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GARDASIL 10 JERINGA PREC+10 AGUJAS SUSPENS INYEC

SANOFI PASTEUR MSD SNC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1NOMBRE DEL MEDICAMENTO1.

Gardasil suspensión inyectable.Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (Recombinante, adsorbida).


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 dosis (0,5 ml) contiene aproximadamente:

Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 62,3 20 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 112,3 40 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 162,3 40 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 182,3 20 microgramos1Virus del Papiloma Humano = VPH2Proteína L1 en forma de partículas similares al virus producidas en células de levadura(Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895)) por tecnología del ADN recombinante.3Adsorbida en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo como adyuvante (225 microgramos de Al).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

Antes de agitar, Gardasil puede aparecer como un líquido transparente con un precipitado blanco.Después de agitar vigorosamente, es un líquido blanco y turbio.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Gardasil es una vacuna para la prevención de las lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvaresy vaginales), cáncer cervical y verrugas genitales externas (condiloma acuminata) relacionadoscausalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del Virus del Papiloma Humano (VPH) (ver sección 5.1).

La indicación está basada en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres adultas de 16 a 26años de edad y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños/niñas y adolescentes de9 a 15 años de edad. La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres (ver sección 5.1).

Gardasil debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

El régimen de vacunación consiste en 3 dosis separadas de 0,5 ml administradas de acuerdo con elsiguiente calendario: 0, 2, 6 meses.

Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis debe ser administrada al menosun mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe ser administrada al menos 3 meses despuésde la segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año.

No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo.

Población pediátrica: Gardasil no está recomendada para su uso en niños/niñas menores de 9 años de

2edad debido a la escasez de datos sobre inmunogenicidad, seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

La vacuna debe administrarse mediante inyección intramuscular. El lugar preferido es la regióndeltoidea de la parte superior del brazo o en la zona anterolateral superior del muslo.

Gardasil no debe ser inyectada intravascularmente. No se ha estudiado ni la administración subcutáneani la intradérmica. Estas formas de administración no están recomendadas (ver sección 6.6).

Se recomienda que los individuos que reciban una primera dosis de Gardasil completen el régimen devacunación de 3 dosis con Gardasil (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosisde Gardasil no deben recibir más dosis de Gardasil.

La administración de Gardasil debe posponerse en individuos que padezcan una enfermedad agudagrave que curse con fiebre. Sin embargo, la presencia de una infección leve como una infecciónrespiratoria leve del tracto respiratorio superior o de fiebre leve no es una contraindicación para lainmunización.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con todas las vacunas inyectables, siempre debe estar fácilmente disponible el tratamientomédico apropiado para el caso raro de que se produzcan reacciones anafilácticas tras la administraciónde la vacuna.

Como con cualquier otra vacuna, la vacunación con Gardasil no siempre asegura la proteccióncompleta de todos los vacunados.Gardasil sólo protege frente a las enfermedades causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH y hastacierto grado frente a las enfermedades causadas por ciertos tipos del VPH relacionados (ver sección5.1). Por lo tanto, se deben continuar utilizando las precauciones apropiadas frente a las enfermedadesde transmisión sexual.

Gardasil no ha demostrado tener un efecto terapéutico. Por lo tanto, la vacuna no está indicada para eltratamiento del cáncer de cuello de útero, lesiones displásicas de alto grado cervicales, vulvares yvaginales o verrugas genitales. Tampoco está indicada para prevenir la progresión de otras lesionesrelacionadas con el VPH preexistentes.

La vacunación no es un sustituto del cribado rutinario del cuello de útero. Como ninguna vacuna esefectiva al 100% y Gardasil no proporciona protección frente a todos los tipos del VPH, o frente ainfecciones por VPH ya existentes, la importancia del cribado rutinario sigue siendo crucial y se debenseguir las recomendaciones locales.

No hay datos sobre el uso de Gardasil en individuos inmunocomprometidos. Los individuos con larespuesta inmune alterada, ya sea debido al uso de una terapia inmunosupresora potente, un defectogenético, infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) u otras causas, podrían noresponder a la vacuna.

Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con trombocitopenia o cualquiertrastorno de la coagulación porque puede aparecer hemorragia después de una administraciónintramuscular en estos individuos.

Actualmente se desconoce la duración de la protección. Se ha observado una eficacia protectoramantenida durante los 4,5 años posteriores a la finalización del régimen de 3 dosis. Están en marcha

3estudios de seguimiento a más largo plazo (ver sección 5.1).

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad deGardasil con otras vacunas frente al VPH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En todos los ensayos clínicos fueron excluidos los individuos que habían recibido inmunoglobulina oproductos derivados de sangre durante los 6 meses previos a la primera dosis de la vacuna.

Uso con otras vacunas

La administración concomitante de Gardasil (en el caso de vacunas inyectables, en un lugar deinyección diferente) con la vacuna frente a la hepatitis B (recombinante) no interfirió con la respuestainmune a los tipos del VPH. Los índices de seroprotección (porcentaje de individuos que alcanzan unnivel seroprotector anti-HBs 10 mUI/ml) no se vieron afectados (96,5% para la vacunaciónconcomitante y 97,5% para la vacuna frente a la hepatitis B sola). La media geométrica de la titulaciónde anticuerpos anti-HBs se redujo con la coadministración, pero se desconoce la relevancia clínica deesta observación.

No se ha estudiado la administración concomitante de Gardasil con otras vacunas diferentes a lavacuna de la hepatitis B (recombinante).

Uso con anticonceptivos hormonales

En los estudios clínicos, el 57,5% de las mujeres (de 16 a 26 años de edad) que recibieron Gardasilutilizaban anticonceptivos hormonales. El uso de anticonceptivos hormonales no pareció afectar larespuesta inmune a Gardasil.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios específicos de la vacuna en mujeres embarazadas. Sin embargo, duranteel programa de desarrollo clínico, 2.832 mujeres (vacuna = 1.396 versus placebo = 1.436) informaronde al menos un embarazo. En general, las proporciones de embarazos con un resultado adverso fueroncomparables en las mujeres que recibieron Gardasil y en las que recibieron placebo. Para losembarazos con inicio estimado dentro de los 30 días después de la vacunación, se observaron 5 casosde anomalía congénita en el grupo que recibió Gardasil comparado con 0 casos de anomalía congénitaen el grupo que recibió placebo. A la inversa, en embarazos que comenzaron más tarde de los 30 díasdespués de la vacunación, se observaron 20 casos de anomalía congénita en el grupo que recibióGardasil comparado con 22 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Los tipos deanomalías observadas fueron consistentes con los que generalmente se observan en embarazos enmujeres de 16 a 26 años de edad.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto alembarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Los datos de Gardasil administrada durante el embarazo no sugirieron ningún problema de seguridad.Sin embargo, estos datos son insuficientes para recomendar el uso de Gardasil durante el embarazo. Lavacunación, por tanto, se debe posponer hasta después del término del embarazo.

Un total de 995 mujeres en periodo de lactancia recibieron Gardasil o placebo durante los ensayosclínicos. Las tasas de reacciones adversas notificadas en la madre y en el lactante fueron comparablesen los grupos de vacunación y placebo. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable enlas mujeres en periodo de lactancia y en las que no estaban en periodo de lactancia durante laadministración de la vacuna.

Gardasil puede administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

44.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En 5 ensayos clínicos (4 controlados con placebo), se administró a los individuos Gardasil o placebo eldía del reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. Pocos individuos (0,2%) abandonaronlos ensayos debido a reacciones adversas. Se evaluó la seguridad en el total de la población en estudio(4 ensayos) o en un subconjunto predefinido (un ensayo) de la población en estudio, vigilada medianteuna tarjeta de registro de vacunación (VRC) durante los 14 días posteriores a cada inyección deGardasil o placebo. De los individuos monitorizados mediante VRC, 6.160 recibieron Gardasil (5.088mujeres de 9 a 26 años de edad y 1.072 chicos de 9 a 15 años de edad en el momento delreclutamiento) y 4.064 recibieron placebo.

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con la vacuna fueron observadas entre los vacunadoscon Gardasil con una frecuencia de al menos el 1,0% y también en una frecuencia mayor que laobservada entre los que recibieron placebo. Están clasificadas por frecuencia de acuerdo a la siguienteconvención:

[Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); Raras(>1/10.000, <1/1.000); Muy Raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas]

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: pirexia.Muy frecuentes: en el lugar de inyección: eritema, dolor, hinchazón.Frecuentes: en el lugar de inyección: hematoma, prurito.

Además, en los ensayos clínicos, las reacciones adversas consideradas por el investigador comorelacionadas con la vacuna o el placebo fueron observadas a frecuencias inferiores al 1%:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras: urticaria.Se notificaron siete casos (0,06%) de urticaria en el grupo de Gardasil y se observaron 17 casos(0,18%) en el grupo placebo que contenía adyuvante.

En los ensayos clínicos, los individuos de la Población de Seguridad comunicaron cualquier afecciónmédica nueva durante un seguimiento de hasta 4 años. Entre 11.778 individuos que recibieronGardasil y 9.686 individuos que recibieron placebo, hubo 26 casos notificados de artritis/artropatía noespecífica, 19 en el grupo de Gardasil y 7 en el grupo placebo.

Experiencia post-comercialización

Se han notificado espontáneamente acontecimientos adversos en la etapa de post-comercialización deGardasil que no se han enumerado anteriormente.

No es posible estimar su frecuencia ya que estos acontecimientos fueron notificados espontáneamente.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: linfadenopatía.

Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos.

Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones

5anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso: síndrome de Guillain-Barré, mareo, dolor de cabeza, síncope.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de administración de dosis de Gardasil superiores a las recomendadas.

En general, el perfil de las reacciones adversas notificadas en los casos de sobredosis fue equiparableal de las dosis individuales recomendadas de Gardasil.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Vacuna contra Papilomavirus. Código ATC: J07BM01.

Mecanismo de Acción

Gardasil es una vacuna tetravalente recombinante adyuvada no infecciosa preparada a partir departículas similares al virus (VLPs) altamente purificadas de la proteína L1 de la cápside mayor de lostipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Las VLPs no contienen ADN viral, no pueden infectar células,reproducirse ni causar enfermedad. El VPH sólo infecta a los seres humanos, pero los estudios enanimales con análogos del virus del papiloma sugieren que la eficacia de las vacunas de VLPs L1 estámediada por el desarrollo de una respuesta inmune humoral.

Se estima que VPH 16 y VPH 18 son responsables de aproximadamente el 70% de los cáncerescervicales; del 80% de los adenocarcinomas in situ (AIS); del 45-70% de las neoplasias cervicalesintraepiteliales de alto grado (CIN 2/3); del 25% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de bajogrado (CIN 1); aproximadamente del 70% de las neoplasias vulvares intraepiteliales (VIN 2/3) yneoplasias vaginales intraepiteliales (VaIN 2/3) de alto grado relacionadas con el VPH. VPH 6 y 11son responsables de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales y del 10% de las neoplasiascervicales intraepiteliales de bajo grado (CIN 1). CIN 3 y AIS han sido aceptados como precursoresinmediatos del cáncer cervical invasor.

El término "lesiones genitales precancerosas" en la sección 4.1 corresponde a la neoplasia cervicalintraepitelial de alto grado (CIN 2/3), neoplasia vulvar intraepitelial de alto grado (VIN 2/3) yneoplasia vaginal intraepitelial de alto grado (VaIN 2/3).

Ensayos Clínicos

La eficacia de Gardasil fue evaluada en 4 ensayos clínicos de Fase II y III, aleatorizados, doble ciego,controlados con placebo que incluyeron a un total de 20.541 mujeres de 16 a 26 años de edad quefueron reclutadas y vacunadas sin cribado previo de presencia de infección por VPH.

Las variables primarias de eficacia incluyeron lesiones vulvares y vaginales relacionadas con VPH 6,11, 16 ó 18 (verrugas genitales, VIN, VaIN) y CIN de cualquier grado (Protocolo 013, FUTURE I),CIN 2/3 y AIS relacionados con VPH 16 ó 18 (Protocolo 015, FUTURE II), infección persistenterelacionada con VPH 6, 11, 16 ó 18 (Protocolo 007) e infección persistente relacionada con VPH 16(Protocolo 005).

Los resultados de eficacia se presentan para el análisis combinado de los protocolos de los ensayos. Laeficacia frente a CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 16/18 se basa en los datos obtenidos de losprotocolos 005 (sólo variables de eficacia relacionadas con el tipo 16), 007, 013 y 015. La eficaciapara todas las demás variables de eficacia se basa en los protocolos 007, 013 y 015. Los resultados delos ensayos individuales apoyan los resultados obtenidos del análisis combinado. Gardasil fue eficaz

6frente a la enfermedad por VPH causada por cada uno de los cuatro tipos del VPH de la vacuna.

La Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) Grado 2/3 (displasia de grado moderado a alto) y eladenocarcinoma in situ (AIS) fueron utilizados en los ensayos clínicos como un marcador clínicosubrogado del cáncer cervical.

Eficacia Profiláctica frente a los Tipos de VPH de la Vacuna (VPH 6, 11, 16 ó 18)

Los análisis primarios de eficacia, con respecto a los tipos de VPH de la vacuna (VPH 6, 11, 16 y 18),fueron llevados a cabo en la población por protocolo de eficacia (PPE) (n = las 3 vacunaciones en 1año desde el reclutamiento, ninguna desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) de VPHrelevante(s) antes de la dosis 1 y durante 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)). La eficacia se midió apartir de la visita del Mes 7. Globalmente, el 73% de los individuos fueron naïve (PCR negativos yseronegativos) a los 4 tipos del VPH en el momento del reclutamiento.

Eficacia en individuos naïve al/los tipo(s) relevante(s) de VPH de la vacuna

Los resultados de eficacia para las variables relevantes analizadas a los 2 y 3 años siguientes alreclutamiento en la población por protocolo se presentan en la Tabla 1.

En un análisis suplementario, se evaluó la eficacia de Gardasil frente a CIN 3 y AIS relacionados conVPH 16/18.

Tabla 1: Análisis de la eficacia de Gardasil frente a las lesiones cervicales de alto grado en lapoblación PPECIN 2/3 o AISrelacionados con 8.487 8.460 8.492 8.462VPH 16/18CIN 3 relacionadacon VPH 16/18 8.487 8.460 8.492 8.462AIS relacionadocon VPH 16/18 8.487 8.460 8.492 8.462

*Número de individuos con al menos una visita de seguimiento después del Mes 7.**Basado en la evidencia virológica, este caso de CIN 3 en una paciente con infección crónica por VPH 52 es probable queesté relacionado causalmente con VPH 52. Sólo en 1 de las 11 muestras se encontró VPH 16 (al Mes 32,5) y no fuedetectado en el tejido extraído durante el LEEP (Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica).Nota: Los cálculos y los intervalos de confianza están ajustados por persona y tiempo de seguimiento.

La eficacia de Gardasil frente a CIN 1 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 95,5% (IC 95%:89,2; 98,6) en los protocolos combinados a 3 años.

La eficacia de Gardasil frente a CIN (1, 2, 3) o AIS relacionados con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 96,0%(IC 95%: 91,0; 98,5) en los protocolos combinados a 3 años.

La eficacia de Gardasil frente a VIN 2/3 y VaIN 2/3 relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 100%(IC 95%: 60,2; 100) y del 100% (IC 95%: 41,4; 100) respectivamente en los protocolos combinados a3 años.

La eficacia de Gardasil frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del98,8% (IC 95%: 95,4; 99,9) en los protocolos combinados a 3 años.

En el Protocolo 012, la eficacia de Gardasil frente a la infección persistente en su definición a los 6

7meses [muestras positivas en dos o más visitas consecutivas en un intervalo de 6 meses (± 1 mes) omayor] relacionada con VPH 16 fue del 98,7% (IC 95%: 95,1; 99,8) y del 100% (IC 95%: 93,2; 100,0)para VPH 18 respectivamente, después de un seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años). Para ladefinición a los 12 meses de infección persistente, la eficacia frente a VPH 16 fue del 100,0% (IC95%: 93,9;100,0) y del 100% (IC 95%: 79,9;100,0) para VPH 18, respectivamente.

Eficacia en individuos con evidencia de infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 ó 18 al inicio

No hubo ninguna evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos de VPH de lavacuna para los cuales los individuos fueron PCR positivos y/o seropositivos al inicio. Sin embargo,los individuos que ya estaban infectados por uno o más de los tipos de VPH de la vacuna antes de lavacunación estuvieron protegidos de la enfermedad clínica causada por los restantes tipos de VPH dela vacuna.

Eficacia en individuos con y sin infección o enfermedad previa debida a VPH 6, 11, 16 ó 18

La población por intención de tratar modificada (ITT) incluyó a mujeres independientemente de suestado basal de VPH en el Día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales elrecuento de casos comenzó 1 mes después de la dosis 1. Esta población se aproxima a la poblacióngeneral de mujeres en lo que respecta a la prevalencia de la infección o la enfermedad por VPH en elmomento del reclutamiento. Los resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Eficacia de Gardasil en las lesiones cervicales de alto grado en la población ITTmodificada incluyendo mujeres independientemente de su estado basal de VPHCIN 2/3 o AISrelacionados con 9.831 9.896 9.834 9.897VPH 16 o VPH 18CIN 3 relacionadacon VPH 16/18 9.831 9.896 9.834 9.897AIS relacionadocon VPH 16/18 9.831 9.896 9.834 9.897

* Número de individuos con al menos una visita de seguimiento tras 30 días después del Día 1**La eficacia porcentual se calcula a partir de los protocolos combinados. La eficacia frente a CIN 2/3 o AIS relacionadoscon VPH 16/18 se basa en los datos obtenidos a partir de los protocolos 005 (sólo variables relacionadas con el tipo 16), 007,013 y 015.Nota: Los cálculos y los intervalos de confianza están ajustados por persona y tiempo de seguimiento.

La eficacia frente a VIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 67,9% (IC 95%: 26,7; 87,5),frente a VaIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 83,3% (IC 95%: 25,0; 98,2) y frente a lasverrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 77,2% (IC 95%: 69,8; 83,0) en losprotocolos combinados a 3 años.

En general, el 12% de la población del estudio combinado tuvo un test de Papanicolaou anormalindicativo de CIN en el Día 1. Entre estos individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1que fueron naïve a los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, la eficacia de la vacuna semantuvo alta. Entre los individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que ya estabaninfectados por los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, no se observó eficacia de lavacuna.

Protección frente a la carga total de enfermedad cervical por VPH , en mujeres de entre 16 y 26 años

El impacto de Gardasil frente al riesgo total de enfermedad cervical por VPH (por ejemplo,

8enfermedad causada por cualquier tipo del VPH) se evaluó comenzando 30 días después de la primeradosis en 17.599 individuos reclutados en los dos ensayos de eficacia de fase III (Protocolos 013 y015). En los individuos naïve a los 14 tipos comunes del VPH que tuvieron un test de Papanicolaounegativo en el Día 1, la administración de Gardasil redujo la incidencia de CIN 2/3 o AIS causados porlos tipos del VPH vacunales o no vacunales en un 46,1% (IC 95%: 23,6%; 62,3%) y de verrugasgenitales en un 81,9% (IC 95%: 72,4%; 88,6%) después de 3 años de seguimiento.

En la población ITT modificada, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia total de CIN2/3 o AIS (causados por cualquier tipo del VPH) y de verrugas genitales fue mucho más bajo, con unareducción del 13,5% (IC 95%: 0,1; 25,1) y del 59,6% (IC 95%: 50,1; 67,4), respectivamente, ya queGardasil no tiene impacto en el curso de las infecciones o de la enfermedad que están presentes alinicio de la vacunación.

Impacto sobre los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales

El impacto de Gardasil sobre las tasas de los procedimientos definitivos de tratamiento de lesionescervicales independientemente de los tipos del VPH causales se evaluó en 18.150 individuosreclutados en los Protocolo 007, 013 y 015. En la población naïve al VPH, Gardasil redujo laproporción de mujeres que se sometieron a un procedimiento definitivo de tratamiento cervical(Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica o Conización) en un 40,1% (IC 95%: 20,7%; 55,0%)después de 3 años de seguimiento. En la población ITT la reducción correspondiente fue del 20% (IC95%: 9,4; 29,3).

Eficacia protectora cruzada

La eficacia de Gardasil frente a CIN (cualquier grado) y CIN 2/3 o AIS causados por 10 tipos del VPHno contenidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) relacionados estructuralmentecon VPH 16 o VPH 18 se evaluó a partir de la base de datos de eficacia de Fase III combinada (N =17.599) después de un seguimiento medio de 3,0 años y 3,6 años (al final del estudio). Se midió laeficacia frente a las variables de enfermedad causada por combinaciones preespecificadas de los tiposdel VPH no contenidos en la vacuna. Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente paraevaluar la eficacia frente a la enfermedad causada por los tipos individuales del VPH.

El análisis primario se realizó en poblaciones tipo-específicas que requerían que las mujeres fuesennegativas para el tipo que se estaba analizando, pero que podían ser positivas para otros tipos del VPH(96% de la población total). El primer análisis después de 3 años no fue estadísticamente significativopara todas las variables preespecificadas. Los resultados finales al término del estudio para laincidencia combinada de CIN 2/3 o AIS en esta población después de un seguimiento de hasta 4 años(media de 3,6 años) se muestran en la Tabla 3. Para las variables de eficacia compuestas, se demostróeficacia frente a enfermedad estadísticamente significativa frente a los tipos del VPH filogénicamenterelacionados con VPH 16 (principalmente VPH 31) mientras que no se observó eficaciaestadísticamente significativa para los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 18(incluyendo VPH 45). Para los 10 tipos del VPH individuales, sólo se alcanzó significación estadísticapara VPH 31.

Tabla 3: Resultados para CIN 2/3 o AIS en individuos naïve a tipos específicos del VPH(resultadosal término del estudio)Naïve a 1 Tipo del VPHVariable de eficacia Gardasil Placebocompuesta % Eficacia IC 95%(VPH 31/45) 34 60 43,2% 12,1; 63,9(VPH 31/33/45/52/58) § 111 150 25,8% 4,6; 42,510 Tipos del VPH no 162 211 23,0% 5,1; 37,7contenidos en la vacunaTipos relacionados con 111 157 29,1% 9,1; 44,9VPH 16 (especies A9)VPH 31 23 52 55,6%

9VPH 33 29 36 19,1%VPH 35 13 15 13,0%VPH 52 44 52 14,7%VPH 58 24 35 31,5%Tipos relacionados con 34 46 25,9% <0; 53,9VPH 18 (especies A7)VPH 39 15 24 37,5%VPH 45 11 11 0,0%VPH 59 9 15 39,9%Especies A5 (VPH 51) 34 41 16,3%Especies A6 (VPH 56) 34 30 -13,7%

Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enfermedad causadapor los tipos individuales del VPH.

Eficacia basada en reducciones de CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 31.§Eficacia basada en reducciones de CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 31, 33, 52 y 58.

Incluye ensayo de identificación de los tipos del VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 no incluidos en lavacuna.

Inmunogenicidad

Ensayos para medir la Respuesta Inmune

No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunasfrente al VPH.

La inmunogenicidad de Gardasil fue evaluada en 8.915 mujeres de 18 a 26 años de edad (Gardasiln=4.666; placebo n=4.249) y en 3.400 chicas (Gardasil n=1.471; placebo n=583) y chicos (Gardasiln=1.071; placebo n=275) adolescentes de 9 a 17 años de edad.

Se emplearon inmunoensayos específicos de tipo, inmunoanálisis competitivo basado en Luminex(cLIA), con estándares específicos de tipo, para evaluar la inmunogenicidad a cada tipo de la vacuna.Este ensayo mide los anticuerpos frente a los epitopos neutralizantes para cada tipo del VPH.

Respuestas inmunes a Gardasil

En los ensayos clínicos, en el 99,9%, 99,8%, 99,8% y 99,6% de los individuos que recibieron Gardasilapareció seroconversión anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, respectivamente, 1mes después de la dosis 3 en todos los grupos de edad estudiados. Gardasil indujo una mediageométrica de los títulos (GMTs) anti-VPH alta 1 mes después de la dosis 3 en todos los grupos deedad estudiados.

Los niveles anti-VPH en los individuos que recibieron placebo que habían superado una infección porVPH (seropositivos y PCR negativos) fueron sustancialmente menores que aquéllos inducidos por lavacuna. Además, los niveles de anticuerpos anti-VPH en los individuos vacunados se mantuvieronmás altos durante el seguimiento a largo plazo de los ensayos de fase III.

Eficacia puente de Gardasil de Mujeres Adultas Jóvenes a Adolescentes Jóvenes.

Un ensayo clínico (Protocolo 016) comparó la inmunogenicidad de Gardasil en chicos y chicas de 10 a15 años de edad frente a la de adolescentes y mujeres jóvenes de 16 a 23 años de edad. En el grupo dela vacuna, del 99,1 al 100% seroconvirtieron para todos los serotipos de la vacuna 1 mes después de ladosis 3.

La tabla 4 compara las GMTs anti VPH 6, 11, 16 y 18 transcurrido 1 mes después de la dosis 3 enchicos y chicas de 9 a 15 años de edad con los de mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad.

Tabla 4: Inmunogenicidad puente entre chicos y chicas de 9 a 15 años de edad y mujeres adultas de16 a 26 años de edad (población por protocolo) basada en los títulos medidos por cLIAChicos de 9 a 15 años Chicas de 9 a 15 años Mujeres de 16 a 26 años(Protocolos 016 y 018) (Protocolos 016 y 018) (Protocolos 013 y 015)n GMT (IC 95%) n GMT (IC 95%) n GMT (IC 95%)VPH 6 883 1.038 (975, 1.106) 915 929 (874, 987) 2.631 543 (526, 560)VPH 11 884 1.387 (1.299, 1.481) 915 1.303 (1.223, 1.388) 2.655 762 (735, 789)VPH 16 881 6.053 (5.599, 6.543) 913 4.909 (4.548, 5.300) 2.570 2.294 (2.185, 2.408)VPH 18 886 1.356 (1.253, 1.469) 920 1.040 (965, 1.120) 2.796 462 (444, 480)GMT- Media geométrica de los títulos en mUM/ml (mUM= mili-unidades Merck)

Las respuestas anti-VPH en el Mes 7 entre las chicas y chicos de 9 a 15 años de edad no fueroninferiores a las respuestas anti-VPH en mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad para las que laeficacia se estableció en los estudios de fase III. La inmunogenicidad estuvo relacionada con la edad ylos niveles de anti-VPH en el Mes 7 fueron significativamente más altos en los individuos jóvenesmenores de 12 años que en los que estaban por encima de esta edad.

En base a esta inmunogenicidad puente, se deduce la eficacia de Gardasil en chicas de 9 a 15 años deedad.

La inmunogenicidad y seguridad de Gardasil ha sido demostrada en chicos de 9 a 15 años de edad. Laeficacia protectora no ha sido evaluada en hombres.

Persistencia

En el Protocolo 007 se observaron picos de las GMTs anti-VPH 6, 11, 16, 18 en el Mes 7. Las GMTsdisminuyeron durante el Mes 24 y después se estabilizaron hasta al menos el Mes 60. No se haestablecido la duración exacta de la inmunidad después de una pauta de 3 dosis.

Evidencia de Respuesta Anamnésica (Memoria Inmune)

La evidencia de una respuesta anamnésica se observó en individuos vacunados que eran seropositivosal/los tipo(s) relevante(s) del VPH antes de la vacunación. Además, un subgrupo de individuosvacunados que recibieron una dosis de prueba de Gardasil 5 años después del comienzo de lavacunación, mostraron una rápida y fuerte respuesta anamnésica que excedía las GMTs anti-VPHobservadas 1 mes después de la dosis 3.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En vacunas no es necesaria la evaluación de las propiedades farmacocinéticas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis única, dosis repetida y tolerancia local no revelaron ningún riesgoespecial en humanos.

Gardasil indujo respuestas de anticuerpos específicos frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH en rataspreñadas, después de una o múltiples inyecciones intramusculares. Los anticuerpos frente a los cuatrotipos del VPH fueron transmitidos a las crías durante la gestación y posiblemente durante la lactancia.No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo, comportamiento, funciónreproductiva o fertilidad de las crías.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódicoL-histidina

11Polisorbato 80Borato sódicoAgua para preparaciones inyectables

Para información sobre el adyuvante, ver sección 2.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, esta vacuna no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

0,5 ml de suspensión en un vial (vidrio Tipo I) con tapón (elastómero de clorobutilo revestido deFluroTec o Teflon) y cápsula de plástico "flip off" (precinto ondulado de aluminio) en envases de 1,10 ó 20 unidades.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La vacuna debe administrarse tal como se suministra; no necesita dilución ni reconstitución. Debeutilizarse la dosis completa de vacuna recomendada.

Agitar bien antes de usar. Es necesaria una agitación vigorosa inmediatamente antes de laadministración para mantener la suspensión de la vacuna.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para descartar la existencia departículas y decoloración antes de la administración. Desechar el producto si presenta partículas o siaparece decoloración.

Utilización del Vial de dosis únicaExtraer la dosis de 0,5 ml de vacuna del vial de dosis única utilizando una aguja y jeringa estériles sinconservantes, antisépticos ni detergentes. Una vez se ha perforado el vial de dosis única, la vacunaextraída debe utilizarse inmediatamente, y el vial debe ser desechado.

EliminaciónLa eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8, rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Francia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/357/001EU/1/06/357/002EU/1/06/357/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20 de Septiembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Gardasil suspensión inyectable en jeringa precargada.Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (Recombinante, adsorbida).


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 dosis (0,5 ml) contiene aproximadamente:

Proteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 62,3 20 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 112,3 40 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 162,3 40 microgramosProteína L1 del Virus del Papiloma Humano1 Tipo 182,3 20 microgramos1Virus del Papiloma Humano = VPH2Proteína L1 en forma de partículas similares al virus producidas en células de levadura(Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895)) por tecnología del ADN recombinante.3Adsorbida en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo como adyuvante (225 microgramos de Al).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en jeringa precargada.

Antes de agitar, Gardasil puede aparecer como un líquido transparente con un precipitado blanco.Después de agitar vigorosamente, es un líquido blanco y turbio.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Gardasil es una vacuna para la prevención de las lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvaresy vaginales), cáncer cervical y verrugas genitales externas (condiloma acuminata) relacionadoscausalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del Virus del Papiloma Humano (VPH) (ver sección 5.1).

La indicación está basada en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres adultas de 16 a 26años de edad y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños/niñas y adolescentes de9 a 15 años de edad. La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres (ver sección 5.1).

Gardasil debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

El régimen de vacunación consiste en 3 dosis separadas de 0,5 ml administradas de acuerdo con elsiguiente calendario: 0, 2, 6 meses.

Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis debe ser administrada al menosun mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe ser administrada al menos 3 meses despuésde la segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año.

No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo.

Población pediátrica: Gardasil no está recomendada para su uso en niños/niñas menores de 9 años de

14edad debido a la escasez de datos sobre inmunogenicidad, seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

La vacuna debe administrarse mediante inyección intramuscular. El lugar preferido es la regióndeltoidea de la parte superior del brazo o en la zona anterolateral superior del muslo.

Gardasil no debe ser inyectada intravascularmente. No se ha estudiado ni la administración subcutáneani la intradérmica. Estas formas de administración no están recomendadas (ver sección 6.6).

Se recomienda que los individuos que reciban una primera dosis de Gardasil completen el régimen devacunación de 3 dosis con Gardasil (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosisde Gardasil no deben recibir más dosis de Gardasil.

La administración de Gardasil debe posponerse en individuos que padezcan una enfermedad agudagrave que curse con fiebre. Sin embargo, la presencia de una infección leve como una infecciónrespiratoria leve del tracto respiratorio superior o de fiebre leve no es una contraindicación para lainmunización.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con todas las vacunas inyectables, siempre debe estar fácilmente disponible el tratamientomédico apropiado para el caso raro de que se produzcan reacciones anafilácticas tras la administraciónde la vacuna.

Como con cualquier otra vacuna, la vacunación con Gardasil no siempre asegura la proteccióncompleta de todos los vacunados.Gardasil sólo protege frente a las enfermedades causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH y hastacierto grado frente a las enfermedades causadas por ciertos tipos del VPH relacionados (ver sección5.1). Por lo tanto, se deben continuar utilizando las precauciones apropiadas frente a las enfermedadesde transmisión sexual.

Gardasil no ha demostrado tener un efecto terapéutico. Por lo tanto, la vacuna no está indicada para eltratamiento del cáncer de cuello de útero, lesiones displásicas de alto grado cervicales, vulvares yvaginales o verrugas genitales. Tampoco está indicada para prevenir la progresión de otras lesionesrelacionadas con el VPH preexistentes.

La vacunación no es un sustituto del cribado rutinario del cuello de útero. Como ninguna vacuna esefectiva al 100% y Gardasil no proporciona protección frente a todos los tipos del VPH, o frente ainfecciones por VPH ya existentes, la importancia del cribado rutinario sigue siendo crucial y se debenseguir las recomendaciones locales.

No hay datos sobre el uso de Gardasil en individuos inmunocomprometidos. Los individuos con larespuesta inmune alterada, ya sea debido al uso de una terapia inmunosupresora potente, un defectogenético, infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) u otras causas, podrían noresponder a la vacuna.

Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con trombocitopenia o cualquiertrastorno de la coagulación porque puede aparecer hemorragia después de una administraciónintramuscular en estos individuos.

Actualmente se desconoce la duración de la protección. Se ha observado una eficacia protectoramantenida durante los 4,5 años posteriores a la finalización del régimen de 3 dosis. Están en marcha

15estudios de seguimiento a más largo plazo (ver sección 5.1).

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad deGardasil con otras vacunas frente al VPH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En todos los ensayos clínicos fueron excluidos los individuos que habían recibido inmunoglobulina oproductos derivados de sangre durante los 6 meses previos a la primera dosis de la vacuna.

Uso con otras vacunas

La administración concomitante de Gardasil (en el caso de vacunas inyectables, en un lugar deinyección diferente) con la vacuna frente a la hepatitis B (recombinante) no interfirió con la respuestainmune a los tipos del VPH. Los índices de seroprotección (porcentaje de individuos que alcanzan unnivel seroprotector anti-HBs 10 mUI/ml) no se vieron afectados (96,5% para la vacunaciónconcomitante y 97,5% para la vacuna frente a la hepatitis B sola). La media geométrica de latitulación de anticuerpos anti-HBs se redujo con la coadministración, pero se desconoce la relevanciaclínica de esta observación.

No se ha estudiado la administración concomitante de Gardasil con otras vacunas diferentes a lavacuna de la hepatitis B (recombinante).

Uso con anticonceptivos hormonales

En los estudios clínicos, el 57,5% de las mujeres (de 16 a 26 años de edad) que recibieron Gardasilutilizaban anticonceptivos hormonales. El uso de anticonceptivos hormonales no pareció afectar larespuesta inmune a Gardasil.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios específicos de la vacuna en mujeres embarazadas. Sin embargo, duranteel programa de desarrollo clínico, 2.832 mujeres (vacuna= 1.396 versus placebo = 1.436) informaronde al menos un embarazo. En general, las proporciones de embarazos con un resultado adverso fueroncomparables en las mujeres que recibieron Gardasil y en las que recibieron placebo. Para losembarazos con inicio estimado dentro de los 30 días después de la vacunación, se observaron 5 casosde anomalía congénita en el grupo que recibió Gardasil comparado con 0 casos de anomalía congénitaen el grupo que recibió placebo. A la inversa, en embarazos que comenzaron más tarde de los 30 díasdespués de la vacunación, se observaron 20 casos de anomalía congénita en el grupo que recibióGardasil comparado con 22 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Los tipos deanomalías observadas fueron consistentes con los que generalmente se observan en embarazos enmujeres de 16 a 26 años de edad.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto alembarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Los datos de Gardasil administrada durante el embarazo no sugirieron ningún problema de seguridad.Sin embargo, estos datos son insuficientes para recomendar el uso de Gardasil durante el embarazo. Lavacunación, por tanto, se debe posponer hasta después del término del embarazo.

Un total de 995 mujeres en periodo de lactancia recibieron Gardasil o placebo durante los ensayosclínicos. Las tasas de reacciones adversas notificadas en la madre y en el lactante fueron comparablesen los grupos de vacunación y placebo. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable enlas mujeres en periodo de lactancia y en las que no estaban en periodo de lactancia durante laadministración de la vacuna.

Gardasil puede administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

164.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En 5 ensayos clínicos (4 controlados con placebo), se administró a los individuos Gardasil o placebo eldía del reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. Pocos individuos (0,2%) abandonaronlos ensayos debido a reacciones adversas. Se evaluó la seguridad en el total de la población en estudio(4 ensayos) o en un subconjunto predefinido (un ensayo) de la población en estudio, vigilada medianteuna tarjeta de registro de vacunación (VRC) durante los 14 días posteriores a cada inyección deGardasil o placebo. De los individuos monitorizados mediante VRC, 6.160 recibieron Gardasil (5.088mujeres de 9 a 26 años de edad y 1.072 chicos de 9 a 15 años de edad en el momento delreclutamiento) y 4.064 recibieron placebo.

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con la vacuna fueron observadas entre los vacunadoscon Gardasil con una frecuencia de al menos el 1,0% y también en una frecuencia mayor que laobservada entre los que recibieron placebo. Están clasificadas por frecuencia de acuerdo a la siguienteconvención:

[Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); Raras(>1/10.000, <1/1.000); Muy Raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas]

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: pirexia.Muy frecuentes: en el lugar de inyección: eritema, dolor, hinchazón.Frecuentes: en el lugar de inyección: hematoma, prurito.

Además, en los ensayos clínicos, las reacciones adversas consideradas por el investigador comorelacionadas con la vacuna o el placebo fueron observadas a frecuencias inferiores al 1%:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras: urticaria.Se notificaron siete casos (0,06%) de urticaria en el grupo de Gardasil y se observaron 17 casos(0,18%) en el grupo placebo que contenía adyuvante.

En los ensayos clínicos, los individuos de la Población de Seguridad comunicaron cualquier afecciónmédica nueva durante un seguimiento de hasta 4 años. Entre 11.778 individuos que recibieronGardasil y 9.686 individuos que recibieron placebo, hubo 26 casos notificados de artritis/artropatía noespecífica, 19 en el grupo de Gardasil y 7 en el grupo placebo.

Experiencia post-comercialización

Se han notificado espontáneamente acontecimientos adversos en la etapa de post-comercialización deGardasil que no se han enumerado anteriormente.

No es posible estimar su frecuencia ya que estos acontecimientos fueron notificados espontáneamente.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: linfadenopatía.

Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos.

Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones

17anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso: síndrome de Guillain-Barré, mareo, dolor de cabeza, síncope.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de administración de dosis de Gardasil superiores a las recomendadas.

En general, el perfil de las reacciones adversas notificadas en los casos de sobredosis fue equiparableal de las dosis individuales recomendadas de Gardasil.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Vacuna contra Papilomavirus. Código ATC: J07BM01.

Mecanismo de Acción

Gardasil es una vacuna tetravalente recombinante adyuvada no infecciosa preparada a partir departículas similares al virus (VLPs) altamente purificadas de la proteína L1 de la cápside mayor de lostipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Las VLPs no contienen ADN viral, no pueden infectar células,reproducirse ni causar enfermedad. El VPH sólo infecta a los seres humanos, pero los estudios enanimales con análogos del virus del papiloma sugieren que la eficacia de las vacunas de VLPs L1 estámediada por el desarrollo de una respuesta inmune humoral.

Se estima que VPH 16 y VPH 18 son responsables de aproximadamente el 70% de los cáncerescervicales; del 80% de los adenocarcinomas in situ (AIS); del 45-70% de las neoplasias cervicalesintraepiteliales de alto grado (CIN 2/3); del 25% de las neoplasias cervicales intraepiteliales de bajogrado (CIN 1); aproximadamente del 70% de las neoplasias vulvares intraepiteliales (VIN 2/3) yneoplasias vaginales intraepiteliales (VaIN 2/3) de alto grado relacionadas con el VPH. VPH 6 y 11son responsables de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales y del 10% de las neoplasiascervicales intraepiteliales de bajo grado (CIN 1). CIN 3 y AIS han sido aceptados como precursoresinmediatos del cáncer cervical invasor.

El término "lesiones genitales precancerosas" en la sección 4.1 corresponde a la neoplasia cervicalintraepitelial de alto grado (CIN 2/3), neoplasia vulvar intraepitelial de alto grado (VIN 2/3) yneoplasia vaginal intraepitelial de alto grado (VaIN 2/3).

Ensayos Clínicos

La eficacia de Gardasil fue evaluada en 4 ensayos clínicos de Fase II y III, aleatorizados, doble ciego,controlados con placebo que incluyeron a un total de 20.541 mujeres de 16 a 26 años de edad quefueron reclutadas y vacunadas sin cribado previo de presencia de infección por VPH.

Las variables primarias de eficacia incluyeron lesiones vulvares y vaginales relacionadas con VPH 6,11, 16 ó 18 (verrugas genitales, VIN, VaIN) y CIN de cualquier grado (Protocolo 013, FUTURE I),CIN 2/3 y AIS relacionados con VPH 16 ó 18 (Protocolo 015, FUTURE II), infección persistenterelacionada con VPH 6, 11, 16 ó 18 (Protocolo 007) e infección persistente relacionada con VPH 16(Protocolo 005).

Los resultados de eficacia se presentan para el análisis combinado de los protocolos de los ensayos. Laeficacia frente a CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 16/18 se basa en los datos obtenidos de losprotocolos 005 (sólo variables de eficacia relacionadas con el tipo 16), 007, 013 y 015. La eficaciapara todas las demás variables de eficacia se basa en los protocolos 007, 013 y 015. Los resultados delos ensayos individuales apoyan los resultados obtenidos del análisis combinado. Gardasil fue eficaz

18frente a la enfermedad por VPH causada por cada uno de los cuatro tipos del VPH de la vacuna.

La Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) Grado 2/3 (displasia de grado moderado a alto) y eladenocarcinoma in situ (AIS) fueron utilizados en los ensayos clínicos como un marcador clínicosubrogado del cáncer cervical.

Eficacia Profiláctica frente a los Tipos de VPH de la Vacuna (VPH 6, 11, 16 ó 18)

Los análisis primarios de eficacia, con respecto a los tipos de VPH de la vacuna (VPH 6, 11, 16 y 18),fueron llevados a cabo en la población por protocolo de eficacia (PPE) (n = las 3 vacunaciones en 1año desde el reclutamiento, ninguna desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) de VPHrelevante(s) antes de la dosis 1 y durante 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)). La eficacia se midió apartir de la visita del Mes 7. Globalmente, el 73% de los individuos fueron naïve (PCR negativos yseronegativos) a los 4 tipos del VPH en el momento del reclutamiento.

Eficacia en individuos naïve al/los tipo(s) relevante(s) de VPH de la vacuna

Los resultados de eficacia para las variables relevantes analizadas a los 2 y 3 años siguientes alreclutamiento en la población por protocolo se presentan en la Tabla 1.

En un análisis suplementario, se evaluó la eficacia de Gardasil frente a CIN 3 y AIS relacionados conVPH 16/18.

Tabla 1: Análisis de la eficacia de Gardasil frente a las lesiones cervicales de alto grado en lapoblación PPECIN 2/3 o AISrelacionados con 8.487 8.460 8.492 8.462VPH 16/18CIN 3 relacionadacon VPH 16/18 8.487 8.460 8.492 8.462AIS relacionado conVPH 16/18 8.487 8.460 8.492 8.462

*Número de individuos con al menos una visita de seguimiento después del Mes 7.**Basado en la evidencia virológica, este caso de CIN 3 en una paciente con infección crónica por VPH 52 es probable queesté relacionado causalmente con VPH 52. Sólo en 1 de las 11 muestras se encontró VPH 16 (al Mes 32,5) y no fuedetectado en el tejido extraído durante el LEEP (Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica).Nota: Los cálculos y los intervalos de confianza están ajustados por persona y tiempo de seguimiento.

La eficacia de Gardasil frente a CIN 1 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 95,5% (IC 95%:89,2; 98,6) en los protocolos combinados a 3 años.

La eficacia de Gardasil frente a CIN (1, 2, 3) o AIS relacionados con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 96,0%(IC 95%: 91,0; 98,5) en los protocolos combinados a 3 años.

La eficacia de Gardasil frente a VIN 2/3 y VaIN 2/3 relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 100%(IC 95%: 60,2; 100) y del 100% (IC 95%: 41,4; 100) respectivamente en los protocolos combinados a3 años.

La eficacia de Gardasil frente a las verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del98,8% (IC 95%: 95,4; 99,9) en los protocolos combinados a 3 años.

En el Protocolo 012, la eficacia de Gardasil frente a la infección persistente en su definición a los 6meses [muestras positivas en dos o más visitas consecutivas en un intervalo de 6 meses (± 1 mes) omayor] relacionada con VPH 16 fue del 98,7% (IC 95%: 95,1; 99,8) y del 100% (IC 95%: 93,2; 100,0)para VPH 18 respectivamente, después de un seguimiento de hasta 4 años (media de 3,6 años). Para ladefinición a los 12 meses de infección persistente, la eficacia frente a VPH 16 fue del 100,0% (IC95%: 93,9;100,0) y del 100% (IC 95%: 79,9;100,0) para VPH 18, respectivamente.

Eficacia en individuos con evidencia de infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 ó 18 al inicio

No hubo ninguna evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos de VPH de lavacuna para los cuales los individuos fueron PCR positivos y/o seropositivos al inicio. Sin embargo,los individuos que ya estaban infectados por uno o más de los tipos de VPH de la vacuna antes de lavacunación estuvieron protegidos de la enfermedad clínica causada por los restantes tipos de VPH dela vacuna.

Eficacia en individuos con y sin infección o enfermedad previa debida a VPH 6, 11, 16 ó 18

La población por intención de tratar modificada (ITT) incluyó a mujeres independientemente de suestado basal de VPH en el Día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales elrecuento de casos comenzó 1 mes después de la dosis 1. Esta población se aproxima a la poblacióngeneral de mujeres en lo que respecta a la prevalencia de la infección o la enfermedad por VPH en elmomento del reclutamiento. Los resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Eficacia de Gardasil en las lesiones cervicales de alto grado en la población ITTmodificada incluyendo mujeres independientemente de su estado basal de VPHCIN 2/3 o AISrelacionados con 9.831 9.896 9.834 9.897VPH 16 o VPH 18CIN 3 relacionadacon VPH 16/18 9.831 9.896 9.834 9.897AIS relacionado conVPH 16/18 9.831 9.896 9.834 9.897

* Número de individuos con al menos una visita de seguimiento tras 30 días después del Día 1**La eficacia porcentual se calcula a partir de los protocolos combinados. La eficacia frente a CIN 2/3 o AIS relacionadoscon VPH 16/18 se basa en los datos obtenidos a partir de los protocolos 005 (sólo variables relacionadas con el tipo 16), 007,013 y 015.Nota: Los cálculos y los intervalos de confianza están ajustados por persona y tiempo de seguimiento.

La eficacia frente a VIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 67,9% (IC 95%: 26,7; 87,5),frente a VaIN 2/3 relacionada con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 83,3% (IC 95%: 25,0; 98,2) y frente a lasverrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 77,2% (IC 95%: 69,8; 83,0) en losprotocolos combinados a 3 años.

En general, el 12% de la población del estudio combinado tuvo un test de Papanicolaou anormalindicativo de CIN en el Día 1. Entre estos individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1que fueron naïve a los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, la eficacia de la vacuna semantuvo alta. Entre los individuos con un test de Papanicolaou anormal en el Día 1 que ya estabaninfectados por los tipos relevantes del VPH de la vacuna en el Día 1, no se observó eficacia de lavacuna.

Protección frente a la carga total de enfermedad cervical por VPH , en mujeres de entre 16 y 26 años

El impacto de Gardasil frente al riesgo total de enfermedad cervical por VPH (por ejemplo,enfermedad causada por cualquier tipo del VPH) se evaluó comenzando 30 días después de la primera

20dosis en 17.599 individuos reclutados en los dos ensayos de eficacia de fase III (Protocolos 013 y015). En los individuos naïve a los 14 tipos comunes del VPH que tuvieron un test de Papanicolaounegativo en el Día 1, la administración de Gardasil redujo la incidencia de CIN 2/3 o AIS causados porlos tipos del VPH vacunales o no vacunales en un 46,1% (IC 95%: 23,6%; 62,3%) y de verrugasgenitales en un 81,9% (IC 95%: 72,4%; 88,6%) después de 3 años de seguimiento.

En la población ITT modificada, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia total de CIN2/3 o AIS (causados por cualquier tipo del VPH) y de verrugas genitales fue mucho más bajo, con unareducción del 13,5% (IC 95%: 0,1; 25,1) y del 59,6% (IC 95%: 50,1; 67,4), respectivamente, ya queGardasil no tiene impacto en el curso de las infecciones o de la enfermedad que están presentes alinicio de la vacunación.

Impacto sobre los procedimientos definitivos de tratamiento de lesiones cervicales

El impacto de Gardasil sobre las tasas de los procedimientos definitivos de tratamiento de lesionescervicales independientemente de los tipos del VPH causales se evaluó en 18.150 individuosreclutados en los Protocolo 007, 013 y 015. En la población naïve al VPH, Gardasil redujo laproporción de mujeres que se sometieron a un procedimiento definitivo de tratamiento cervical(Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica o Conización) en un 40,1% (IC 95%: 20,7%; 55,0%)después de 3 años de seguimiento. En la población ITT la reducción correspondiente fue del 20% (IC95%: 9,4; 29,3).

Eficacia protectora cruzada

La eficacia de Gardasil frente a CIN (cualquier grado) y CIN 2/3 o AIS causados por 10 tipos del VPHno contenidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) relacionados estructuralmentecon VPH 16 o VPH 18 se evaluó a partir de la base de datos de eficacia de Fase III combinada (N =17.599) después de un seguimiento medio de 3,0 años y 3,6 años (al final del estudio). Se midió laeficacia frente a las variables de enfermedad causada por combinaciones preespecificadas de los tiposdel VPH no contenidos en la vacuna. Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente paraevaluar la eficacia frente a la enfermedad causada por los tipos individuales del VPH.

El análisis primario se realizó en poblaciones tipo-específicas que requerían que las mujeres fuesennegativas para el tipo que se estaba analizando, pero que podían ser positivas para otros tipos del VPH(96% de la población total). El primer análisis después de 3 años no fue estadísticamente significativopara todas las variables preespecificadas. Los resultados finales al término del estudio para laincidencia combinada de CIN 2/3 o AIS en esta población después de un seguimiento de hasta 4 años(media de 3,6 años) se muestran en la Tabla 3. Para las variables de eficacia compuestas, se demostróeficacia frente a enfermedad estadísticamente significativa frente a los tipos del VPH filogénicamenterelacionados con VPH 16 (principalmente VPH 31) mientras que no se observó eficaciaestadísticamente significativa para los tipos del VPH filogénicamente relacionados con VPH 18(incluyendo VPH 45). Para los 10 tipos del VPH individuales, sólo se alcanzó significación estadísticapara VPH 31.

Tabla 3: Resultados para CIN 2/3 o AIS en individuos naïve a tipos específicos del VPH(resultadosal término del estudio)Naïve a 1 Tipo del VPHVariable de eficacia Gardasil Placebocompuesta % Eficacia IC 95%(VPH 31/45) 34 60 43,2% 12,1; 63,9(VPH 31/33/45/52/58) § 111 150 25,8% 4,6; 42,510 Tipos del VPH no 162 211 23,0% 5,1; 37,7contenidos en la vacunaTipos relacionados con 111 157 29,1% 9,1; 44,9VPH 16 (especies A9)VPH 31 23 52 55,6%VPH 33 29 36 19,1%

21VPH 35 13 15 13,0%VPH 52 44 52 14,7%VPH 58 24 35 31,5%Tipos relacionados con 34 46 25,9% <0; 53,9VPH 18 (especies A7)VPH 39 15 24 37,5%VPH 45 11 11 0,0%VPH 59 9 15 39,9%Especies A5 (VPH 51) 34 41 16,3%Especies A6 (VPH 56) 34 30 -13,7%

Los estudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enfermedad causadapor los tipos individuales del VPH.

Eficacia basada en reducciones de CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 31.§Eficacia basada en reducciones de CIN 2/3 o AIS relacionados con VPH 31, 33, 52 y 58.

Incluye ensayo de identificación de los tipos del VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 no incluidos en lavacuna.

Inmunogenicidad

Ensayos para medir la Respuesta Inmune

No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunasfrente al VPH.

La inmunogenicidad de Gardasil fue evaluada en 8.915 mujeres de 18 a 26 años de edad (Gardasiln=4.666; placebo n=4.249) y en 3.400 chicas (Gardasil n=1.471; placebo n=583) y chicos (GardasilSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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