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GLIVEC 100MG 60 COMP RECUB PELIC

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glivec 50 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 50 mg de imatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsula opaca de color amarillo claro a amarillo-anaranjado conteniendo un polvo blanco-amarillo con lamarca «NVR SH».


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Glivec está indicado en el tratamiento de· pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfiapositivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento deprimera línea el trasplante de médula ósea.· pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento coninterferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.· pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) dediagnóstico reciente, integrado con quimioterapia.· pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia.· pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con elreordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).· pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica(LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR.

No se ha determinado el efecto de Glivec en el resultado del trasplante de médula ósea.

Glivec también está indicado en el tratamiento de· pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/ometastásicos Kit (CD 117) positivos.· pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultoscon DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológicay citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuestahematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LECy en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST y DFSP. La experiencia con Glivec enpacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada (versección 5.1). Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados quedemuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesosmalignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.

La dosis prescrita debe ser administrada oralmente con alimentos y con un gran vaso de agua paraminimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales. Dosis de 400 mg ó 600 mg deben administrarse unavez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces aldía, por la mañana y por la noche. Para los pacientes (niños) incapaces de tragar las cápsulas, puedediluirse el contenido en un vaso de agua o zumo de manzana. Dado que los estudios en animales hanmostrado toxicidad reproductiva y no se conoce el riesgo potencial para el feto humano, las mujeres enedad fértil que abran las cápsulas deberán ser advertidas que manejen el contenido con precaución y evitenel contacto de la piel con los ojos o la inhalación (ver sección 4.6). Se deberán lavar las manosinmediatamente después de manipular las cápsulas abiertas.

Posología para LMC en pacientes adultosLa dosis recomendada de Glivec para pacientes con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La fasecrónica de la LMC está definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y en médula ósea,basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada estádefinida por la presencia de cualquiera de los siguientes parámetros: blastos 15% pero < 30% en sangreo en médula ósea, blastos más promielocitos 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos< 30%), basófilos en sangre periférica 20%, plaquetas < 100 x 109/l no relacionados con el tratamiento.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica estádefinida como blastos 30% en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular diferente a lahepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos, el tratamiento con Glivec se continuó hasta laprogresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después deconseguir una respuesta citogenética completa.

Los aumentos de la dosis de 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes en fase crónica de la enfermedad, ode 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día) en pacientesen fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas severas yneutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias:progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológicasatisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; si no se consigue una respuesta citogenéticadespués de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzadapreviamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosissuperiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LMC en niñosLa dosificación en niños deberá basarse en la superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de340 mg/m2 al día en niños con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas (sin superar la dosis totalde 800 mg). El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede dividirse la dosisen dos administraciones ­ una por la mañana y otra por la noche. La recomendación posológica se basaactualmente en un número pequeño de pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). No existeexperiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años de edad.

Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/m2 diarios a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis

3total de 800 mg) en niños, en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopeniano relacionados con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (encualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos3 meses de tratamiento, si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento,o pérdida de respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad deun aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben serestrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LLA Ph+La dosis recomendada de Glivec para pacientes con LLA Ph+ es de 600 mg/día. Los hematólogos conexperiencia en el manejo de esta enfermedad deben supervisar el tratamiento durante todas las fases.

Pauta de tratamiento: En base a los datos existentes, Glivec ha demostrado ser eficaz y seguro cuando seadministró a dosis de 600 mg/día combinado con quimioterapia en la fase de inducción, las fases deconsolidación y mantenimiento de la quimioterapia (ver sección 5.1) para pacientes adultos con LLA Ph+de diagnóstico reciente. La duración del tratamiento con Glivec puede variar con el programa detratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas a Glivec han mostradomejores resultados.

Para pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, la monoterapia con Glivec a 600 mg/día essegura, eficaz y puede administrarse hasta la progresión de la enfermedad.

Posología para SMD/SMPLa dosis recomendada de Glivec para pacientes con SMD/SMP es de 400 mg/día.

Duración del tratamiento: En el único ensayo clínico realizado hasta ahora, el tratamiento con Gliveccontinuó hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 5.1). En el momento del análisis, la duraciónmediana del tratamiento era de 47 meses (24 días ­ 60 meses).

Posología para SHE/LECLa dosis recomendada de Glivec es de 100 mg/día para pacientes con SHE/LEC.

Se puede considerar un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas alfármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Posología para GISTLa dosis recomendada de Glivec para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico es de400 mg/día.

Existen datos limitados sobre el efecto del aumento de la dosis desde 400 mg a 600 mg ó 800 mg enpacientes que muestran progresión con la primera de las dosis (ver sección 5.1).

Actualmente no se dispone de datos basados en una resección gastrointestinal previa que apoyen lasrecomendaciones posológicas específicas para pacientes con GIST. La mayoría de los pacientes (98%) delensayo clínico (ver sección 5.2) habían sido sometidos a una resección previa. Para todos los pacientes delestudio, había transcurrido como mínimo un intervalo de dos semanas entre la resección y laadministración de la primera dosis de Glivec. No obstante, no se pueden hacer recomendacionesadicionales basadas en este estudio.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con Gliveccontinuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento erade 7 meses de mediana (7 días a 13 meses). No ha sido investigado el efecto de la interrupción deltratamiento después de alcanzar una respuesta.

4Posología para DFSPLa dosis recomendada de Glivec para pacientes con DFSP es de 800 mg/día.

Ajuste de dosis para las reacciones adversasReacciones adversas no hematológicasSi se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de Glivec, el tratamiento seinterrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después, el tratamiento puede reanudarse segúncorresponda dependiendo de la severidad inicial de la reacción.

Si se producen aumentos en la bilirrubina > 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o en lastransaminasas hepáticas > 5 veces el LSNI, Glivec debería interrumpirse hasta que los niveles debilirrubina hayan vuelto a < 1,5 veces el LSNI y los niveles de transaminasas a < 2,5 veces el LSNI. Eltratamiento con Glivec puede entonces continuarse a la dosis diaria reducida. En adultos la dosis deberáreducirse de 400 mg a 300 mg ó de 600 mg a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 a260 mg/m2/día.

Reacciones adversas hematológicasSe recomienda la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento si se produce neutropenia ytrombocitopenia severas, tal como se indica en la siguiente tabla.

Ajuste de dosis por neutropenia y trombocitopenia:

RAN < 1,0 x 109/lSHE/LEC (dosis 1. Interrumpir Glivec hasta que RANinicial 100 mg) y/oLMC fase crónica, 1. Interrumpir Glivec hasta que RANSMD/SMP y GIST y/o(dosis inicial 400 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a laSHE/LEC (a dosis de dosis previa (antes de la reacción400 mg) adversa).LMC fase crónica 1. Interrumpir Glivec hasta que RANpediátrica y/o(a dosis de 340 mg/m2) plaquetas < 50 x 109/l 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a laLMC fase acelerada y 1. Comprobar si la citopenia estácrisis blástica y LLA y/o relacionada con la leucemia (aspirado dePh+ (dosis inicial médula ósea o biopsia).600 mg) 2. Si la citopenia no está relacionada con laLMC pediátrica fase 1. Comprobar si la citopenia estáacelerada y crisis y/o relacionada con la leucemia (aspirado deblástica médula ósea o biopsia).(dosis inicial 2. Si la citopenia no está relacionada con la340 mg/m2) leucemia reducir la dosis de Glivec aDFSP 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN(a una dosis de y/o plaquetas800 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec aRAN = Recuento absoluto de neutrófilosaque ocurra al menos después de 1 mes de tratamiento

Uso en pediatría: No hay experiencia en niños con LMC menores de 2 años de edad (ver sección 5.1). Laexperiencia en niños con LLA Ph+ es limitada y la experiencia en niños con SMD/SMP y DFSP es muylimitada. No hay experiencia en niños o adolescentes con GIST y SHE/LEC.

Insuficiencia hepática: Imatinib es metabolizado principalmente por el hígado. Los pacientes conalteración hepática leve, moderada o grave deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mgdiarios. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Clasificación de la función hepática:

Alteración hepática Pruebas de función hepáticaLeveModeradaGraveLSNI = límite superior normal institucionalAST = aspartato aminotransferasa

6Insuficiencia renal: No se espera un descenso en el aclaramiento del imatinib libre en pacientes coninsuficiencia renal ya que el aclaramiento renal de imatinib es despreciable. Los pacientes con alteraciónrenal leve o moderada (Aclaramiento de creatinina = 20­59 ml/min) deberán recibir la dosis mínimarecomendada de 400 mg diarios como dosis inicial. Aunque se dispone de información muy limitada, lospacientes con alteración renal grave (Aclaramiento de creatinina = < 20 ml/min) o en diálisis puedentambién iniciar el tratamiento a la misma dosis de 400 mg. Sin embargo, en estos pacientes se recomiendaprecaución. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada, o puede aumentarse por falta deeficacia (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética de imatinib específicamente enpersonas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20%de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinéticarelacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edadavanzada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se administra Glivec con otros medicamentos existe un potencial de interacciones entre fármacos(ver sección 4.5).

El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína,carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de SanJuan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo defallo terapéutico. Por lo tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 eimatinib (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento con Glivec se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientestiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina (ver sección 4.5). En estospacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de TSH.

El metabolismo de Glivec es principalmente hepático, y sólo un 13% de la excreción es a través de losriñones. En pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarsecuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas que pueden darlugar a una insuficiencia hepática.

Se han observado casos de daño hepático, incluyendo fallo hepático y necrosis hepática con imatinib.Cuando se combina imatinib con regímenes de quimioterapia a dosis altas, se ha detectado un aumento delas reacciones hepáticas graves. Deberá monitorizarse estrechamente la función hepática cuando imatinibse combine con regímenes de quimioterapia que se sabe que también están asociados a alteracioneshepáticas (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis,edema superficial) en aproximadamente 2,5% de los pacientes de LMC de diagnóstico reciente tratadoscon Glivec, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberáestudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberánllevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de laincidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquéllos con una historia previa

7de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Los pacientes con enfermedad cardiaca o factores de riesgo para insuficiencia cardiaca deben sercontrolados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficienciacardiaca deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) y afectación cardiaca, se han asociado casos aisladosde shock cardiogénico /disfunción ventricular izquierda con el inicio del tratamiento con imatinib. Senotificó que la situación era reversible tras la administración de corticosteroides sistémicos, medidas desoporte circulatorio y la retirada temporal de imatinib. Puesto que se han notificado reacciones adversascardiacas de forma poco frecuente con imatinib, se deberá evaluar cuidadosamente la relaciónbeneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en los pacientes con SHE/LEC antes de iniciar eltratamiento. Los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFRpodrían estar asociados con eosinofilia. Se deberá considerar por lo tanto, la evaluación por parte de uncardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica en pacientes conSHE/LEC, y en pacientes con SMD/SMP asociados con eosinofilia, antes de administrar imatinib. Sialguno no es normal, al inicio del tratamiento deberá considerarse el seguimiento por parte de uncardiólogo y el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una a dos semanas deforma concomitante con imatinib.

En el ensayo clínico de GIST, se notificaron tanto hemorragias gastrointestinales como intra-tumorales(ver sección 4.8). En base a los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (porejemplo: tamaño del tumor, localización del tumor, trastornos de la coagulación) que supongan a lospacientes con GIST un mayor riesgo para cualquier tipo de hemorragia. Dado que la vascularidadaumentada y la propensión a hemorragias es parte de la naturaleza y el curso clínico de GIST, deberánaplicarse prácticas y procedimientos estandarizados para el control y el manejo de las hemorragias entodos los pacientes.

Pruebas de laboratorioDurante el tratamiento con Glivec deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. Eltratamiento con Glivec de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sinembargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad quese esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, encomparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Glivec puede ser interrumpido o ladosis reducida, tal como se recomienda en la sección 4.2.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente enpacientes que estén recibiendo Glivec.

En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superiorque en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático deglicoproteina alfa-ácida (GAA), una proteina de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes conalteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberántratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada (ver secciones 4.2 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib:Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. ketoconazol,itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentracionesde imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y AUC medias deimatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administradoconjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución

8cuando se administre Glivec con inhibidores de la familia del CYP3A4.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib:Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y reducirlas concentraciones plasmáticas de imatinib. La administración conjunta de medicamentos que inducen elCYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína,primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducirsignificativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. Eltratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg deGlivec, representa una reducción en la Cmáx, y AUC(0-) de al menos el 54% y 74% de los valoresrespectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes congliomas malignos tratados con Glivec mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticoscomo carbamazepina, oxcarbamazepina y fenitoína. El AUC plasmática de imatinib disminuyó un 73% encomparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductoresenzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 eimatinib.

Principios activos a los que Glivec puede alterar su concentración plasmáticaImatinib aumenta la Cmáx y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces,respectivamente, lo que indica que imatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaucióncuando se administre Glivec con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej.ciclosporina o pimozida). Glivec puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacosmetabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canalesde calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar yaque la warfarina se metaboliza mediante el CYP2C9.

In vitro, Glivec inhibe la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares alas que afectan la actividad del CYP3A4. Las dosis de imatinib de 400 mg dos veces al día mostraron unefecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax ydel AUC de metoprolol de aproximadamente un 23% (IC 90% [1,16-1,30]). No parecen ser necesariosajustes de dosis cuando imatinib se administra conjuntamente con sustratos de CYP2D6, sin embargo serecomienda precaución para sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico como metoprolol.En pacientes tratados con metoprolol deberá considerarse la supervisión clínica.

In vitro, Glivec inhibe la O-glucuronidación de paracetamol (valor Ki de 58,5 micromoles/l a nivelesterapéuticos).

Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use Glivec y paracetamol de forma concomitante,especialmente con dosis altas de paracetamol.

En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposiciónplasmática de levotiroxina cuando se administra Glivec conjuntamente (ver sección 4.4). Por lo tanto, serecomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacciónobservada.

Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de Glivec con quimioterapia en pacientes conLLA Ph+ (ver sección 5.1), pero las interacciones fármaco-fármaco entre imatinib y regimenes dequimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de imatinib, p.ej.hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante conL-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada (ver sección 4.8). Por tanto, eluso de Glivec en combinación requiere una precaución especial.

94.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3) y se desconoce el riesgo parael feto. Glivec no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si seutiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeresen edad fértil han de ser advertidas de que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

LactanciaSe desconoce si imatinib se excreta en la leche en humanos. En animales, imatinib y /o sus metabolitos seexcretaron de forma extensa en la leche. Por lo tanto, las mujeres que están tomando Glivec no debenamamantar a sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con imatinib pueden tenerreacciones adversas tales como mareos o visión borrosa. Por lo tanto, debe recomendarse precaucióncuando se conduzca un coche o se utilice maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica quepuede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomasrelacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerososmedicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversasrelacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de lospacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en faseacelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallodel tratamiento con interferón. En GIST el 4% de los pacientes interrumpió la medicación del estudiodebido a reacciones adversas del fármaco.

Las reacciones adversas en todas las indicaciones fueron similares con dos excepciones. Se observó másmielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sea debido a la enfermedadsubyacente. En el ensayo clínico de GIST, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes(CTC) de grado 3 / 4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intra-tumorales(3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa delas hemorragias gastrointestinales (ver sección 4.4). Las hemorragias gastrointestinales y tumoralespodrían ser graves y en ocasiones fatales. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamientonotificadas más comúnmente ( 10%) en ambas patologías fueron leves: náuseas, vómitos, diarrea, dolorabdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudiosfueron los edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de losmiembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados condiuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de Glivec.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observótoxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia.

Diversas reacciones adversas tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de

10peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como «retención de líquidos».Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con Glivec, yadministrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estasreacciones pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Diversos pacientes con crisis blásticamurieron con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallorenal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales respecto a la seguridad.

Reacciones adversasSe detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos ysistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100,1/10), poco frecuentes (>1/1.000, 1/100), raras (1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarsea partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada categoría defrecuencias.Las reacciones adversas y sus frecuencias que se presentan en la Tabla 1 están basadas en los principalesestudios para el registro.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Exploraciones complementariasMuy frecuentes: Aumento de pesoFrecuentes: Pérdida de pesoPoco frecuentes: Aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica, aumentoRaras: Aumento de la amilasa séricaTrastornos cardiacosPoco frecuentes:Raras: Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho,Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, anemiaFrecuentes: Pancitopenia, neutropenia febrilPoco frecuentes: Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia,Raras: Anemia hemolíticaTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes:Frecuentes: Mareo, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesiaPoco frecuentes: Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria,Raras: Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis ópticaTrastornos ocularesFrecuentes: Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojoPoco frecuentes: Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragiaRaras: Catarata, glaucoma, papiloedemaTrastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: Vértigo, tinnitus, pérdida de audiciónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

11Frecuentes: Disnea, epistaxis, tosPoco frecuentes:Raras: Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonarTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes:Frecuentes: Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedadPoco frecuentes:Raras: Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinalTrastornos renales y urinariosPoco frecuentes: Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinariaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: Edema periorbital, dermatitis/eccema/erupciónFrecuentes: Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna,Poco frecuentes: Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis,Raras: Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas,Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy frecuentes: Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo mialgia,Frecuentes: Hinchazón de las articulacionesPoco frecuentes: Rigidez de articulaciones y músculosRaras: Debilidad muscular, artritisTrastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: AnorexiaPoco frecuentes: Hipocalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito,Raras: Hipercalemia, hipomagnesemiaInfecciones e infestacionesPoco frecuentes:Raras: Infección fúngicaTrastornos vascularesFrecuentes: Sofocos, hemorragiaPoco frecuentes: Hipertensión, hematomas, enfriamiento periférico, hipotensión, fenómeno deTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Retención de líquidos y edema, fatigaFrecuentes: Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidezPoco frecuentes: Dolor en el pecho, malestarTrastornos hepatobiliaresFrecuentes: Aumento de enzimas hepáticosPoco frecuentes: Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia

12Raras:Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunciónTrastornos psiquiátricosFrecuentes: InsomnioPoco frecuentes: Depresión, disminución de la líbido, ansiedadRaras: Confusión

1 Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluyendo insuficienciacardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada queen pacientes con LMC crónica.2 La cefalea fue la más frecuente en pacientes con GIST.3 El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con GIST y en pacientes conLMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.4+5 El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente enpacientes con GIST.6 El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma másfrecuente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.7 La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientescon GIST.8 Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con GIST y los sangrados (hematoma, hemorragia)fueron más frecuentes en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).9 Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

Se han notificado los siguientes tipos de reacciones, principalmente a partir de la experiencia post-comercialización con Glivec. Incluyen casos espontáneos notificados así como reacciones adversas gravesde los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica yestudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Debido a que estas reacciones se recogen a partir deuna población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o estableceruna relación causal con la exposición a imatinib.

Tabla 2 Reacciones adversas procedentes de informes post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)No conocida: Hemorragia del tumor/necrosis tumoralTrastornos del sistema inmunológicoNo conocida: Shock anafilácticoTrastornos cardiacosNo conocida:Trastornos del sistema nerviosoNo conocida:Trastornos ocularesNo conocida:Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosNo conocida:Trastornos gastrointestinalesNo conocida:Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoNo conocida: Queratosis liquenoide, liquen planoNo conocida: Necrolisis tóxica epidérmicaTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoNo conocida:Trastornos vascularesNo conocida:

1 Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves,neutropenia grave y otras situaciones concomitantes graves.

Anormalidades en las pruebas de laboratorioHematologíaEn todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia ytrombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas 750 mg (estudio de fase I). Sinembargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, lafrecuencia de neutropenias (RAN < 1,0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) degrado 3 ó 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59­64% y 44­63% paraneutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica dediagnóstico reciente (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia (RAN< 0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6% y en menos del1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de laduración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a4 semanas, respectivamente. Estos efectos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o coninterrupción del tratamiento con Glivec, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento.En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopeniasde grado 3 ó 4 incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstos generalmente ocurren durante losprimeros meses de tratamiento.

En pacientes con GIST se informó de anemias de grado 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes,respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales almenos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de lospacientes, respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún pacientedesarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso de los leucocitos y recuento de neutrófilos tuvo lugarprincipalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, permaneciendo después los valoresrelativamente estables.

BioquímicaSe observó un aumento severo de las transaminasas (< 5%) o de la bilirrubina (< 1%) en pacientes conLMC y normalmente se controló con reducción de dosis o interrupción (la mediana de duración de estosepisodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1% de los pacientes con LMC eltratamiento se interrumpió de forma permanente debido a la alteración de las pruebas hepáticas delaboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observaron un 6,8% de aumento de ALT (alaninoaminotransferasa) de grado 3 ó 4 y un 4,8% de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 ó4. El aumento de la bilirrubina fue inferior al 3%.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático; en algunos de los cuales eldesenlace fue fatal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis alta.

4.9 Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a 800 mg es limitada. Se han notificado casos aislados desobredosificación con Glivec.

Un paciente con crisis mieloide blástica tomó 1.200 mg de Glivec durante 6 días de forma inadvertida yexperimentó aumento de creatinina sérica de Grado 1, ascitis y aumento de los niveles de transaminasashepáticas de Grado 2 y aumento de la bilirrubina de Grado 3. Se interrumpió temporalmente el tratamiento

14y en una semana se revertieron completamente todas las anormalidades. El tratamiento se reanudó a ladosis de 400 mg sin recurrencia de problemas. Otro paciente desarrolló calambres musculares severosdespués de tomar 1.600 mg diarios de Glivec durante seis días. Tras la interrupción del tratamiento, seobservó una resolución completa de los calambres musculares y el tratamiento se reaunudóposteriormente.

En caso de sobredosis, el paciente deberá someterse a observación y recibir el tratamiento de soporteapropiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, código ATC: L01XE01

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosinakinasa in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce laapoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo así como en las células leucémicas nuevas de la LMCcromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales utilizandocélulas tumorales Bcr-Abl positivos.

Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina-kinasa para el factor de crecimiento derivado deplaquetas (PDGF), PDGFR y factor de células troncales (FCT), c-Kit e inhibe los procesos celularesmediados por PDGFy FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células detumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación kit activa. En lapatogénesis de SMD/SMP, SHE/LEC y de DFSP se han implicado la activación constitutiva del receptordel PDGF o la proteina Abl tirosina quinasa como consecuencia de la fusión a diferentes proteinas o laproducción constitutiva del PDGF. Imatinib inhibe la señal y la proliferación de células generada por unaactividad no regulada del PDGFR y la actividad quinasa del Abl.

Ensayos clínicos en leucemia mieloide crónicaLa efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales ysupervivencia libre de progresión. Excepto en LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente, no existenensayos controlados que demuestren el beneficio clínico, tales como mejora de los síntomas relacionadoscon la enfermedad o el aumento de la supervivencia.

Tres grandes ensayos fase II, internacionales, abiertos, no controlados se llevaron a cabo en pacientes conLMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +), en fase avanzada de la enfermedad, crisis blástica o faseacelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en fase crónica en los que había fallado la terapia coninterferón-alfa (IFN). Se ha realizado un gran ensayo internacional, abierto, multicéntrico, aleatorizado,fase III en pacientes con LMC Ph+ de diagnóstico reciente. Además, se han tratado niños en dos ensayosfase I y un ensayo fase II.

En todos los ensayos clínicos el 38­40% de los pacientes eran 60 años y el 10­12% de los pacienteseran 70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente: Este ensayo fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento conGlivec como agente único frente a una combinación de interferón-alfa (IFN) junto con citarabina (Ara-C).Los pacientes que mostraron una ausencia de respuesta (ausencia de respuesta hematológica completa(RHC) a los 6 meses, aumento de recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCM)

15a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de RHC o RCM) o intolerancia grave al tratamientopudieron cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de Glivec, los pacientes fueron tratadoscon 400 mg al día. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis diana de IFN de5 MUI/m2/día subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m2/día subcutánea durante 10 días/mes.

Se aleatorizaron un total de 1.106 pacientes, 553 en cada brazo. Las características basales estaban bienequilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18­70 años), con un 21,9%de los pacientes 60 años de edad. Hubo un 59% de hombres y un 41% de mujeres; los pacientes eran enun 89,9% caucasianos y en un 4,7% negros. Cinco años después de la inclusión del último paciente, lamediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 60 y 8 meses en los brazos de Glivec e IFN,respectivamente. La mediana de duración del tratamiento con Glivec como segunda línea fue de 45 meses.En total, en pacientes en tratamiento con Glivec en primera linea, la dosis diaria media administrada fuede 389 ± 71 mg. El objetivo de eficacia primario del estudio es la supervivencia sin progresión. Se definióprogresión como cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión a fase acelerada o crisisblástica, muerte, pérdida de RHC o RCM, o en pacientes que no alcanzaron un RHC un aumento deleucocitos a pesar de un manejo terapéutico apropiado. Los principales objetivos secundarios son unarespuesta citogenética mayor, una respuesta hematológica, una respuesta molecular (evaluación de laenfermedad residual mínima) el tiempo hasta fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia. Los datosde respuesta se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Respuesta en el ensayo en LMC de diagnóstico reciente (datos a 60 meses)

Glivec IFN+Ara-C(Mejores tasas de respuesta)Respuesta hematológicaTasa RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*[95% IC] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Respuesta citogenéticaRespuesta mayor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*[95% IC] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]RC completa n (%) 454 (82,1%)* 64 (11,6%)*RC parcial n (%) 36 (6,5%) 65 (11,8%)

Respuesta molecularRespuesta mayor a 12 meses (%) 40%* 2%*Respuesta mayor a 24 meses (%) 54% NA*** p<0,001, Test exacto de Fischer** datos insuficientes, sólo dos pacientes con muestras disponiblesCriterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse tras 4 semanas):Leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitos < 5% en sangre, sinblastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedularCriterios de respuesta citogenéticos: completo (0% Ph+ metafases), parcial (1­35%), menor (36­65%) o mínimo (66­95%). Una respuesta mayor (0­35%) combina respuestas parciales y completas.Criterio de respuesta molecular mayor: en sangre periférica una reducción 3 logaritmos en lacantidad de tránscritos BCR-ABL (medidos por PCR transcriptasa inversa cuantitativa a tiempo real)respecto al basal estandarizado.

Se estimaron las tasas de respuesta hematológica, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenéticacompleta en el tratamiento de primera línea utilizando la aproximación de Kaplan-Meier, para lo cual secensuraron las faltas de respuesta en la fecha del último examen. Utilizando esta aproximación, las tasasde respuesta acumulada estimadas para el tratamiento de primera línea con Glivec mejoraron de 12 mesesde tratamiento a 60 meses de tratamiento del siguiente modo: RHC de 96,4% a 98,4% y RCC de 69,5% a86,7%, respectivamente.

Tras 5 años de seguimiento, se observaron 86 (15,6%) acontecimientos de progresión en el brazo deGlivec: en 35 (6,3%) supuso una progresión a fase acelerada/crisis blástica, en 28 (5,1%) pérdida deRCM, en 14 (2,5%) pérdida de RHC o aumento de leucocitos, y 9 (1,6%) muertes no relacionadas con laLMC. Por otro lado, se observaron 155 (28,0%) acontecimientos en el brazo de IFN+Ara-C, de los cuales128 aparecieron durante el tratamiento de primera línea con IFN+Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 60 meses fuesignificativamente superior en el brazo de Glivec en comparación con el brazo de IFN (92,9% frente a86,2%, p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo detratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto año. La tasa estimada de supervivencia sin laenfermedad a los 60 meses fue del 83,2% en el brazo de Glivec y del 64,1% en el brazo control (p<0,001).La tasas anuales de progresión de cualquier tipo para Glivec también disminuyeron con el tiempo.

Un total de 57 (10,3%) y 73 (13,2%) pacientes murieron en los grupos de Glivec y de IFN+Ara-C,respectivamente. A los 60 meses, la supervivencia global estimada es de 89,4% (86, 92) frente a 85,6%(82, 89) en los grupos aleatorizados a Glivec y a IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,049, test de log-rank).Esta variable principal de "tiempo hasta el acontecimiento" está afectado de forma importante por la altatasa de cruce de tratamiento de IFN+Ara-C a Glivec. El efecto del tratamiento con Glivec sobre lasupervivencia en la fase crónica, en LMC de diagnóstico reciente ha sido más estudiada en un análisisretrospectivo de los datos de Glivec mencionados anteriormente con los datos primarios de otro estudioFase III utilizando IFN+Ara-C (n=325) en una pauta idéntica. En este análisis retrospectivo, se demostróla superioridad de Glivec sobre IFN+Ara-C en la supervivencia global (p<0,001); a los 42 meses, habíanmuerto 47 pacientes (8,5%) con Glivec y 63 pacientes (19,4%) con IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un efecto claro sobre los resultados a largoplazo en pacientes con Glivec. Mientras un 97% estimado de pacientes (93%) con RCC (RCP) a los12 meses no mostraban progresión a fase acelerada/crisis blástica a los 60 meses, sólo un 81% depacientes sin RCM a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC avanzada a los 60 meses (p<0,001global, p=0,20 entre RCC y RCP). Para pacientes con RCC y reducción en los tránscritos Bcr-Abl de almenos 3 logaritmos a 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a la faseacelerada/crisis blástica fue de 100% a los 60 meses.En base a un análisis a 18 meses se hallaron unosresultados similares.

En este estudio, se permitió la escalada de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, y entonces de 600 mgdiarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdidaconfirmada (en 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron ladosis hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales obtuvieron de nuevo una respuesta citogenética (1 parcial y1 completa, esta última también consiguió una respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes queno aumentaron la dosis, sólo uno obtuvo de nuevo una respuesta citogenética completa. El porcentaje dealgunas reacciones adversas fue superior en los 40 pacientes en los cuales la dosis se aumentó a 800 mgdiarios comparado a la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Las reaccionesadversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y aumento detransaminasas o bilirrubina. Se notificaron otras reacciones adversas con una frecuencia menor o igual.

Fase crónica, fallo del Interferón: 532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg.Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: fallo hematológico (29%), fallocitogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previocon IFN durante una mediana de 14 meses a dosis de 25 x 106 UI/semana y todos estaban en una fasecrónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal deeficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0­35%metafases Ph + en médula ósea).

17En este estudio el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa enel 53% (confirmado en el 43%) de los pacientes (Tabla 4). En el 95% de los pacientes se consiguió unarespuesta hematológica completa.

Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes adultos con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitiruna mayor dosificación y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuestahematológica completa, no evidencia de leucemia (es decir, aclaramiento blástico desde médula ósea ysangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o retorno a lafase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes(Tabla 4). De forma importante, el 27,7% de los pacientes también consiguieron una respuestacitogenética mayor, que fue completa en el 20,4% (confirmado en el 16%) de los pacientes. Para lospacientes tratados con 600 mg, la estimación actual para la mediana de la incidencia de supervivencia librede progresión y la supervivencia global fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis mieloide blástica: se incluyeron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) habíanrecibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento tanto de la fase acelerada como la crisis blástica(«pacientes pretratados») mientras 165 (63%) no («pacientes no tratados»). Los primeros 37 pacientesiniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayordosificación y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada tanto como respuestahematológica completa, no evidencia de leucemia o vuelta a la fase crónica de la LMC utilizando elmismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzaronuna respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientespreviamente tratados). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg(33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p=0,0220). La mediana estimada desupervivencia de los pacientes no tratados previamente y los tratados fue de 7,7 y 4,7 meses,respectivamente.

Crisis linfoide blástica: se incluyeron un número limitado de pacientes en los estudios de fase I (n=10). Latasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2­3 meses.

Tabla 4 Respuesta en los ensayos LMC en adultos

Estudio 0110 Estudio 0109 Estudio 0102Respuesta hematológica1 95% (92,3­96,3) 71% (65,3­77,2) 31% (25,2­36,8)Respuesta hematológica completa 95% 42% 8%(RHC)Sin evidencia de leucemia (NEL) No aplicable 12% 5%Retorno a la fase crónica (RFC) No aplicable 17% 18%Respuesta citogenética mayor2 65% (61,2­69,5) 28% (22,0­33,9) 15% (11,2­20,4)Completa 53% 20% 7%(Confirmada3) [95% IC] (43%) [38,6­47,2] (16%) [11,3­21,0] (2%) [0,6­4,4]Parcial 12% 7% 8%

181Criterio de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas tras 4 semanas):RHC: Estudio 0110 [Recuento de leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitosen sangre < 5%, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin implicación extramedular] ylos estudios 0102 y 0109 [RAN 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l, sin blastos en sangre, blastos en lamédula ósea < 5% y sin enfermedad extramedular]NEL: Mismo criterio que para RHC pero RAN 1 x 109/l y plaquetas 20 x 109/l (solo 0102 y 0109)RFC: < 15% de blastos en médula ósea y sangre periférica, < 30% blastos + promielocitos en médula ósea ysangre periférica, < 20% basófilos en sangre periférica, sin enfermedad extramedular aparte del bazo ehígado (solo para 0102 y 0109).MO = médula ósea, SP = sangre periférica2Criterio de respuesta citogenética:Una respuesta mayor combina ambas, la respuesta completa y la parcial: completa (0% de metafases Ph +),parcial (1­35%)3Respuesta citogenética completa confirmada mediante una segunda evaluación citogenética de la médula ósearealizada al menos un mes después del estudio inicial de la médula ósea.

Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad con LMC en fasecrónica (n=11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph+ (n=15) participaron en un ensayo defase I de escalada de dosis. Se trataba de una población de pacientes fuertemente pretratados, ya que el46% había recibido TMO previo y el 73% una poliquimioterapia previa. Se trató a los pacientes con dosisde Glivec de 260 mg/m2/día (n=5), 340 mg/m2/día (n=9), 440 mg/m2/día (n=7) y 570 mg/m2/día (n=5). Delos 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) alcanzaronuna respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de RCM del 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica, no tratada y de diagnóstico recienteparticiparon en un ensayo de fase II de un único brazo, multicéntrico y abierto. Los pacientes fuerontratados con Glivec a dosis de 340 mg/m2/día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitada por ladosis. El tratamiento con Glivec induce una respuesta rápida en los pacientes pediátricos con LMC dediagnóstico reciente con una RHC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta proporción deRHC se acompañada del desarrollo de una respuesta citogenética completa (RCC) del 65%, que escomparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó una respuesta citogenética parcial(RCP) del 16% para una RCM del 81%. La mayoría de pacientes que alcanzaron una RCC desarrollaronla RCC entre los meses 3 y 10 con una mediana de tiempo hasta la respuesta basada en la estimación deKaplan-Meier de 5,6 meses.

Ensayos clínicos en LLA Ph+LLA Ph+ de diagnóstico reciente: En un ensayo controlado (ADE10) de imatinib frente a quimioterapiade inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de 55 ó más años de edad, imatinib utilizado comoagente único indujo una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor que laquimioterapia (96,3% frente a 50%; p=0,0001). Cuando se administró tratamiento de rescate con imatiniba pacientes que no respondieron o con respuesta baja a la quimioterapia, se observó que 9 (81,8%) de11 pacientes alcanzaron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con unareducción mayor en los tránscritos bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en el brazo dequimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Todos los pacientes recibieron imatinib yquimioterapia de consolidación (ver Tabla 5) tras la inducción y los niveles de tránscritos bcr-abl fueronidénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Tal como se esperaba en base al diseño del estudio, no seobservó diferencia en la duración de la remisión, en la supervivencia libre de enfermedad o en lasupervivencia global, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y manteniendo unaenfermedad mínima residual mostraron un mejor resultado en términos de duración en la remisión(p=0,01) y supervivencia libre de enfermedad (p=0,02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de diagnóstico reciente encuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con losresultados descritos anteriormente. Imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 5)mostró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasade respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecularcompleta fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y lasupervivencia global (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFSp<0,001; OS p<0,0001) en dos estudios (AJP01 and AUS01).

Tabla 5 Régimen de quimioterapia usado en combinación con imatinib

Estudio ADE10PrefaseInducción a la remisiónTerapia de consolidaciónI, III, VTerapia de consolidaciónII, IVEstudio AAU02Terapia de inducción(LLA Ph+ de novo)Consolidación (LLAPh+ de novo ) días 3-5; MTX 15 mg intratecal, día 1; metilprednisolona 40 mgEstudio ADE04PrefaseTerapia de inducción ITerapia de inducción IITerapia de consolidaciónEstudio AJP01Terapia de inducciónTerapia de consolidación Ciclo de quimioterapia alternando altas dosis de quimioterapia con MTXMantenimientoEstudio AUS01Terapia de inducción-

20consolidaciónMantenimiento VCR 2 mg i.v. mensualmente durante 13 meses; prednisolona 200 mgTodos los regimenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la profilaxis deSNC.Ara-C: citosina arabinósido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP: 6-mercaptopurina; VM26: tenipósido; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: intravenoso

LLA Ph+ en recaída/refractaria: Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLAPh+ en recaída/refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasade respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%. (Adestacar, de los 411 pacientes, 353 se trataron en un programa de acceso ampliado sin recogida de datosde respuesta primarios). La mediana de tiempo a la progresión en la población general de los411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria varió de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivenciaglobal en los 401 pacientes evaluables varió de 4,9 a 9 meses. Los datos fueron similares cuando se re-analizaron para incluir sólo aquellos pacientes de 55 ó más años de edad.

Ensayos clínicos en SMD/SMPLa experiencia con Glivec en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuestahematológica y citogenética. No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínicoo un aumento de la supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225)para evaluar Glivec en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vitalasociadas con proteinas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 7 pacientes conSMD/SMP que fueron tratados con 400 mg de Glivec diarios. Tres pacientes presentaron una respuestahematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP). Enel momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFRSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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