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GENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg polvo y disolvente para solucion inyectable, 10 jeringas

PHARMACIA SPAIN, S.A.

GENOTONORM KABIQUICK 0,7 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIQUICK 1 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIPEN 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIPEN 12 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIVIAL (sin conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableGENOTONORM KABIVIAL (con conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableGENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIVIAL 12 mg polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Somatropina (D.C.I.) ADN recombinante ­ derivado de hormona de crecimiento humanaproducida por E. coli.

GENOTONORM KABIQUICK 0,7 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 0,7 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 0,7 mg de somatropina en 0,5 ml.

GENOTONORM KABIQUICK 1 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1 mg de somatropinaDespués de la reconstitución, el vial contiene 1 mg de somatropina en 0,75 ml.

GENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 1,3 mg (sin conservante) Polvo y disolvente para solución inectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 1,3 mg (con conservante) Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 5,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 5,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIPEN 5,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 5,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 5,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 12 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 12 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 12 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIPEN 12 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 12 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 12 mg de somatropina en 1 ml.

Ver excipientes, sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Vial de doble cámara con un polvo blanco en elcompartimento anterior y una solución clara en elposterior.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NiñosTrastorno del crecimiento por secreción insuficiente de hormona de crecimiento y trastorno delcrecimiento asociado a Síndrome de Turner o insuficiencia renal crónica.Trastorno del crecimiento (altura actual <-2,5 DE y ajuste de altura respecto a los progenitores de<-1DE) en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA) con un peso y/o longitud en elmomento de su nacimiento por debajo de -2 DE, que no hayan mostrado una recuperación en elcrecimiento (velocidad de crecimiento <0 DE durante el último año) a los 4 años oposteriormente.Síndrome de Prader-Willi (SPW), para mejorar el crecimiento y la composición corporal. Eldiagnóstico del Síndrome de Prader-Willi deberá ser confirmado mediante prueba genéticaadecuada.

AdultosGENOTONORM está indicado en terapia sustitutiva en adultos con un déficit marcado dehormona de crecimiento. Los pacientes con marcado déficit de hormona de crecimiento en la edadadulta están clasificados como pacientes con enfermedad hipotalámico-hipofisiaria con al menosotrodéficit conocido hormonal hipofisario (no siendo el de prolactina). En estos pacientes sedeberá realizar un test de estimulación dinámica para diagnosticar o excluir un déficit de hormonade crecimiento. En pacientes con déficit aislado de hormona de crecimiento instaurado en lainfancia (sin evidencia de enfermedad hipotalámica-pituitaria o radiación craneal), se recomiendarealizar dos tests de estimulación dinámica, excepto en aquellos pacientes con concentracionesbajas del factor de crecimiento tipo Insulina I (IGF-I) (<2 SDS) en los que deberá realizarse unsólo test. El punto de corte del test de estimulación dinámica deberá ser estricto.

4.2 Posología y forma de administración

La dosificación y el programa de administración deberán ser individualizados.La inyección debe administrarse por vía subcutánea y el lugar de inyección deberá variarse paraevitarlipoatrofia.Trastornos del crecimiento debido a secreción insuficiente de hormona de crecimiento en niños:Generalmente se recomienda una dosis de 0,025-0,035 mg/kg de peso corporal y día o 0,7-1,0mg/m2 de superficie corporal y día. Se han utilizado dosis superiores.

Síndrome de Prader-Willi, para mejorar el crecimiento y la composición corporal: En general, serecomienda una dosis de 0,035 mg/kg de peso corporal y día o 1,0 mg/m2 de superficie corporal ydía. No se deberá exceder de una dosis diaria de 2,7 mg. El tratamiento no deberá ser utilizado enniños con una velocidad de crecimiento inferior a 1 cm por año y próximos al cierre de la epífisis.

Trastorno del crecimiento asociado a Síndrome de Turner: se recomienda una dosis de 0,045-0,050mg/kg de peso corporal y día o 1,4 mg/m2 de superficie corporal y día.

Trastorno del crecimiento debido a Insuficiencia renal crónica: se recomienda una dosis de 1,4mg/m2 de superficie corporal y día (aproximadamente 0,045-0,050 mg/kg de peso y día). Puedenser necesarias dosis más altas si la velocidad de crecimiento es demasiado baja. Una corrección dela dosispuede ser necesaria después de 6 meses de tratamiento.

Trastorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA):normalmente se recomienda una dosis de 0,035 mg/kg peso y día (1 mg/m2 de superficie corporaly día) hasta alcanzar la altura final (ver sección 5.1). El tratamiento deberá interrumpirse despuésdel primer año de tratamiento si la DE de velocidad de crecimiento está por debajo de +1. Eltratamiento deberáinterrumpirse si la velocidad de crecimiento es <2 cm/año y, en caso denecesitar confirmación, la edad ósea es de >14 años (niñas) o >16 años (niños), correspondiente alcierre de las placas de crecimiento epifisario.

Posología recomendada en pacientes pediátricos

mg/m2 superficieDeficiencia H.C. en niños 0,025-0,035 0,7-1,0Síndrome de Prader-Willi en niños 0,035 1,0Síndrome de Turner 0,045-0,050 1,4Insuficiencia renal crónica 0,045-0,050 1,4Niños nacidos pequeños para su edad 0,035 1,0gestacional (SGA)

Deficiencia de hormona de crecimiento en pacientes adultos: La terapia deberá comenzar con unadosis baja, 0,15-0,3 mg por día. La dosis deberá ser aumentada gradualmente según lasnecesidades individuales del paciente, determinada de acuerdo con la concentración del factor decrecimiento I tipo Insulina (IGF-I). El fin del tratamiento debería alcanzar concentraciones deIGF-I dentro de 2 SDS de la edad media corregida. Los pacientes con concentración normal deIGF-I al comienzo del tratamiento deberán recibir hormona de crecimiento hasta alcanzar un nivelde IGF-I dentro del rango superior normal, sin exceder los 2 SDS. La respuesta clínica y losefectos secundarios podrán ser también utilizados como guía para la determinación de la dosis. Ladosis diaria de mantenimiento no deberá exceder de 1,0 mg por día. Las mujeres pueden necesitardosis más elevadas que los hombres, en aquellos que muestren un aumento de sensibilidad IGF-Ien el tiempo. Esto significa que existe el riesgo de que las mujeres, especialmente aquellas queestén recibiendo terapia de sustitución estrogénica oral, estén infra-dosificadas, mientras que loshombres estén sobre-dosificados. Por tanto, la precisión de dosificación de hormona decrecimiento deberá ser controlada cada 6 meses. Dado que la producción de hormona decrecimiento fisiológica disminuye con la edad, las dosis requeridas de GENOTONORM puedenreducirse. Se deberá utilizar la dosis mínima eficaz.4.3 Contraindicaciones

GENOTONORM no debe administrarse cuando se observen signos de actividad tumoral y eltratamiento antitumoral deberá haber finalizado antes de iniciar esta terapia.

GENOTONORM no se administrará para fomentar el crecimiento en los niños con epífisis yacerradas.

GENOTONORM no debe administrarse en pacientes con síndrome de Prader-Willi que ademáspadecen obesidad mórbida o insuficiencia respiratoria grave (ver 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Los pacientes con enfermedad aguda en fase crítica que sufran complicaciones posteriores acirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple, fallo respiratorioagudo o condiciones similares, no deberán ser tratados con GENOTONORM. (Para pacientes entratamiento con terapia sustitutoria, ver punto 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoEl diagnóstico y la terapia con GENOTONORM deberá ser iniciado y monitorizado por médicosconvenientemente cualificados y con experiencia en el diagnóstico y seguimiento de pacientes enla indicación terapéutica correspondiente.

La miositis es un efecto adverso muy raro que puede estar relacionado con el conservante m-cresol. En caso de mialgia o dolor intenso en el lugar de la inyección, deberá considerarse laposibilidad de miositis y, una vez confirmada, deberá utilizarse una presentación deGENOTONORM sin conservante.

Somatropina puede inducir un estado de resistencia a la insulina, y en algunos pacienteshiperglicemia. Por ello, deberá observarse cualquier evidencia de intolerancia a la glucosa en lospacientes en tratamiento con dicha hormona. En raras ocasiones y como consecuencia de laterapia con somatropina, los pacientes pueden llegar a cumplir los criterios diagnósticos dediabetes mellitus tipo II. En la mayoría de los casos en los que ésto ha sucedido, existían factoresde riesgo tales como obesidad (incluidos pacientes obesos con Síndrome de Prader-Willi),antecedentes familiares, tratamiento con esteroides o una intolerancia a la glucosa preexistente altratamiento con somatropina. En pacientes con diabetes mellitus manifiesta, al iniciar la terapiacon somatropina se podría precisar un ajuste de la terapia antidiabética.

Durante el tratamiento con somatropina, se ha observado un aumento de la conversión de T4 a T3que puede causar una reducción de las concentraciones en suero de T4 y un incremento de lasconcentraciones T3 séricas. En general, los niveles de hormona tiroidea periférica se hanmantenido en los rangos de referencia en sujetos sanos. Los efectos de somatropina sobre losniveles de la hormona tiroidea pueden ser de relevancia clínica en pacientes con hipotiroidismocentral subclínico en los que teóricamente se puede desarrollar hipotiroidismo. Por el contrario, enpacientes que reciban terapia sustitutoria con tiroxina, puede producirse hipertiroidismo leve. Espor tanto particularmente aconsejable comprobar la función tiroidea después de comenzar eltratamiento con somatropina y después de los ajustes de dosis.

En los enfermos con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria al tratamiento deenfermedades malignas se recomienda prestar atención a los signos de recaída de la tumoración.

En los pacientes con trastornos endocrinos, incluida la deficiencia de hormona de crecimiento, esmás frecuente observar una epifisiolisis de cadera que en la población general. Por eso, hay querealizar una exploración clínica de las cojeras infantiles durante el tratamiento con somatropina.

En caso de cefalea grave o recidivante, problemas visuales, náuseas y/o vómitos se recomiendarealizar un estudio del fondo de ojo para excluir un edema de papila. Si se confirma el edema depapila, debe considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede,suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente, no existe un criterioestablecido sobre la actitud clínica que debe adoptarse en los pacientes cuya hipertensiónintracraneal ha remitido. Sin embargo, la experiencia clínica ha demostrado que a menudo esposible una reinstauración del tratamiento sin recurrencia de hipertensión intracraneal. Si sereinstaura el tratamiento con hormona de crecimiento, es necesario vigilar atentamente laaparición de síntomas de hipertensión intracraneal.

La experiencia en pacientes mayores de 60 años es limitada.

En pacientes con síndrome de Prader-Willi, el tratamiento deberá ser siempre combinado con unadieta baja en calorías.

Se han registrado casos de fallecimientos asociados al uso de hormona de crecimiento enpacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi, que presentaban uno o más de los siguientesfactores de riesgo: obesidad mórbida (pacientes con un exceso de peso/altura del 200%),antecedentes de insuficiencia respiratoria o apnea del sueño, o infección respiratoria noidentificada. El riesgo podría aumentarse en pacientes varones con uno o más de estos factores.

Antes de iniciarse el tratamiento con somatropina en pacientes con síndrome de Prader-Willi,debería evaluarse si existe obstrucción de las vías respiratorias altas, apnea del sueño oinfecciones respiratorias.

Si durante la evaluación se observan signos patológicos de obstrucción de las vías respiratoriasaltas, se debe remitir a los niños a un especialista para el tratamiento y la resolución de lostrastornos respiratorios antes de iniciar el tratamiento con hormona de crecimiento.

Antes de la instauración del tratamiento con hormona de crecimiento, se debe evaluar la apnea delsueño mediante métodos reconocidos tales como polisomnografía u oximetría durante la noche ysi hay sospecha de ello, debe monitorizarse.

Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes muestran signos de obstrucción de lasvías respiratorias altas (incluyendo el comienzo o aumento de los ronquidos), se deberáinterrumpir el tratamiento y se debe realizar una nueva valoración por el especialista.

Todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi en los que se sospeche apnea del sueño, debenser monitorizados.

Debe monitorizarse a los pacientes los signos de infecciones respiratorias, que deben serdiagnosticados tan pronto como sea posible y tratarse de forma intensiva. Genotonorm estácontraindicado en pacientes con insuficiencia respiratoria grave (ver 4.3, Contraindicaciones).

En todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi, también se debe realizar un control eficazdel peso antes y durante el tratamiento con hormona de crecimiento. (ver 4.3,Contraindicaciones).

Dado que la escoliosis es frecuente en pacientes con SPW y puede acentuarse durante períodosrápidos de crecimiento en cualquier niño, se deberán monitorizar los signos de escoliosis duranteel tratamiento con hormona de crecimiento. No obstante, no se ha observado un aumento en laincidencia o gravedad de escoliosis originado por la hormona de crecimiento.

La experiencia en tratamiento prolongado en adultos y en pacientes con Síndrome de Prader-Willies limitada.

Antes de comenzar el tratamiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional, se deberándescartar otros problemas médicos o tratamientos que pudieran ser causa del trastorno decrecimiento.

En niños SGA se recomienda comprobar la insulina y la glucosa en sangre, en ayunas, antes deiniciar el tratamiento, y posteriormente realizar controles anuales. En pacientes con riesgo añadidopor diabetes mellitus (p. ej., antecedentes familiares de diabetes, obesidad, resistencia grave a lainsulina, acantosis negricans), se deberán realizar pruebas de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).En caso de diabetes ya establecida, no se deberá administrar la hormona de crecimiento.

En niños SGA se recomienda comprobar los niveles de IGF-I antes de comenzar el tratamiento,repitiendo los análisis dos veces al año. Si en repetidos controles, los niveles de IGF-1 estuvieranpor encima de +2 DE, en comparación con los valores de referencia respecto a edad y estado depubertad, se puede tener en cuenta la relación IGF-1/IGFBP-3 para considerar el ajuste de dosis.

La experiencia de inicio de tratamiento en pacientes SGA cercano al inicio de la pubertad eslimitada. Por tanto, no se recomienda comenzar el tratamiento cercano al inicio de la pubertad. Laexperiencia en pacientes con Síndrome de Silver-Russell es limitada.

Si el tratamiento se interrumpe antes de alcanzar la altura final, se puede perder parte de la alturaganada al tratar con hormona de crecimiento a niños SGA.

En insuficiencia renal crónica, antes de iniciar el tratamiento, la función renal deberá estar pordebajo del 50% de lo normal. Para verificar los trastornos de crecimiento, el crecimiento deberíaevaluarse durante un año antes de iniciar el tratamiento. Durante este periodo, se deberá haberestablecido tratamiento conservador para la insuficiencia renal crónica (que incluye control deacidosis, hiperparatiroidismo y estado nutricional) y mantenerlo durante la terapia.

El tratamiento deberá interrumpirse en caso de trasplante renal.

Hasta la fecha, no hay datos disponibles sobre la altura final en pacientes con insuficiencia renalcrónica tratados con GENOTONORM.

Se han estudiado los efectos de GENOTONORM sobre la recuperación de pacientes adultoscríticamente enfermos, en dos ensayos controlados con placebo en 522 pacientes adultos concomplicaciones posteriores a cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidentalmúltiple o fallo respiratorio agudo. La mortalidad fue superior en pacientes tratados diariamentecon 5,3 u 8 mg de GENOTONORM, en comparación con los pacientes que recibieron placebo,42% vs 19%. En base a esta información, este tipo de pacientes no deberán ser tratados conGENOTONORM. Dado que no existe información disponible sobre la seguridad de la terapiasustitutoria de hormona de crecimiento en pacientes críticamente enfermos, los beneficios deltratamiento continuado en esta situación deberán ser considerados sobre la base de los riesgospotenciales.

En todos los pacientes que desarrollen algún otro tipo de enfermedad aguda en fase crítica osimilar, el posible beneficio del tratamiento con GENOTONORM deberá ser sopesado en relacióncon el riesgo potencial que implica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de hormona decrecimiento, sugieren que la administración de somatropina puede aumentar el aclaramiento decompuestos conocidos que se metabolizan por las isoenzimas de citocromo P450. El aclaramientode compuestos metabolizados por citocromo P450 3A4 (esteroides sexuales, corticosteroides,anticonvulsivos y ciclosporina) puede ser aumentado de forma especial, dando lugar a nivelesplasmáticos más bajos de estos compuestos. La importancia clínica de ésto se desconoce.Ver también punto 4.4. para información relacionada con diabetes mellitus y trastornos tiroideos ypunto 4.2. para el establecimiento de terapia estrogénica oral sustitutoria.

4.6 Embarazo y lactancia

No existe experiencia clínica sobre el uso de GENOTONORM en mujeres embarazadas. Losdatos experimentales animales son incompletos. El tratamiento con GENOTONORM seinterrumpirá en cuanto se detecte el embarazo.

Durante un embarazo normal los niveles de hormona de crecimiento hipofisaria caen de formamarcada después de 20 semanas de gestación, siendo sustituidas casi totalmente por la hormonade crecimiento placentaria a las 30 semanas. En vista de ello, no es probable que la terapiasustitutiva continuada con somatropina sea necesaria durante el tercer trimestre de embarazo, enmujeres con deficiencia de hormona de crecimiento.

Se desconoce si la somatropina es excretada en la lecha materna, aunque es muy improbable laabsorción de la proteína intacta en el tracto gastrointestinal del lactante.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Somatropina no influye en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se caracterizan por una disminución delvolumen extracelular. Cuando se instaura el tratamiento con somatropina este déficit se corrigerápidamente. En los pacientes adultos, los efectos secundarios relacionados con la retención delíquidos, tales como edema periférico, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgia y parestesia,son frecuentes. En general, estos efectos secundarios son suaves a moderados, surgen durante losprimeros meses de tratamiento y desaparecen de forma espontánea o con reducción de la dosis.

La incidencia de estos efectos adversos está relacionada con la dosis administrada, la edad delpaciente, y posiblemente inversamente relacionada con la edad del paciente en el momento delinicio de la deficiencia de hormona de crecimiento. En los niños, estos efectos adversos soninfrecuentes.

MINISTERIOEn niños son frecuentes las reacciones locales transitorias en la piel en el lugar de la inyección.

Se han reportado raros casos de diabetes mellitus tipo II.

Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal benigna.

El síndrome del túnel carpiano es un efecto poco común entre los adultos.

La somatropina ha producido un aumento en la formación de anticuerpos en aproximadamente un1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos es baja y no se han asociadocambios clínicos con su formación.

Neoplasias, benignas y malignasMuy raros (<1/10.000): Leucemia

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes (>1/100, <1/10): Formación de anticuerpos

Trastornos endrocrinosRaros (>10.000, <1/1.000): Diabetes mellitus tipo II

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, parestesiaNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En adultos, síndrome del túnel carpiano. En niños,parestesiaRaros (>10.000, <1/1.000): Hipertensión intracraneal benigna

Trastornos cutáneos y subcutáneosFrecuentes (>1/100, <1/10): En niños, reacciones locales transitorias en la piel

Trastornos músculo-esqueléticos, del tejido conectivo y de huesosFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgiaNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En niños, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgia

Trastornos generales y en el lugar de administraciónFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, edema periféricoNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En niños, edema periférico

Se ha reportado que somatropina reduce los niveles de cortisol en suero, posiblemente por afectara las proteínas portadoras o por aumento del aclaramiento hepático. La importancia clínica deestos hallazgos puede ser limitada. Sin embargo, la terapia sustitutoria con corticosteroides deberáser optimizada antes de iniciar el tratamiento GENOTONORM.

Se han reportado casos muy raros de leucemia en niños con deficiencia de hormona decrecimiento tratados con somatropina, pero la incidencia parece ser similar a la de niños sindeficiencia de hormona de crecimiento.

4.9 SobredosificaciónNo se conoce ningún caso de sobredosificación ni de intoxicación.La sobredosificación aguda podría causar, en principio, hipoglucemia y posteriormentehiperglucemia. La sobredosificación a largo plazo produce los signos y síntomas conocidos delexceso de la hormona de crecimiento humana.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: H01A C01La somatropina es una potente hormona metabólica de importancia para el metabolismo delípidos, carbohidratos y proteínas. En niños con hormona de crecimiento endógena inadecuada, lasomatropina estimula el crecimiento lineal y aumenta la tasa de crecimiento. En adultos, así comoen niños, la somatropina mantiene una composición corporal normal incrementando la retenciónde nitrógeno y estimulando el crecimiento del músculo esquelético, así como movilizando la grasacorporal. El tejido adiposo visceral responde de forma especial a la somatropina. Además delincremento de la lipólisis, la somatropina disminuye la absorción de triglicéridos en los depósitosadiposos del cuerpo. Las concentraciones séricas de IGF-I (factor de crecimiento tipo insulina) yde IGFBP3 (proteína trasportadora del factor de crecimiento tipo insulina) son incrementadas porla somatropina. Además, se han demostrado las siguientes acciones:

- Metabolismo lipídico: La somatropina actúa sobre los receptores hepáticos de colesterol LDL yafecta al perfil de lípidos plasmáticos y lipoproteínas. En general, la administración desomatropina a pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento causa una reducción en losniveles séricos de colesterol LDL y apolipoproteína B. También puede observarse unareducción de colesterol total plasmático.

- Metabolismo de los hidratos de carbono: La somatropina aumenta la insulina pero normalmenteno varía la glucosa en sangre en ayunas. Los niños con hipopituitarismo pueden experimentarhipoglucemia en ayunas. La somatropina puede invertir esta situación.

- Metabolismo del agua y mineral: La deficiencia de hormona de crecimiento está asociada a ladisminución del volumen plasmático y extracelular. Ambos aumentan rápidamente después deltratamiento con somatropina. La somatropina causa retención de sodio, potasio y fósforo.

- Metabolismo óseo: La somatropina estimula la producción de masa ósea esquelética. Laadministración de somatropina a largo plazo a pacientes con deficiencia de hormona decrecimiento con osteopenia produce un aumento del contenido mineral óseo y densidad ósea enlas partes del cuerpo que soportan peso.

- Capacidad física: La fuerza muscular y la capacidad de ejercicio físico mejoran después deltratamiento con somatropina. La somatropina también incrementa el gasto cardíaco pero elmecanismo no ha quedado todavía aclarado. Una disminución en la resistencia vascularperiférica puede contribuir a este efecto.

En ensayos clínicos realizados en niños con trastornos del crecimiento, de talla baja, nacidospequeños para su edad gestacional (SGA), se han utilizado dosis de 0,033 y 0,067 mg/kg depeso/día para el tratamiento hasta alcanzar la altura final. En 56 pacientes que recibierontratamiento continuo y alcanzaron (cercana) la altura final, la variación media de altura alcomienzo del tratamiento fue +1,90 DE (0,033 mg/kg peso por día) y +2,19 DE (0,067 mg/kg depeso por día). Los datos bibliográficos de niños SGA no tratados sin una recuperación de alturaespontánea inicial, sugieren un crecimiento tardío de 0,5 DE. Los datos de seguridad a largo plazoson todavía limitados.

5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorciónLa biodisponibilidad de GENOTONORM administrado subcutáneamente es deaproximadamenteun 80% tanto en sujetos sanos como en pacientes con deficiencia de hormona decrecimiento. Una dosis subcutánea de 0,035 mg/kg de GENOTONORM origina unos valoresplasmáticos de Cmax y tmax en el rango de 13-35 ng/ml y 3-6 horas respectivamente.

EliminaciónLa vida media final de GENOTONORM después de administración intravenosa en adultos condeficiencia de hormona de crecimiento es de alrededor 0,4 horas. Sin embargo, después deadministración subcutánea, se alcanzan vidas medias de 2-3 horas. La diferencia observada esprobablemente debida a la absorción más lenta en el lugar de inyección subcutánea.

Grupos de poblaciónLa biodisponibilidad absoluta de GENOTONORM parece ser similar tanto en hombres como enmujeres tras administración subcutánea.

La información sobre la farmacocinética de GENOTONORM en la población geriátrica ypediátrica, en razas diferentes y en pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardiaca falta o esincompleta.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo se han observado efectos clínicamente relevantes en estudios relacionados con toxicidadgeneral, tolerancia local y toxicidad reproductiva.Los estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo sobre mutaciones genéticas e inducción deaberraciones cromosómicas han sido negativos.

Se ha observado un aumento de la fragilidad cromosómica en un estudio in vitro en los linfocitosde pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo con somatropina y posterior a la adición debleomicina, fármaco radio mimético. La significación clínica de este hallazgo no está clara.

En otro estudio no se encontró un incremento de anormalidades cromosómicas en los linfocitos depacientes sometidos a terapia con somatropina a largo plazo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

GENOTONORM KABIQUICK 0,7 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 12 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,13 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,13 mgCámara posterior:Agua para inyección 0,5 ml

GENOTONORM KABIQUICK 1 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 18 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,20 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,19 mgCámara posterior:Agua para inyección 0,75 ml

GENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 24 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,26 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,26 mgCámara posterior:Agua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIVIAL (sin conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 24 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,26 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,26 mgCámara posterior:Agua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIVIAL (con conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 24 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,26 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,26 mgCámara posterior:m-cresol 3,0 mgAgua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 2 mgManitol 1 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,29 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,28 mgCámara posterior:m-cresol 3 mgManitol 45 mgAgua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIPEN 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 2 mgManitol 1 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,29 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,28 mgCámara posterior:m-cresol 3 mgManitol 45 mgAgua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIVIAL 12 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 2 mgManitol 14 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,41 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,40 mgCámara posterior:m-cresol 3 mgManitol 32 mgAgua para inyección 1 ml

GENOTONORM KABIPEN 12 mg polvo y disolvente para solución inyectableVial de doble cámaraCámara anterior:Glicina 2 mgManitol 14 mgFosfato sódico, dibásico, anhidro 0,41 mgFosfato sódico, monobásico, anhidro 0,40 mgCámara posterior:m-cresol 3 mgManitol 32 mgAgua para inyección 1 ml

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no puede ser mezclado con otros medicamentos y sólo debe reconstituirse conel disolvente suministrado.

6.3 Periodo de validez

24 meses

Genotonorm 0,7 mg KabiQuickGenotonorm 1 mg KabiQuick Se ha demostrado estabilidad químicaGenotonorm 1,3 mg KabiQuick y física durante 24 horas.Genotonorm 1,3 mg KabiVial (sin conservante)Genotonorm 1,3 mg KabiVial (con conservante) Se ha demostrado estabilidad químicaGenotonorm 5,3 mg KabiVial (con conservante) Se ha demostrado estabilidad químicaGenotonorm 5,3 mg KabiPen (con conservante) y física durante 4 semanasGenotonorm 12 mg KabiVial (con conservante) Se ha demostrado estabilidad químicaGenotonorm 12 mg KabiPen (con conservante) y física durante 3 semanas

6.4 Precauciones especiales de conservación

Antes de su reconstitución: Se puede conservar a 2-8ºC o por debajo de 25ºC hasta 1 mes.Guardar el envase dentro de su caja.Después de su reconstitución: Conservar a 2-8ºC, protegido de la luz. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

GENOTONORM 0,7 mg KABIQUICK, GENOTONORM 1 mg KABIQUICK y GENOTONORM1,3 mg KABIQUICK: Viales de vidrio de doble cámara, en jeringa de un solo uso, Ph. Eur. Tipo I,con émbolos de goma de bromobutilo y un tapón de aluminio con un disco de goma debromobutilo.Se presentan en envases de 10 jeringas precargadas, con 10 agujas.

GENOTONORM 1,3 mg KABIVIAL, con y sin conservante, GENOTONORM 5,3 mg KABIVIAL yGENOTONORM 12 mg KABIVIAL: Viales de vidrio de doble cámara, Ph. Eur. Tipo 1, conémbolos de goma de bromobutilo y un tapón de aluminio con un disco de goma de bromobutilo,con dispositivo para reconstitución incorporado, para administrar con jeringa convencional.Se presentan en envases de 1 y 5 viales con 1 y 5 agujas respectivamente, para la eliminación dela sobrepresión.

GENOTONORM 5,3 KABIPEN y GENOTONORM 12 mg KABIPEN: Viales de vidrio de doblecámara, Ph. Eur. Tipo 1, con émbolos de goma de bromobutilo y un tapón de aluminio con undisco de goma de bromobutilo, para utilizar en un dispositivo de inyección, Genotonorm Pen.Se presentan en envases de 1 vial con 1 aguja para la eliminación de la sobrepresión.Genotonorm 12 mg KabiPen incluye 12 agujas para inyección.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Vial de doble cámara: la solución se prepara enroscando el dispositivo de reconstitución(Genotonorm KabiVial) o el dispositivo de inyección (Genotonorm KabiQuick o GenotonormPen) de forma que el disolvente se mezcle con el polvo en el cartucho de doble cámara. Disolversuavemente el fármaco con un movimiento giratorio suave. No agitar enérgicamente porquepodría producirse una desnaturalización del principio activo. La solución reconstituida es casiincolora o ligeramente opalescente. La solución reconstituida para inyección debe serinspeccionada antes de su uso y sólo deberán utilizarse soluciones transparentes sin partículas.Genotonorm KabiQuick: la aguja de inyección se enrosca antes de la reconstitución.Genotonorm KabiPen: el cartucho de doble cámara se introduce en el Genotonorm Pen. Alenroscar, se produce la reconstitución. La aguja de inyección se debe enroscar antes de lareconstitución.Genotonorm KabiVial puede administrarse también utilizando el Inyector ZIPTIP, un dispositivode inyección a chorro sin aguja. Las instrucciones de uso de este dispositivo están incluidas en elenvase de ZIPTIP. El dispositivo puede obtenerse a través de Pharmacia Spain, S.A.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

PHARMACIA SPAIN, S.A.Ctra. de Rubí, 90-10008190 Sant Cugat del Vallés(Barcelona)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GENOTONORM 0,7 mg KABIQUICK: 59.246GENOTONORM 1 mg KABIQUICK: 59.428GENOTONORM 1,3 mg KABIQUICK: 59.424GENOTONORM 5,3 mg KABIPEN: 59.427GENOTONORM 12 mg KABIPEN: 60.117GENOTONORM 1,3 mg (sin conservante) KABIVIAL: 59.425GENOTONORM 1,3 mg (con conservante) KABIVIAL: 59.423GENOTONORM 5,3 mg KABIVIAL: 58.848GENOTONORM 12 mg KABIVIAL: 60.078

9. FECHA DE REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

GENOTONORM 0,7 mg KABIQUICK: 31 Marzo 1997GENOTONORM 1 mg KABIQUICK: 31 Marzo 1997GENOTONORM 1,3 mg KABIQUICK: 31 Marzo 1997GENOTONORM 5,3 mg KABIPEN: 31 Marzo 1997GENOTONORM 12 mg KABIPEN: 4 Septiembre 1997GENOTONORM 1,3 mg (sin conservante) KABIVIAL: 31 Marzo 1997GENOTONORM 1,3 mg (con conservante) KABIVIAL: 31 Marzo 1997GENOTONORM 5,3 mg KABIVIAL: 31 Marzo 1997GENOTONORM 12 mg KABIVIAL: 24 Julio 1998

10. FECHA DE REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA

Julio 2003


2. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GENOTONORM KABIQUICK 0,7 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIQUICK 1 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIPEN 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIPEN 12 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIVIAL (sin conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableGENOTONORM KABIVIAL (con conservante) 1,3 mg polvo y disolvente para solucióninyectableGENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg polvo y disolvente para solución inyectableGENOTONORM KABIVIAL 12 mg polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Somatropina (D.C.I.) ADN recombinante ­ derivado de hormona de crecimiento humanaproducida por E. coli.

GENOTONORM KABIQUICK 0,7 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 0,7 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 0,7 mg de somatropina en 0,5 ml.

GENOTONORM KABIQUICK 1 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1 mg de somatropinaDespués de la reconstitución, el vial contiene 1 mg de somatropina en 0,75 ml.

GENOTONORM KABIQUICK 1,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 1,3 mg (sin conservante) Polvo y disolvente para solución inectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 1,3 mg (con conservante) Polvo y disolvente para solución inyectableUn vial contiene 1,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 1,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 5,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 5,3 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIPEN 5,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 5,3 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 5,3 mg de somatropina en 1 ml.GENOTONORM KABIVIAL 12 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 12 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 12 mg de somatropina en 1 ml.

GENOTONORM KABIPEN 12 mg Polvo y disolvente para solución inyectable, con conservanteUn vial contiene 12 mg de somatropina.Después de la reconstitución, el vial contiene 12 mg de somatropina en 1 ml.

Ver excipientes, sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

MINISTERIOPolvo y disolvente para solución inyectable. Vial de doble cámara con un polvo blanco en elcompartimento anterior y una solución clara en elposterior.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NiñosTrastorno del crecimiento por secreción insuficiente de hormona de crecimiento y trastorno delcrecimiento asociado a Síndrome de Turner o insuficiencia renal crónica.Trastorno del crecimiento (altura actual <-2,5 DE y ajuste de altura respecto a los progenitores de<-1DE) en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA) con un peso y/o longitud en elmomento de su nacimiento por debajo de -2 DE, que no hayan mostrado una recuperación en elcrecimiento (velocidad de crecimiento <0 DE durante el último año) a los 4 años oposteriormente.Síndrome de Prader-Willi (SPW), para mejorar el crecimiento y la composición corporal. Eldiagnóstico del Síndrome de Prader-Willi deberá ser confirmado mediante prueba genéticaadecuada.

AdultosGENOTONORM está indicado en terapia sustitutiva en adultos con un déficit marcado dehormona de crecimiento. Los pacientes con marcado déficit de hormona de crecimiento en la edadadulta están clasificados como pacientes con enfermedad hipotalámico-hipofisiaria con al menosotrodéficit conocido hormonal hipofisario (no siendo el de prolactina). En estos pacientes sedeberá realizar un test de estimulación dinámica para diagnosticar o excluir un déficit de hormonade crecimiento. En pacientes con déficit aislado de hormona de crecimiento instaurado en lainfancia (sin evidencia de enfermedad hipotalámica-pituitaria o radiación craneal), se recomiendarealizar dos tests de estimulación dinámica, excepto en aquellos pacientes con concentracionesbajas del factor de crecimiento tipo Insulina I (IGF-I) (<2 SDS) en los que deberá realizarse unsólo test. El punto de corte del test de estimulación dinámica deberá ser estricto.

4.2 Posología y forma de administración

La dosificación y el programa de administración deberán ser individualizados.La inyección debe administrarse por vía subcutánea y el lugar de inyección deberá variarse paraevitarlipoatrofia.Trastornos del crecimiento debido a secreción insuficiente de hormona de crecimiento en niños:Generalmente se recomienda una dosis de 0,025-0,035 mg/kg de peso corporal y día o 0,7-1,0mg/m2 de superficie corporal y día. Se han utilizado dosis superiores.

Síndrome de Prader-Willi, para mejorar el crecimiento y la composición corporal: En general, serecomienda una dosis de 0,035 mg/kg de peso corporal y día o 1,0 mg/m2 de superficie corporal ydía. No se deberá exceder de una dosis diaria de 2,7 mg. El tratamiento no deberá ser utilizado enniños con una velocidad de crecimiento inferior a 1 cm por año y próximos al cierre de la epífisis.

Trastorno del crecimiento asociado a Síndrome de Turner: se recomienda una dosis de 0,045-0,050mg/kg de peso corporal y día o 1,4 mg/m2 de superficie corporal y día.

Trastorno del crecimiento debido a Insuficiencia renal crónica: se recomienda una dosis de 1,4

mg/m2 de superficie corporal y día (aproximadamente 0,045-0,050 mg/kg de peso y día). Puedenser necesarias dosis más altas si la velocidad de crecimiento es demasiado baja. Una corrección dela dosispuede ser necesaria después de 6 meses de tratamiento.

Trastorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA):normalmente se recomienda una dosis de 0,035 mg/kg peso y día (1 mg/m2 de superficie corporaly día) hasta alcanzar la altura final (ver sección 5.1). El tratamiento deberá interrumpirse despuésdel primer año de tratamiento si la DE de velocidad de crecimiento está por debajo de +1. Eltratamiento deberáinterrumpirse si la velocidad de crecimiento es <2 cm/año y, en caso denecesitar confirmación, la edad ósea es de >14 años (niñas) o >16 años (niños), correspondiente alcierre de las placas de crecimiento epifisario.

Posología recomendada en pacientes pediátricos

mg/m2 superficieDeficiencia H.C. en niños 0,025-0,035 0,7-1,0Síndrome de Prader-Willi en niños 0,035 1,0Síndrome de Turner 0,045-0,050 1,4Insuficiencia renal crónica 0,045-0,050 1,4Niños nacidos pequeños para su edad 0,035 1,0gestacional (SGA)

Deficiencia de hormona de crecimiento en pacientes adultos: La terapia deberá comenzar con unadosis baja, 0,15-0,3 mg por día. La dosis deberá ser aumentada gradualmente según lasnecesidades individuales del paciente, determinada de acuerdo con la concentración del factor decrecimiento I tipo Insulina (IGF-I). El fin del tratamiento debería alcanzar concentraciones deIGF-I dentro de 2 SDS de la edad media corregida. Los pacientes con concentración normal deIGF-I al comienzo del tratamiento deberán recibir hormona de crecimiento hasta alcanzar un nivelde IGF-I dentro del rango superior normal, sin exceder los 2 SDS. La respuesta clínica y losefectos secundarios podrán ser también utilizados como guía para la determinación de la dosis. Ladosis diaria de mantenimiento no deberá exceder de 1,0 mg por día. Las mujeres pueden necesitardosis más elevadas que los hombres, en aquellos que muestren un aumento de sensibilidad IGF-Ien el tiempo. Esto significa que existe el riesgo de que las mujeres, especialmente aquellas queestén recibiendo terapia de sustitución estrogénica oral, estén infra-dosificadas, mientras que loshombres estén sobre-dosificados. Por tanto, la precisión de dosificación de hormona decrecimiento deberá ser controlada cada 6 meses. Dado que la producción de hormona decrecimiento fisiológica disminuye con la edad, las dosis requeridas de GENOTONORM puedenreducirse. Se deberá utilizar la dosis mínima eficaz.4.3 Contraindicaciones

GENOTONORM no debe administrarse cuando se observen signos de actividad tumoral y eltratamiento antitumoral deberá haber finalizado antes de iniciar esta terapia.

GENOTONORM no se administrará para fomentar el crecimiento en los niños con epífisis yacerradas.

MINISTERIOGENOTONORM no debe administrarse en pacientes con síndrome de Prader-Willi que ademáspadecen obesidad mórbida o insuficiencia respiratoria grave (ver 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Los pacientes con enfermedad aguda en fase crítica que sufran complicaciones posteriores acirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple, fallo respiratorioagudo o condiciones similares, no deberán ser tratados con GENOTONORM. (Para pacientes entratamiento con terapia sustitutoria, ver punto 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoEl diagnóstico y la terapia con GENOTONORM deberá ser iniciado y monitorizado por médicosconvenientemente cualificados y con experiencia en el diagnóstico y seguimiento de pacientes enla indicación terapéutica correspondiente.

La miositis es un efecto adverso muy raro que puede estar relacionado con el conservante m-cresol. En caso de mialgia o dolor intenso en el lugar de la inyección, deberá considerarse laposibilidad de miositis y, una vez confirmada, deberá utilizarse una presentación deGENOTONORM sin conservante.

Somatropina puede inducir un estado de resistencia a la insulina, y en algunos pacienteshiperglicemia. Por ello, deberá observarse cualquier evidencia de intolerancia a la glucosa en lospacientes en tratamiento con dicha hormona. En raras ocasiones y como consecuencia de laterapia con somatropina, los pacientes pueden llegar a cumplir los criterios diagnósticos dediabetes mellitus tipo II. En la mayoría de los casos en los que ésto ha sucedido, existían factoresde riesgo tales como obesidad (incluidos pacientes obesos con Síndrome de Prader-Willi),antecedentes familiares, tratamiento con esteroides o una intolerancia a la glucosa preexistente altratamiento con somatropina. En pacientes con diabetes mellitus manifiesta, al iniciar la terapiacon somatropina se podría precisar un ajuste de la terapia antidiabética.

Durante el tratamiento con somatropina, se ha observado un aumento de la conversión de T4 a T3que puede causar una reducción de las concentraciones en suero de T4 y un incremento de lasconcentraciones T3 séricas. En general, los niveles de hormona tiroidea periférica se hanmantenido en los rangos de referencia en sujetos sanos. Los efectos de somatropina sobre losniveles de la hormona tiroidea pueden ser de relevancia clínica en pacientes con hipotiroidismocentral subclínico en los que teóricamente se puede desarrollar hipotiroidismo. Por el contrario, enpacientes que reciban terapia sustitutoria con tiroxina, puede producirse hipertiroidismo leve. Espor tanto particularmente aconsejable comprobar la función tiroidea después de comenzar eltratamiento con somatropina y después de los ajustes de dosis.

En los enfermos con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria al tratamiento deenfermedades malignas se recomienda prestar atención a los signos de recaída de la tumoración.

En los pacientes con trastornos endocrinos, incluida la deficiencia de hormona de crecimiento, esmás frecuente observar una epifisiolisis de cadera que en la población general. Por eso, hay querealizar una exploración clínica de las cojeras infantiles durante el tratamiento con somatropina.

En caso de cefalea grave o recidivante, problemas visuales, náuseas y/o vómitos se recomiendarealizar un estudio del fondo de ojo para excluir un edema de papila. Si se confirma el edema depapila, debe considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede,suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente, no existe un criterioestablecido sobre la actitud clínica que debe adoptarse en los pacientes cuya hipertensiónintracraneal ha remitido. Sin embargo, la experiencia clínica ha demostrado que a menudo esposible una reinstauración del tratamiento sin recurrencia de hipertensión intracraneal. Si sereinstaura el tratamiento con hormona de crecimiento, es necesario vigilar atentamente laaparición de síntomas de hipertensión intracraneal.

La experiencia en pacientes mayores de 60 años es limitada.

En pacientes con síndrome de Prader-Willi, el tratamiento deberá ser siempre combinado con unadieta baja en calorías.

Se han registrado casos de fallecimientos asociados al uso de hormona de crecimiento enpacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi, que presentaban uno o más de los siguientesfactores de riesgo: obesidad mórbida (pacientes con un exceso de peso/altura del 200%),antecedentes de insuficiencia respiratoria o apnea del sueño, o infección respiratoria noidentificada. El riesgo podría aumentarse en pacientes varones con uno o más de estos factores.

Antes de iniciarse el tratamiento con somatropina en pacientes con síndrome de Prader-Willi,debería evaluarse si existe obstrucción de las vías respiratorias altas, apnea del sueño oinfecciones respiratorias.

Si durante la evaluación se observan signos patológicos de obstrucción de las vías respiratoriasaltas, se debe remitir a los niños a un especialista para el tratamiento y la resolución de lostrastornos respiratorios antes de iniciar el tratamiento con hormona de crecimiento.

Antes de la instauración del tratamiento con hormona de crecimiento, se debe evaluar la apnea delsueño mediante métodos reconocidos tales como polisomnografía u oximetría durante la noche ysi hay sospecha de ello, debe monitorizarse.

Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes muestran signos de obstrucción de lasvías respiratorias altas (incluyendo el comienzo o aumento de los ronquidos), se deberáinterrumpir el tratamiento y se debe realizar una nueva valoración por el especialista.

Todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi en los que se sospeche apnea del sueño, debenser monitorizados.

Debe monitorizarse a los pacientes los signos de infecciones respiratorias, que deben serdiagnosticados tan pronto como sea posible y tratarse de forma intensiva. Genotonorm estácontraindicado en pacientes con insuficiencia respiratoria grave (ver 4.3, Contraindicaciones).

En todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi, también se debe realizar un control eficazdel peso antes y durante el tratamiento con hormona de crecimiento. (ver 4.3,Contraindicaciones).

Dado que la escoliosis es frecuente en pacientes con SPW y puede acentuarse durante períodosrápidos de crecimiento en cualquier niño, se deberán monitorizar los signos de escoliosis duranteel tratamiento con hormona de crecimiento. No obstante, no se ha observado un aumento en laincidencia o gravedad de escoliosis originado por la hormona de crecimiento.

La experiencia en tratamiento prolongado en adultos y en pacientes con Síndrome de Prader-Willies limitada.

Antes de comenzar el tratamiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional, se deberándescartar otros problemas médicos o tratamientos que pudieran ser causa del trastorno decrecimiento.

En niños SGA se recomienda comprobar la insulina y la glucosa en sangre, en ayunas, antes deiniciar el tratamiento, y posteriormente realizar controles anuales. En pacientes con riesgo añadidopor diabetes mellitus (p. ej., antecedentes familiares de diabetes, obesidad, resistencia grave a lainsulina, acantosis negricans), se deberán realizar pruebas de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).En caso de diabetes ya establecida, no se deberá administrar la hormona de crecimiento.

En niños SGA se recomienda comprobar los niveles de IGF-I antes de comenzar el tratamiento,repitiendo los análisis dos veces al año. Si en repetidos controles, los niveles de IGF-1 estuvieranpor encima de +2 DE, en comparación con los valores de referencia respecto a edad y estado depubertad, se puede tener en cuenta la relación IGF-1/IGFBP-3 para considerar el ajuste de dosis.

La experiencia de inicio de tratamiento en pacientes SGA cercano al inicio de la pubertad eslimitada. Por tanto, no se recomienda comenzar el tratamiento cercano al inicio de la pubertad. Laexperiencia en pacientes con Síndrome de Silver-Russell es limitada.

Si el tratamiento se interrumpe antes de alcanzar la altura final, se puede perder parte de la alturaganada al tratar con hormona de crecimiento a niños SGA.

En insuficiencia renal crónica, antes de iniciar el tratamiento, la función renal deberá estar pordebajo del 50% de lo normal. Para verificar los trastornos de crecimiento, el crecimiento deberíaevaluarse durante un año antes de iniciar el tratamiento. Durante este periodo, se deberá haberestablecido tratamiento conservador para la insuficiencia renal crónica (que incluye control deacidosis, hiperparatiroidismo y estado nutricional) y mantenerlo durante la terapia.

El tratamiento deberá interrumpirse en caso de trasplante renal.

Hasta la fecha, no hay datos disponibles sobre la altura final en pacientes con insuficiencia renalcrónica tratados con GENOTONORM.

Se han estudiado los efectos de GENOTONORM sobre la recuperación de pacientes adultoscríticamente enfermos, en dos ensayos controlados con placebo en 522 pacientes adultos concomplicaciones posteriores a cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidentalmúltiple o fallo respiratorio agudo. La mortalidad fue superior en pacientes tratados diariamentecon 5,3 u 8 mg de GENOTONORM, en comparación con los pacientes que recibieron placebo,42% vs 19%. En base a esta información, este tipo de pacientes no deberán ser tratados conGENOTONORM. Dado que no existe información disponible sobre la seguridad de la terapiasustitutoria de hormona de crecimiento en pacientes críticamente enfermos, los beneficios deltratamiento continuado en esta situación deberán ser considerados sobre la base de los riesgospotenciales.

En todos los pacientes que desarrollen algún otro tipo de enfermedad aguda en fase crítica osimilar, el posible beneficio del tratamiento con GENOTONORM deberá ser sopesado en relacióncon el riesgo potencial que implica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de hormona de

MINISTERIOcrecimiento, sugieren que la administración de somatropina puede aumentar el aclaramiento decompuestos conocidos que se metabolizan por las isoenzimas de citocromo P450. El aclaramientode compuestos metabolizados por citocromo P450 3A4 (esteroides sexuales, corticosteroides,anticonvulsivos y ciclosporina) puede ser aumentado de forma especial, dando lugar a nivelesplasmáticos más bajos de estos compuestos. La importancia clínica de ésto se desconoce.Ver también punto 4.4. para información relacionada con diabetes mellitus y trastornos tiroideos ypunto 4.2. para el establecimiento de terapia estrogénica oral sustitutoria.

4.6 Embarazo y lactancia

No existe experiencia clínica sobre el uso de GENOTONORM en mujeres embarazadas. Losdatos experimentales animales son incompletos. El tratamiento con GENOTONORM seinterrumpirá en cuanto se detecte el embarazo.

Durante un embarazo normal los niveles de hormona de crecimiento hipofisaria caen de formamarcada después de 20 semanas de gestación, siendo sustituidas casi totalmente por la hormonade crecimiento placentaria a las 30 semanas. En vista de ello, no es probable que la terapiasustitutiva continuada con somatropina sea necesaria durante el tercer trimestre de embarazo, enmujeres con deficiencia de hormona de crecimiento.

Se desconoce si la somatropina es excretada en la lecha materna, aunque es muy improbable laabsorción de la proteína intacta en el tracto gastrointestinal del lactante.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Somatropina no influye en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se caracterizan por una disminución delvolumen extracelular. Cuando se instaura el tratamiento con somatropina este déficit se corrigerápidamente. En los pacientes adultos, los efectos secundarios relacionados con la retención delíquidos, tales como edema periférico, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgia y parestesia,son frecuentes. En general, estos efectos secundarios son suaves a moderados, surgen durante losprimeros meses de tratamiento y desaparecen de forma espontánea o con reducción de la dosis.

La incidencia de estos efectos adversos está relacionada con la dosis administrada, la edad delpaciente, y posiblemente inversamente relacionada con la edad del paciente en el momento delinicio de la deficiencia de hormona de crecimiento. En los niños, estos efectos adversos soninfrecuentes.

En niños son frecuentes las reacciones locales transitorias en la piel en el lugar de la inyección.

Se han reportado raros casos de diabetes mellitus tipo II.

Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal benigna.

El síndrome del túnel carpiano es un efecto poco común entre los adultos.

La somatropina ha producido un aumento en la formación de anticuerpos en aproximadamente un1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos es baja y no se han asociadocambios clínicos con su formación.Neoplasias, benignas y malignasMuy raros (<1/10.000): Leucemia

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes (>1/100, <1/10): Formación de anticuerpos

Trastornos endrocrinosRaros (>10.000, <1/1.000): Diabetes mellitus tipo II

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, parestesiaNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En adultos, síndrome del túnel carpiano. En niños,parestesiaRaros (>10.000, <1/1.000): Hipertensión intracraneal benigna

Trastornos cutáneos y subcutáneosFrecuentes (>1/100, <1/10): En niños, reacciones locales transitorias en la piel

Trastornos músculo-esqueléticos, del tejido conectivo y de huesosFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgiaNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En niños, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgia

Trastornos generales y en el lugar de administraciónFrecuentes (>1/100, <1/10): En adultos, edema periféricoNada frecuentes (<1/1.000, <1/100): En niños, edema periférico

Se ha reportado que somatropina reduce los niveles de cortisol en suero, posiblemente por afectara las proteínas portadoras o por aumento del aclaramiento hepático. La importancia clínica deestos hallazgos puede ser limitada. Sin embargo, la terapia sustitutoria con corticosteroides deberáser optimizada antes de iniciar el tratamiento GENOTONORM.

Se han reportado casos muy raros de leucemia en niños con deficiencia de hormona decrecimiento tratados con somatropina, pero la incidencia parece ser similar a la de niños sindeficiencia de hormona de crecimiento.

4.9 SobredosificaciónNo se conoce ningún caso de sobredosificación ni de intoxicación.La sobredosificación aguda podría causar, en principio, hipoglucemia y posteriormentehiperglucemia. La sobredosificación a largo plazo produce los signos y síntomas conocidos delexceso de la hormona de crecimiento humana.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: H01A C01La somatropina es una potente hormona metabólica de importancia para el metabolismo delípidos, carbohidratos y proteínas. En niños con hormona de crecimiento endógena inadecuada, lasomatropina estimula el crecimiento lineal y aumenta la tasa de crecimiento. En adultos, así comoen niños, la somatropina mantiene una composición corporal normal incrementando la retenciónde nitrógeno y estimulando el crecimiento del músculo esquelético, así como movilizando la grasacorporal. El tejido adiposo visceral responde de forma especial a la somatropina. Además delincremento de la lipólisis, la somatropina disminuye la absorción de triglicéridos en los depósitosadiposos del cuerpo. Las concentraciones séricas de IGF-I (factor de crecimiento tipo insulina) yde IGFBP3 (proteína trasportadora del factor de crecimiento tipo insulina) son incrementadas porla somatropina. Además, se han demostrado las siguientes acciones:

- Metabolismo lipídico: La somatropina actúa sobre los receptores hepáticos de colesterol LDL yafecta al perfil de lípidos plasmáticos y lipoproteínas. En general, la administración desomatropina a pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento causa una reducción en losniveles séricos de colesterol LDL y apolipoproteína B. También puede observarse unareducción de colesterol total plasmático.

- Metabolismo de los hidratos de carbono: La somatropina aumenta la insulina pero normalmenteno varía la glucosa en sangre en ayunas. Los niños con hipopituitarismo pueden experimentarhipoglucemia en ayunas. La somatropina puede invertir esta situación.

- Metabolismo del agua y mineral: La deficiencia de hormona de crecimiento está asociada a ladisminución del volumen plasmático y extracelular. Ambos aumentan rápidamente después deltratamiento con somatropina. La somatropina causa retención de sodio, potasio y fósforo.

- Metabolismo óseo: La somatropina estimula la producción de masa ósea esquelética. Laadministración de somatropina a largo plazo a pacientes con deficiencia de hormona decrecimiento con osteopenia produce un aumento del contenido mineral óseo y densidad ósea enlas partes del cuerpo que soportan peso.

- Capacidad física: La fuerza muscular y la capacidad de ejercicio físico mejoran después deltratamiento con somatropina. La somatropina también incrementa el gasto cardíaco pero elmecanismo no ha quedado todavía aclarado. Una disminución en la resistencia vascularperiférica puede contribuir a este efecto.

En ensayos clínicos realizados en niños con trastornos del crecimiento, de talla baja, nacidospequeños para su edad gestacional (SGA), se han utilizado dosis de 0,033 y 0,067 mg/kg depeso/día para el tratamiento hasta alcanzar la altura final. En 56 pacientes que recibierontratamiento continuo y alcanzaron (cercana) la altura final, la variación media de altura alcomienzo del tratamiento fue +1,90 DE (0,033 mg/kg peso por día) y +2,19 DE (0,067 mg/kg depeso por día). Los datos bibliográficos de niños SGA no tratados sin una recuperación de alturaespontánea inicial, sugieren un crecimiento tardío de 0,5 DE. Los datos de seguridad a largo plazoson todavía limitados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLa biodisponibilidad de GENOTONORM administrado subcutáneamente es deaproximadamenteun 80% tanto en sujetos sanos como en pacientes con deficiencia de hormona decrecimiento. Una dosis subcutánea de 0,035 mg/kg de GENOTONORM origina unos valoresplasmáticos de Cmax y tmax en el rango de 13-35 ng/ml y 3-6 horas respectivamente.

EliminaciónLa vida media final de GENOTONORM después de administración intravenosa en adultos condeficiencia de hormona de crecimiento es de alrededor 0,4 horas. Sin embargo, después deadministración subcutánea, se alcanzan vidas medias de 2-3 horas. La diferencia observada esprobablemente debida a la absorción más lenta en el lugar de inyección subcutánea.

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