABAB, benzodiazepinas, glutamato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Gabapentina no interacciona con los canales de sodio in vitro y en consecuencia difiere defenitoína y carbamazepina. La gabapentina reduce parcialmente la respuesta al agonistadel glutamato N-metil-Daspartato (NMDA) en algunos sistemas de ensayo in vitro, perosolo a concentraciones superiores a 100 µM, que no se alcanzan in vivo. Gabapentinareduce ligeramente la liberación de los monoamino neurotransmisores in vitro. Laadministración de gabapentina a ratas aumenta el recambio de GABA en varias áreascerebrales de forma similar al valproato sódico, pero en distintas regiones del cerebro.No se ha establecido la importancia de estas diversas acciones de gabapentina en relacióna los efectos anticonvulsivantes. En los animales, gabapentina accede fácilmente alcerebro e impide las convulsiones del electroshock máximo, de los convulsivantesquímicos incluyendo los inhibidores de la síntesis del GABA, y en modelos genéticos deconvulsiones.

Un estudio clínico de terapia combinada en el tratamiento de crisis parciales llevado acabo en sujetos de edades comprendidas entre los 3 y los 12 años, demostró unadiferencia numérica pero no estadísticamente significativa en el 50% del índice derespondedores a favor del grupo de gabapentina en comparación con placebo. Análisisadicionales post-hoc de las tasas de respondedores por edad no revelaron un efecto de laedad estadísticamente significativo, ni tampoco que responda a una variable continua odicotómica (grupos de edades de 3-5 y de 6-12 años). Los datos procedentes de losanálisis adicionales post-hoc se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta (Mejoría 50%) de la población MITT* por tratamiento y edadCategoría de edad Placebo Gabapentina Valor de P< 6 años 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,73626 a 12 años 17/99 (17,2%) 20/96 (20,.8%) 0,5144

* La población modificada por intención de tratar se definió como todos los pacientesaleatorizados al grupo de medicación en estudio que además tenían las crisis diariasdisponibles para la evaluación durante 28 días tanto para el momento inicial como durantelas fases de doble ciego.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina seobservaron a las 2 - 3 horas. La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) degabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. La biodisponibilidadabsoluta de las cápsulas de 300 mg es de aproximadamente el 60%. Los alimentos,incluyendo un régimen alto de grasas, no presentan un efecto clínicamente significativoen la farmacocinética de gabapentina.La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida.Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2

MINISTERIOµg/ml y 20 µg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de laseguridad o eficacia. En la Tabla 3 se facilitan los parámetros farmacocinéticos.

Tabla 3Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) en el estadoestacionario tras la administración cada 8 horas

Parámetro 300 mg 400 mg 800 mgfarmacocinético (N = 7) (N = 14) (N=14)

Media %CV Media %CV Media %CVCmax (g/ml)tmax (hr) 2.7 (18) 2.1 (54) 1.6 (76)T1/2 (hr) 5.2 (12) 10.8 (89) 10.6 (41)AUC (0-8) 24.8 (24) 34.5 (34) 51.4 (27)g·hr/ml)Ae% (%) NA NA 47.2 (25) 34.4 (37)

Cmax = Concentración plasmática máxima en el estado estacionariotmax = Tiempo en alcanzar la CmaxT1/2 = Semivida de eliminaciónAUC(0-8) = Área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en el estadoestacionario frente al tiempo desde tiempo 0 hasta 8 horas post-administraciónAe% = Porcentaje de dosis eliminada inalterada en orina desde tiempo 0 hasta 8 otraspost-administraciónNA = No disponible

DistribuciónGabapentina no se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 57,7litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en líquidocefalorraquídeo (LCR) son de aproximadamente el 20% de las concentracionesplasmáticas en el estado estacionario. Gabapentina está presente en la leche materna delas madres lactantes.

MetabolismoNo hay evidencia de metabolismo de gabapentina en el hombre. Gabapentina no inducelas enzimas hepáticas oxidativas de función mixta responsables del metabolismo de losfármacos.

EliminaciónGabapentina se elimina inalterada únicamente por excreción renal. La semivida deeliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y se mueve en un rango de 5 a7 horas.

En pacientes ancianos, y en aquellos con alteración de la función renal se reduce elaclaramiento plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación degabapentina, el aclaración plasmático, y el aclaramiento renal son directamenteproporcionales al aclaramiento de creatinina.

Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosisen pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis (ver sección 4.2).

MINISTERIOLa farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edadescomprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas degabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuandose les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.

Linealidad/No-linealidadLa biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina disminuye cuandoaumenta la dosis, lo que confiere no-linealidad de los parámetros farmacocinéticos entrelos que se incluye el parámetro de biodisponibilidad (F) tales como Ae%, CL/F, Vd/F. Lafarmacocinética de eliminación (parámetros farmacocinéticos que no incluyen F comoCLr y T1/2) está bienn descrita mediante farmacocinética lineal. Las concentracionesplasmáticas en el estado estacionario son predecibles a partir de los datos a dosis única.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

CarcinogénesisDurante 2 años se administró gabapentina en la dieta a ratones a dosis de 200, 600, y 2000mg/kg/día y a ratas a dosis de 250, 1000, y 2000 mg/kg/día. Se observó un aumentoestadísticamente significativo en la incidencia de tumores de las células acinarespancreáticas solo en las ratas macho tratadas con la dosis más alta. Las concentracionesplasmáticas máximas del fármaco en las ratas tratadas con 2000 mg/kg/día son 10 vecessuperiores a las concentraciones plasmáticas en humanos, cuando se les administra 3600mg/día. Los tumores de células acinares pancreáticas en ratas macho fueron tumores debajo grado, no afectaron a la supervivencia de los animales, no metastatizaron niinvadieron los tejidos adyacentes, y fueron similares a los observados en los controlesconcurrentes. Se desconoce la relevancia de estos tumores de células acinarespancreáticas en las ratas macho en cuanto a un riesgo carcinogénico en seres humanos.

MutagénesisGabapentina no tiene potencial genotóxico. No fue mutagénico in vitro en ensayosestándar utilizando células de mamíferos o bacterias. Gabapentina no indujo lasaberraciones cromosómicas en células de mamífero tanto in vitro como in vivo, y noindujo la formación de micronúcleos en la médula ósea de hámsters.

Alteraciones en la fertilidadNo se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas a dosis dehasta 2000 mg/kg (aproximadamente 5 veces la dosis máxima diaria administrada enhumanos considerando mg/m2 de superficie corporal).

TeratogénesisGabapetina no aumentó la incidencia de malformaciones, en comparación con el control,en las crías de ratones, ratas o conejos a dosis de hasta 50, 30 y 25 veces respectivamentela dosis diaria en humanos de 3600mg, (cuatro, cinco u ocho veces, respectivamente, ladosis diaria en humanos sobre la pauta de mg/m2)

Gabapentina indujo retraso en la osificación del cráneo, vértebras, extremidadessuperiores e inferiores en roedores, indicativos de un retraso en el crecimiento fetal. Estosefectos aparecen cuando se administran dosis de 1000 ó 3000 mg/kg/día a ratonesgestantes durante la organogénesis, y dosis de 500, 1000, ó 2000 mg/kg a ratas antes ydurante el apareamiento y a lo largo de la gestación. Estas dosis son de 1 a 5 veces ladosis en humanos de 3600mg sobre la pauta de mg/m2.

MINISTERIONo se observó ningún efecto en ratones gestantes a dosis de 500 mg/kg/día(aproximadamente 1/2 de la dosis diaria en humanos sobre la pauta de mg/m2).

Se observó un aumento en la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas a dosisde 2000 mg/kg/día en un estudio en fertilidad y reproducción general, a 1500 mg/kg/díaen un estudio de teratología, y a 500, 1000, y 2000 mg/kg/día en un estudio perinatal ypostnatal. No se conoce la importancia de estos hallazgos, aunque han sido asociados conel retraso en el desarrollo. Estas dosis son también aproximadamente de 1 a 5 veces ladosis en humanos de 3600 mg sobre la pauta de mg/m2.

En un estudio de teratología en conejos hubo un aumento de la incidencia de pérdida fetalpostimplantación, cuando se les administraron dosis de 60, 300, y 1500 mg/kg/día durantelaorganogénesis. Estas dosis son aproximadamente de 1/4 a 8 veces la dosis en humanos de3600 mg sobre la pauta de mg/m2.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Relación de excipientesContenido de la cápsula:Lactosa anhidraAlmidón de maízTalco

Composición de la cápsula:GelatinaDióxido de titanio (E 171)Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2 IncompatibilidadesNo procede

6.3. Período de validezBlister de PVC/ Alu: 2 años.Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE): 3 años

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) una vez abierto el producto por primeravez: 12 semanas.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC.Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE): mantener el envase correctamentecerrado.Blister de PVC/ Alu : Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister de PVC/Alu o frascos de HDPE y tapón de PP forrado interiormente con espumade poliestireno recubierta por un lado con adehisivo EvaWax sensible a la presión.

Blister:10, 20, 30, 50, 90, 100, 200 (2x100), 250 cápsulas durasEnvases clínicos: 500 (5x100), 1000 (10x100) cápsulas durasDosis unitarias: 20x1, 60x1, 100x1 cápsulas duras

Frascos:50, 100, 250 cápsulas duras

No todos los formatos se comercializarán en todos los Estados Miembros.

6.6. Instrucciones de uso y manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Genéricos S.L.Polígono Merck08100 Mollet del VallésBarcelona


8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

65.483

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN28 septiembre 2004.

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTOOctubre 2006.

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