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GEMFIBROZILO UR 600 mg comprimidos, 500 comprimidos

USO RACIONAL, S.L.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Gemfibrozilo UR 600 mg comprimidos EFGGemfibrozilo UR 900 mg comprimidos EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 600 mg o 900 mg de gemfibrozilo.Para excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Gemfibrozilo UR está indicado como adyuvante a la dieta y a otros tratamientos nofarmacológicos (por ejemplo, ejercicio, pérdida de peso) para:

Tratamiento de la dislipidemiaDislipidemia mixta caracterizada por hipertrigliceridemia y/o bajos niveles de HDL-colesterol.Hipercolesterolemia primaria, especialmente cuando las estatinas no resulten adecuadas o existaintolerancia.

Prevención primariaReducción de la morbilidad cardiovascular en varones con elevados niveles de colesterol no HDLy con un alto riesgo de presentar el primer acontecimiento cardiovascular, especialmente cuandolas estatinas no resulten adecuadas o no se toleren (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con gemfibrozilo, deben controlarse lo mejor posible otrasenfermedades como el hipotiroidismo y la diabetes mellitus y los pacientes deben seguir una dietahipolipemiante estándar que se deberá continuar durante el tratamiento. Gemfibrozilo UR debeadministrarse por vía oral.

AdultosEl rango de dosis es de 900 a 1200 mg al día.La única dosis con un efecto documentado sobre la morbilidad es 1200 mg al día.La dosis de 1200 mg se toma como 600 mg dos veces al día, media hora antes del desayuno y dela cena.La dosis de 900 mg se toma como una dosis única media hora antes de la cena.

Ancianos (mayores de 65 años)Igual que para adultos.

Niños y adolescentesNo se ha estudiado el tratamiento con gemfibrozilo en niños. Debido a la ausencia de datos, no serecomienda el uso de gemfibrozilo en niños.

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (Velocidad de filtración glomerular 50-80y 30-<50 ml/min/ 1,73 m2 respectivamente), el tratamiento se iniciará con 900 mg al día y sevalorará la función renal antes de aumentar la dosis. Gemfibrozilo UR no debe utilizarse enpacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepáticaGemfibrozilo está contraindicado en insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a gemfibrozilo o a cualquiera de los excipientes.Disfunción hepática.Disfunción renal grave.Antecedentes de/o enfermedades pre-existentes de la vesícula biliar o vías biliares, incluyendocálculos biliares.Uso concomitante de repaglinida (ver sección 4.5).Pacientes con antecedentes de fotoalergia o reacción fototóxica durante el tratamiento confibratos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos musculares (miopatía/rabdomiolisis)Se han comunicado casos de miositis, miopatía y elevaciones significativas de la creatininfosfoquinasa asociadas con gemfibrozilo. Se ha informado raramente de casos de radbdomiolísis.Debe considerarse el daño muscular en cualquier paciente que presente mialgia difusa, debilidadmuscular y/o notable aumento en los niveles musculares de la CPK (> 5 x ULN) en estascircunstancias debe interrumpirse el tratamiento.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa concomitantesEl riesgo de daño muscular puede estar aumentado en el caso de combinaciones con inhibidoresde la HMG-CoA reductasa. Pueden existir interacciones farmacocinéticas (ver también Sección4.5) y podría ser necesario una adaptación posológica.

El beneficio de cambios adicionales en los niveles lipídicos mediante el uso combinado degemfibrozilo e inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe ser valorado con cuidado frente a losriesgos potenciales de esta combinación y se recomienda seguimiento clínico.Deben determinarse los niveles de creatinin fosfoquinasa (CPK) antes de utilizar estacombinación en pacientes con algunos de los siguientes factores predisponentes de rabdomiolísis:- Insuficiencia renal.- Hipertiroidismo.- Alcoholismo.- Mayores de 70 años.- Antecedentes personal o familiares de enfermedades musculares hereditarias.- Antecedentes de toxicidad muscular con otro fibrato o inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Uso en pacientes con riesgo de formación de cálculos biliaresGemfibrozilo puede aumentar la excreción de colesterol en bilis, aumentado el riesgo deformación de cálculos biliares. Se han comunicado casos de colelitiasis con el tratamiento congemfibrozilo. Si se sospecha colelitiasis, está indicada la realización de estudios de la vesículabiliar. Si se encuentran cálculos biliares debe interrumpirse el tratamiento con gemfibrozilo.

Control de los niveles lipídicosSon necesarias durante el tratamiento con gemfibrozilo las determinaciones periódicas de loslípidos séricos. A veces puede producirse un aumento paradójico de los niveles de colesterol (totaly LDL) en pacientes con hipertrigliceridemia. Si tras 3 meses de tratamiento con las dosisrecomendadas, la respuesta es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento y considerarmétodos alternativos.

Control de la función hepáticaSe han comunicado casos de elevaciones de los niveles de ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina,LDH, CK y bilirrubina. Estos son normalmente reversibles cuando se interrumpe el tratamientocon gemfibrozilo. Por tanto, deben realizarse de forma periódica ensayos de función hepática.Debe interrumpirse el tratamiento con gemfibrozilo si persisten las anomalías.

Control del hemogramaSe recomienda realizar hemogramas periódicos durante los 12 primeros meses de tratamiento congemfibrozilo. Se han comunicado raramente anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia ehipoplasia de la médula ósea (ver sección 4.8).

Interacción con otros medicamentos (ver secciones 4.3 y 4.5)

Uso concomitante con otros sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 yUGTA3El perfil de interacciones de gemfibrozilo es complejo, produciendo un aumento en la exposiciónde muchos medicamentos si se administran concomitantemente con gemfibrozilo. Gemfibroziloinhibe fuertemente los enzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 y UGTA3 (versección 4.5)

Uso concomitante con fármacos hipoglucemiantesSe han comunicado reacciones de hipoglucemia tras el uso concomitante de gemfibrozilo yfármacos hipoglucemiantes (fármacos orales e insulina). Se recomienda el control de los nivelesde glucosa (ver secciones 4.3 y 4.5).

Anticoagulantes orales concomitantesGemfibrozilo puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales, por los que es necesarioun estricto control de las dosis de los anticoagulantes. Debe tenerse precaución cuando seadministran anticoagulantes concomitantemente con gemfibrozilo. Puede ser necesario reducir ladosis del anticoagulante para mantener el nivel del tiempo de protrombina deseado (ver Sección4.5.)

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacciones de gemfibrozilo es complejo. Los estudios in vivo indican quegemfibrozilo es un potente inhibidor de CYP2C8 (un enzima importante en el metabolismo porejemplo de repaglinida, rosiglitazona y paclitaxel). Los estudios in vitro han mostrado quegemfibrozilo es un potente inhibidor de CYP2C9 (un enzima implicado en el metabolismo porejemplo de warfarina y glimepirida), pero también de CYP 2C19, CYP1A2 y UGTA1 y UGTA3(ver Sección 4.4).

RepaglinidaLa combinación de gemfibrozilo con repaglinida está contraindicada (ver Sección 4.3). Laadministración concomitante ha producido aumentos de 8 veces en las concentracionesplasmáticas de repaglinida, probablemente mediante la inhibición del isoenzima CYP2C8, dandolugar a reacciones de hipoglucemia.

RosiglitazonaLa combinación de gemfibrozilo con rosiglitazona debe manejarse con precaución. Laadministración concomitante ha producido un aumento de 2,3 veces en la exposición sistémica derosiglitazona, probablemente por inhibición del enzima CYP2C8 (ver sección 4.4).

Inhibidores de la HMG CoA reductasaDebe evitarse el uso combinado de gemfibrozilo y una estatina (ver Sección 4.4). El uso defibratos solos se ha asociado ocasionalmente con miopatía. Se ha comunicado un aumento delriesgo de acontecimientos adversos relacionados con los músculos, incluyendo rabdomiolísis,cuando los fibratos se administran conjuntamente con estatinas.También se ha comunicado que gemfibrozilo afecta la farmacocinética de simvastatina,lovastatina, pravastatina y rosuvastatina. Gemfibrozilo produjo casi un aumento de 3 veces en elABC de simvastatina ácida posiblemente debido a la inhibición de la glucuronidación vía UGTA1y UGTA3, y un aumento de 3 veces en el ABC de pravastatina que puede ser debido a lainteracción con las proteínas de transporte. Un estudio ha indicado que la administración conjuntade una dosis única de rosuvastatina de 80 mg en voluntarios sanos que recibían gemfibrozilo (600mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,2- en la Cmax media y de 1,9-veces en el ABC derosuvastatina.

Anticoagulantes oralesGemfibrozilo puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales, que precisan un controlestricto de la dosis del anticoagulantes.- (ver Sección 4.4).

BexarotenoNo se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno. Un análisispoblacional de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno en pacientes con linfoma cutáneode células T (CTCL) indicó que la administración concomitante de gemfibrozilo dio lugar aaumentos substanciales en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

Ácidos biliares -- Resinas de intercambioLa administración simultanea con una resina granulada como colestipol puede dar lugar a unareducción de la biodisponibilidad de gemfibrozilo. Se recomienda la administración de estosproductos con un intervalo entre sus tomas de dos horas como mínimo.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos adecuados sobre el uso de Gemfibrozilo UR en mujeres embarazadas. Losestudios con animales son insuficientes para extraer conclusiones claras sobre el embarazo ydesarrollo fetal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo para los humanos. Gemfibrozilo UR nodebe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

LactanciaNo hay datos sobre la excreción de gemfibrozilo en la leche materna. Gemfibrozilo UR no debeutilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y manejar maquinaria.En casos aislados puede producirse mareos y trastornos visuales que pueden afectarnegativamente la conducción.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia son de carácter gastrointestinal y seobservaron en aproximadamente el 7% de los pacientes. Estas reacciones adversas no suelenllevar normalmente a la interrupción del tratamiento.Se ordenan los efectos adversos de acuerdo a las frecuencias utilizando el siguiente criterio: muyfrecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras(>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), incluyendo comunicaciones aisladas:

Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulaciónRara: trombocitopenia.

Trastornos eritrocitariosRaras: anemia grave. Al inicio del tratamiento con gemfibrozilo se han observado reduccionesautolimitantes leves de la hemoglobina y del hematocrito.

Trastornos leucocitarios y del sistema retículo endotelialRaras: leucopenia, eosinofilia, hipoplasia de la médula ósea. Al inicio del tratamiento congemfibrozilo se han observado reducciones autolimitantes leucocitarias leves.

Sistema nervioso central y periféricoFrecuentes: vértigo, dolor de cabeza.Raras: mareos, somnolencia, parestesia, neuritis periférica, reducción de la libido.

Trastornos visualesRara: visión borrosa.

Trastornos de la frecuencia y ritmo cardíacosPoco frecuente: fibrilación ventricular.

Trastornos del sistema gastro-intestinalMuy frecuente: dispepsia.Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, flatulencia, nauseas, vómitos, estreñimiento.Raras: pancreatitis, apendicitis aguda.

Trastornos hepáticos y del sistema biliarRaras: ictericia colestásica, alteraciones de la función hepática, colelitiasis, colecistitis.Trastornos de la piel y apéndicesFrecuentes: eczema, erupción.Raras: dermatitis exfoliativa, dermatitis, prurito, alopecia.Trastornos musculoesqueléticosRaras: artralgia, sinovitis, mialgia, miopatía, miastenia, dolor en las extremidades y miositisacompañada por un aumento de la creatin quinasa (CK), rabdomiolisis.

Trastornos del sistema urinarioRara: impotencia.

Trastornos del organismo en generalFrecuente: fatigaRaras: fotosensibilidad, angioedema, edema laríngeo, urticaria.

4.9 Sobredosis

Se ha comunicado casos de sobredosis. Los síntomas no específicos comunicados fueron nauseasy vómitos. Los pacientes se recuperaron totalmente. Si se produce una sobredosis, debenadoptarse medidas de soporte sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapeútico: HipolipemianteSubgrupo químico: FibratoCódigo ATC: C10A B04

Gemfibrozilo es un ácido fenoxipentanoíco no halogenado. Gemfibrozilo es un regulador lipídicoque regula las fracciones lipídicas.El mecanismo de acción de gemfibrozilo no ha sido establecido claramente. En el hombre,gemfibrozilo estimula la lipolísis periférica de las lipoproteínas ricas en triglicéridos como lasVLDL y los quilomicrones (estimulando el LPL). Gemfibrozilo también inhibe la síntesis deVLDL en el hígado. Gemfibrozilo aumenta las subfracciones HDL2 y HDL3 así como lasapolipoproteínas A-I y A-II.

Los estudios en animales sugieren que gemfibrozilo aumenta el recambio y eliminación delcolesterol en el hígado.

En el Helsinki Heart Study, que fue un gran estudio controlado con placebo incluyendo 4081sujetos varones, de 40 a 55 años, con hiperlipidemia primaria (fundamentalmente elevación delcolesterol no HDL +/- hipertrigliceridemia), pero sin antecedentes de enfermedad coronaria, laadministración de 600 mg dos veces al día produjo una reducción significativa de los triglicéridosplasmáticos totales, del colesterol total y del unido alipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y unaumento significativo del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL). La incidenciaacumulada de eventos cardíacos (muerte cardiaca e infarto de miocardio no mortal) durante elperiodo de seguimiento de 5 años fue de 27,3/1000 en el grupo de gemfibrozilo (56 sujetos) y41,4/1000 en el grupo placebo (84 sujetos), originando una reducción relativa del 34,0%(intervalo de confianza del 95% de 8,2 a 52,6; p<0, 02) en el grupo de gemfibrozilo comparadocon el grupo placebo. Hubo un 37% de reducción en infartos de miocardio no mortal y un 26% dereducción en muertes cardíacas. No obstante, el número de muertes de cualquier origen no fuediferente (44 en el grupo de gemfibrozilo y 43 en el grupo placebo). Los pacientes con diabetes ycon graves desviaciones en las fracciones lipídicas mostraron una reducción en los criterios deevaluación cardíacos del 68% y 71%, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónGemfibrozilo se absorbe bien en el tracto gastro-intestinal tras su administración oral con unabiodisponibilidad próxima al 100%. Dado que la presencia de alimentos altera ligeramente subiodisponibilidad, gemfibrozilo debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. Los nivelesmáximos plasmáticos se alcanzan en una a dos horas. Tras la administración de 600 mg dos vecesal día, se alcanza una Cmax en el rango de 15 a 25 mg/ml.

DistribuciónEl volumen de distribución en el estado de equilibrio es de 9-13 1. La unión a proteínas degemfibrozilo y su principal metabolito es de al menos el 97%.

BiotransformaciónGemfibrozilo sufre una oxidación de un grupo metilo del anillo para formar sucesivamente unmetabolito hidroximetilo y carboxilo (el principal metabolito). Este metabolito tiene una bajaactividad comparado con el compuesto original gemfibrozilo y una semivida de eliminación deaproximadamente 20 horas.No se conocen los enzimas implicados en el metabolismo de gemfibrozilo. El perfil deinteracciones de gemfibrozilo es complejo (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5). Estudios in vivo e invitro han demostrado que gemfibrozilo inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1y UGTA3.

EliminaciónGemfibrozilo se elimina mayoritariamente metabolizado. Aproximadamente el 70% de la dosisadministrada a humanos se excreta en orina, fundamentalmente como conjugados de gemfibroziloy sus metabolitos. Menos del 6% de la dosis se excreta inalterada en la orina. El seis por ciento dela dosis se encuentra en las heces. El aclaramiento total de gemfibrozilo está en el rango de 100 a160 ml/min, y la semivida de eliminación entra en el rango de 1,3 a 1,5 horas. La farmacocinéticaes lineal dentro del rango de dosis terapéutico.

Grupos especiales de pacientesNo se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con alteraciones de la funciónhepática.Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave sindiálisis.Estos datos limitados apoyan el uso de dosis de hasta 1200 mg al día en pacientes coninsuficiencia renal de leve a moderada que no reciban otro fármaco hipolipemiante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En un estudio a 2 años con gemfibrozilo, se presentaron cataratas subcapsulares bilaterales en un10% y unilaterales en un 6,3% de las ratas macho tratadas con 10 veces la dosis en humanos.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones con dosis que correspondían a 0,1 y 0,7 veces laexposición clínica (en base al ABC), no hubo diferencias significativas con el grupo controlrespecto a la incidencia de tumores. En un estudio de carcinogenicidad en ratas con dosiscorrespondientes a 0,2 y 1,3 veces la exposición terapéutica en humanos (en base al ABC)aumentó significativamente la incidencia de nódulos hepáticos benignos y carcinomas hepáticosen los machos tratados con la dosis alta y la incidencia de carcinomas hepáticos también aumentóen los machos tratados con la dosis baja, pero este aumento no fue estadísticamente significativo.

Los tumores hepáticos inducidos por gemfibrozilo y otros fibratos en pequeños roedores seconsideran generalmente como relacionados con una gran proliferación de peroxisomas en estasespecies y consecuentemente de menor relevancia clínica.

En la rata macho, gemfibrozilo también indujo tumores benignos de las células de Leydig. Larelevancia clínica de este hallazgo es mínima.

En estudios de toxicidad sobre la reproducción, la administración de dosis de gemfibrozilo deaproximadamente 2 veces la dosis terapéutica en humanos (en base al área de superficie corporal)en ratas macho durante 10 semanas produjo una reducción de la fertilidad. La fertilidad serecuperó tras un periodo de descanso del fármaco de 8 semanas. Gemfibrozilo no fue teratogéniconi en ratas ni en conejos. La administración de dosis de Gemfibrozilo de 1 y 3 veces la dosis enhumanos (en base al área de superficie corporal) en conejos hembra durante la organogénesis,produjo una reducción del tamaño de la camada dependiente de la dosis. La administración dedosis de Gemfibrozilo de 0,6 y 2 veces la dosis en humanos (en base al área de superficiecorporal) en ratas hembra desde el Día 5 de gestación hasta el destete, produjo una reducción delpeso de las crías y supresión del crecimiento de estas durante la lactancia relacionados con ladosis. Se observó toxicidad materna en ambas especies y se desconoce la relevancia clínica de lareducción del tamaño de la camada de los conejos y del peso de las crías de rata.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Gemfibrozilo UR 600 mg comprimidos:Núcleo: Celulosa microcristalina, Fosfato de calcio, Carboximetilcelulosa de calcio, talco, dióxidode silicio, Polisorbato 80, Estearato de magnesio, almidón pregelatinizadoRecubrimiento: Metacrilato copolímero, talco, dióxido de titanio, polietilenglicol 6000, trietilcitrato

Gemfibrozilo UR 900 mg comprimidos:Núcleo: Celulosa microcristalina, Fosfato de calcio, Carboximetilcelulosa de calcio,talco, dióxido de silicio, Polisorbato 80, Estearato de magnesio, almidón pregelatinizado.Recubrimiento: Metacrilato copolímero, talco, dióxido de titanio, polietilenglicol 6000, trietilcitrato.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validez

3 años.

MINISTERIO6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Gemfibrozilo UR 600 mg comprimidos: Envase con 60 comprimidos en blíster de aluminio yPVCGemfibrozilo UR 900 mg comprimidos: Envase con 30 comprimidos en blíster de aluminio yPVC

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

No se requieren.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

USO RACIONAL, S.L.C/ Ferraz nº10 1º Izq.28008 Madrid (España)

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gemfibrozilo UR 600 mg comprimidos: 62.503Gemfibrozilo UR 900 mg comprimidos: 64.264

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gemfibrozilo UR 600 mg comprimidos: Febrero 1999Gemfibrozilo UR 900 mg comprimidos: Octubre 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Octubre 2004

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