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GLUSTIN 30MG 56 COMPRIMIDOS

TAKEDA GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE (EUROPE) LTD..

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glustin 15 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona en forma de hidrocloruro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Los comprimidos son redondos, convexos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado `15'en una cara AD4 en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

en monoterapia- En pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso), en los que no se logra uncontrol adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por ser intolerantes oestar contraindicada.

en doble terapia oral en combinación con- Metformina, en pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso) con un controlglucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina enmonoterapia.- Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que lametformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuadoindependientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.

en triple terapia oral en combinación con- Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquelloscon que presentansobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.

Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes condiabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémicoadecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina por ser intolerantes o estarcontraindicada(ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.

Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta45 mg una vez al día.

En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciartratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosisde insulina.

Uso en pacientes de edad avanzadaNo es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina >4ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientesdializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia hepáticaNo se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Uso en niños y adolescentesNo se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes menores de 18 años; por estarazón no se recomienda su uso enestos pacientes.

4.3 Contraindicaciones

La pioglitazona está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes;- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV);- insuficiencia hepática,- cetoacidosis diabética.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención hídrica e insuficiencia cardiacaLa pioglitazona puede producir retenciónhídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficienciacardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollarinsuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronariasintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosisgradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso yedema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de lacomercialización se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se usaba pioglitazona encombinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar laaparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema en los pacientescuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona estánasociados a la retenciónhídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema.Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de lafunción cardiaca.

Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares enpacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importanteprevia. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabéticos y cardiovascular previosdurante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficienciacardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio. Se debe tener precaución enlos pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de pacientes.

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de insuficienciahepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas delos enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes decomenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar

3el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevados los enzimas hepáticos en susituación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presentenevidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomiendamonitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamientocon pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, sedebe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debesuspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límitesuperior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presentesíntomas que sugieran insuficiencia hepática, tales como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolorabdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, que dependede las pruebasde laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debesuspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de pesoDurante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente,que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retenciónhídrica.En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, sedebe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de ladiabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

HematologíaSe observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y delhematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada conhemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 - 4 %de hemoglobina y del 3,6 ­ 4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina(con reducciones relativas de 1 ­ 2% de hemoglobina y 1 ­ 3,2% de hematocrito) en pacientes tratadosen ensayos controlados y comparados con pioglitazona.

HipoglucemiaComo consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que recibanpioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilureao terapia combinada con insulinapueden presentarriesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción dela dosis de sulfonilurea o de insulina.

Trastornos ocularesSe han notificado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema maculardiabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona.Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no unaasociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alertaacerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notificanalteraciones de la agudeza visual;debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.

OtrosSe ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado denotificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados,controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados concomparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% demujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombrestratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadascon pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, espor lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No seobservó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente acomparador (2,1%).

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona.

Como consecuencia de la intensidadde la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona enpacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación.Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si unapaciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debeinterrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores delcitocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplorifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis depioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (versección 4.5).

Glustin comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado apacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o malabsorciónde glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni ala farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. Laadministración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinéticade la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromoinducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno delos subtipos del citocromo P450. No es de esperar que se produzcan interacciones con sustanciasmetabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de loscanales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa).

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8)produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe laposibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario undescenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debeconsiderar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que laadministración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjouna reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de ladosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar laestrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona duranteel embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimientofetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemiamaterna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conllevauna reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para el crecimiento fetal. La importanciade este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante elembarazo.

Uso durante la lactancia

5Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Sedesconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrarpioglitazona a las madres durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (>0,5%) con respecto aplacebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibidopioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRApara clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuenciasresponde a los siguientes parámetros: muy frecuentes 1/10; frecuentes 1/100, <1/10; pocofrecuentes 1/1.000, <1/100; raras 1/10.000, <1/1.000 y muy raras <1/10.000; frecuencia noconocida (no puede estimarsea partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeranen orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA

Trastornos ocularesFrecuentes: anomalías de la visión

Infecciones e infestacionesFrecuentes: infecciones del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes: sinusitis

InvestigacionesFrecuentes: aumento de peso

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: hipoestesia

Poco frecuentes: insomnio

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia

Trastornos ocularesFrecuentes: anomalías de la visión

Trastornos gastrointestinalesPoco frecuentes: flatulencia

InvestigacionesFrecuentes: aumento de peso

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes : artralgia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: cefalea

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: hematuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuentes: disfunción eréctil

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA

Trastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: vértigo

Trastornos ocularesPoco frecuentes: anomalías de la visión

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: flatulencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: fatiga

InvestigacionesFrecuentes: aumento de peso

Poco frecuentes: aumento de la deshidrogenasa láctica

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: aumento del apetito, hipoglucemia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareo

Poco frecuentes: cefalea

Trastornos renales u urinariosPoco frecuentes: glucosuria, proteinuria

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: sudoración

PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA YSULFONILUREA

Exploraciones complementariasFrecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: hipoglucemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: artralgia

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: hipoglucemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

7Muy frecuentes: edema

Infecciones e infestacionesFrecuentes: bronquitis

Exploraciones complementariasFrecuentes: aumento de peso

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: dolor de espalda, artralgia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: disnea

Trastornos cardiacosFrecuentes: insuficiencia cardiaca

DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN

Trastornos ocularesEdema macular: Desconocido.

Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodosuperior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores(sulfonilurea, metformina) fueron de 2 ­ 5%. Las notificaciones de edema fueron generalmentedeleves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazonaadministrado en monoterapia, fue de 2 ­3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a loque se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios decombinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante unperiodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, laadición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en laadición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.

Se hannotificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian acambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivode las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores allímite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos quetienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticasdisminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observadoescasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muyraros casos se ha notificadoun desenlace fatal, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.

En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento conpioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, peroaumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variablescardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia deinsuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió altratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en esteestudio. En raras ocasiones se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras lacomercialización de pioglitazona, pero se han notificado con más frecuenciacuando se utilizabapioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.

Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseasprocedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con elcomparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa defracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observóun aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador(1,5%).

En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas conpioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador.No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%)frente al comparador (2,1%).

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación,180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis sedeben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos hipoglucemiantes oralesTiazolidinadionas; códigoATC: A10 BG 03.

El efecto de la pioglitazona puede producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina.Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptorgamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a lainsulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se hademostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta lautilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Lamejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas deinsulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona congliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso deltratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0% después de los seis primeros meses detratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso deltratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados con pioglitazona. A los dosaños, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientestratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En unensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando secombinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valoresiniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento deHbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémicoinadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tresmeses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Lospacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% encomparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en elgrupo de pacientes tratados con pioglitazona.

9El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentarla sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativaen la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales.

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayode 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativode peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de lamasa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazonase vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayosclínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridosplasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterolHDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL.

En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticostotales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación conplacebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativosen el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones conmetformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridosabsorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectossobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos deglibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibirpioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes duranteun tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duraciónmedia de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendoinsulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, lospacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto demiocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronarioagudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de lospacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus.Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios deinclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendomedicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes decanales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primero, que era una variable compuesta demortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo,amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización demiembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectoscardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó laincidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidadpor insuficiencia cardiaca.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentracionesplasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de laadministración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis deentre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días de dosificación. La

dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta dealimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.

DistribuciónEl volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas(>99%).

MetabolismoLa pioglitazona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación de los gruposmetileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunquetambién pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tresson activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una formasimilar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas.Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficaciarelativa del M-II es mínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba alguno de lossubtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principalesisoenzimas P450 inducibles (1A, 2C8/9 y 3A4).

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni ala farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina Se hanotificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor delcitocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incrementoo disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

EliminaciónEn humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de ladosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólose pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semividamedia de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas,siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Personas de edad avanzadaLos parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y enindividuos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal, la concentración plasmática de pioglitazona y sus metabolitos esmenor que la observada en individuos con la función renal normal. Sin embargo, el aclaramiento oralde la sustancia original es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión)permanece inalterada.

Pacientes con insuficiencia hepáticaLa concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen dedistribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de lapioglitazona no unida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones, ratas, perros y monos, seobservó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiacaexcéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e infiltrados en grasa. Estos datosse observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o igualesa la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con

11pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de lahiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante elembarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayosgenotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machosy hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazonahasta dos años. Se desconoce la relevancia de estos datos. No hubo respuesta tumorígena en ratones deambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados hasta12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dostiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Carmelosa de calcioHiprolosaLactosa monohidratoEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

Tres años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna precaución especial de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envases con 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 y 98 comprimidos, en plaquetas de aluminio/aluminio.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) LtdArundel Great Court2 Arundel StreetLondonWC2R 3DAReino Unido

128. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/151/001-003, 007, 014-016, 023

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11 de Octubre de 2000. Fecha de la última revalidación:11 de Octubre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glustin 30 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona en forma de hidrocloruro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Los comprimidos son redondos, planos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado`30' en una cara AD4 en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

en monoterapia- En pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso), en los que no se logra uncontrol adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por ser intolerantes oestar contraindicada

en doble terapia oral en combinación con- Metformina, en pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso) con un controlglucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina enmonoterapia.- Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que lametformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuadoindependientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.

en triple terapia oral en combinación con- Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquelloscon que presentansobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.

Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes condiabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémicoadecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina por ser intolerantes o estarcontraindicada (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.

Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta45 mg una vez al día.

En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciartratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosisde insulina.

Uso en pacientes de edad avanzadaNo es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina>4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientesdializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia hepáticaNo se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Uso en niños y adolescentesNo se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes menores de 18 años; por estarazón no se recomienda su uso en estos pacientes.

4.3 Contraindicaciones

La pioglitazona está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes;- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV);- insuficiencia hepática,- cetoacidosis diabética.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención hídrica e insuficiencia cardiacaLa pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficienciacardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollarinsuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronariasintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosisgradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso yedema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de lacomercialización se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se usaba pioglitazona encombinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar laaparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema en los pacientescuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona estánasociados a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema.Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de lafunción cardiaca.

Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares enpacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascularimportante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético ycardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento enlos casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en esteestudio. Se debe tener precaución en los pacientes mayores de 75 años debido a la experiencialimitada en este grupo de pacientes.

Monitorización de la función hepática:En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de insuficienciahepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas delos enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de

15comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezarel tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevados los enzimas hepáticos en susituación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presentenevidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomiendamonitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamientocon pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, sedebe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debesuspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límitesuperior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presentesíntomas que sugieran insuficiencia hepática, tales como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolorabdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, que depende de las pruebasde laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debesuspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de pesoDurante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente,que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retenciónhídrica. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, portanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento dela diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

HematologíaSe observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y delhematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada conhemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 ­ 4% de hemoglobina y del 3,6 ­ 4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina(con reducciones relativas de 1 ­ 2% de hemoglobina y 1 ­ 3,2% de hematocrito) en pacientes tratadosen ensayos controlados y comparados con pioglitazona.

HipoglucemiaComo consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que recibanpioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilureao terapia combinada con insulinapueden presentar riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción dela dosis de sulfonilurea o de insulina.

Trastornos ocularesSe han notificado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema maculardiabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona.Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no unaasociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alertaacerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual;debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada..

OtrosSe ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado denotificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados,controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados concomparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% demujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombrestratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadascon pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, espor lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

16En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No seobservó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente acomparador (2,1%).

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona.

Como consecuencia de la intensidad de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona enpacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de laovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar dedicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento seproduce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores delcitocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplorifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis depioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (versección 4.5).

Glustin comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado apacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp omalabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de formarelevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumónni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no pareceafectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducciónsobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no hanmostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es de esperar que seproduzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivosorales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoAreductasa).

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8)produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe laposibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario undescenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debeconsiderar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que laadministración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjouna reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de ladosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar laestrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazonadurante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción delcrecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de lahiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante elembarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para elcrecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que nose debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

17Uso durante la lactanciaSe ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Sedesconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrarpioglitazona a las madres durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (>0,5%) con respecto aplacebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibidopioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRApara clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuenciasresponde a los siguientes parámetros: muy frecuentes 1/10; frecuentes 1/100, <1/10; pocofrecuentes 1/1.000, <1/100; raras 1/10.000, <1/1.000 y muy raras <1/10.000; frecuencia noconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeranen orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA

Trastornos ocularesFrecuentes: anomalías de la visión

Infecciones e infestacionesFrecuentes: infecciones del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes: sinusitis

InvestigacionesFrecuentes: aumento de peso

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: hipoestesia

Poco frecuentes: insomnio

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia

Trastornos ocularesPoco frecuentes: anomalías de la visión

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: flatulencia

Investigaciones

Frecuentes: aumento de peso

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes : artralgia

18Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: cefalea

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: hematuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuente: disfunción eréctil

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA

Trastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: vértigo

Trastornos ocularesPoco frecuentes: anomalías de la visión

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: flatulencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: fatiga

InvestigacionesFrecuentes: aumento de peso

Poco frecuentes: aumento de la deshidrogenasa láctica

Trastornos del metabolismo yde la nutriciónPoco frecuentes: aumento del apetito, hipoglucemia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareo

Poco frecuentes: cefalea

Trastornos renales u urinariosPoco frecuentes: glucosuria, proteinuria

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: sudoración

PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA YSULFONILUREA

Exploraciones complementariasFrecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: hipoglucemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: artralgia

PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: hipoglucemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: edema

Infecciones e infestacionesFrecuentes: bronquitis

Exploraciones complementariasFrecuentes: aumento de peso

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: dolor de espalda, artralgia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: disnea

Trastornos cardiacosFrecuentes: insuficiencia cardiaca

DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN

Trastornos ocularesEdema macular: Desconocido.

Se ha notificadoedema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodosuperior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores(sulfonilurea, metformina) fueron de 2 ­ 5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente deleves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazonaadministrado en monoterapia, fue de 2 ­3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a loque se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios decombinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante unperiodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, laadición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en laadición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.

Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian acambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivode las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores allímite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos quetienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticasdisminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observadoescasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muyraros casos se notificado un desenlace fatal, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.

En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento conpioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, peroaumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variablescardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia deinsuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió altratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en esteestudio. En raras ocasiones se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la

20comercialización de pioglitazona, pero se han notificado con más frecuenciacuando se utilizabapioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.

Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseasprocedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con elcomparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa defracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observóun aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador(1,5%).

En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas conpioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador.No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%)frente al comparador (2,1%).

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación,180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis sedeben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos hipoglucemiantes orales; Tiazolidinadionas; códigoATC: A10 BG 03.

El efecto de la pioglitazona puede producirse a través de una reducción de la resistencia a lainsulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos(receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de lasensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esqueléticoen animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción deglucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a lainsulina.

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticasde insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazonacon gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta elfracaso del tratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0% después de los seisprimeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menorhasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados conpioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo enun 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientestratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparabapioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémicomedido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambosgrupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fuemenor con pioglitazona que con gliclazida.

21En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémicoinadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tresmeses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Lospacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% encomparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en elgrupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentarla sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativaen la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales.

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayode 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativode peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de lamasa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazonase vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayosclínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridosplasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterolHDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL.

En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticostotales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación conplacebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativosen el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones conmetformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridosabsorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectossobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos deglibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibirpioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes duranteun tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duraciónmedia de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendoinsulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, lospacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto demiocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronarioagudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de lospacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus.Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios deinclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendomedicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes decanales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primero, que era una variable compuesta demortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo,amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización demiembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectoscardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó laincidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidadpor insuficiencia cardiaca.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y lasconcentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a lasdos horas de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentraciónplasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro asiete días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto nide los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidadabsoluta es superior al 80%.

DistribuciónEl volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.

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