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GLUTASEY 20 mg, 500 COMPRIMIDOS

ALACAN S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GLUTASEY 10 mgGLUTASEY 20 mgGLUTASEY 40 mg


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de GLUTASEY 10 mg contiene:Simvastatina (D.C.I.)................................................................................10mg

Cada comprimido de GLUTASEY 20 mg contiene:Simvastatina (D.C.I.)...............................................................................20 mg

Cada comprimido de GLUTASEY 40 mg contiene:Simvastatina (D.C.I.)...............................................................................40 mg

Excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cardiopatía coronaria

En pacientes con cardiopatía coronaria documentada e hipercolesterolemia moderada o grave, apesar del tratamiento dietético, simvastatina está indicada, junto con la dieta, para:

- Disminuir el riesgo de muerte;- Reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y el riesgo de infarto miocárdico no fatal;- Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios;- Disminuir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (injertode derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea); y- Enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria, con una reducción del desarrollo delesiones nuevas y de oclusiones totales nuevas.

Hiperlipidemia

Simvastatina está indicada junto con la dieta para la reducción del colesterol total (C-total),colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (apo-B) ytriglicéridos (TG) elevados, y aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterocigóticao hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y otras medidas nofarmacológicas sea inadecuada. Simvastatina, en consecuencia desciende los índices C-LDL/C-HDL y C-total/C-HDL.

Simvastatina también está indicada como coadyuvante a la dieta y otras medidas no dietéticaspara reducir el C-total, C-LDL y apo-B, elevados, en pacientes con hipercolesterolemia familiarhomocigótica cuando la respuesta a esas medidas sea inadecuada.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe ingerir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir simvastatina ydebe seguirla durante el tratamiento con este fármaco.

Cardiopatía coronariaLos pacientes con cardiopatía coronaria deben recibir tratamiento con una dosis inicial de 20mg/día, administrada en una dosis única vespertina. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse aintervalos no inferiores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día administrados en dosis únicadiaria vespertina.

Si el C-LDL disminuye por debajo de 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o el C-total cae por debajo de 140mg/dl (3,6 mmol/l), se debe considerar la reducción de la dosis de simvastatina.

HiperlipidemiaLa dosis inicial habitual es de 10 mg/día, administrados en dosis única por la noche. Los pacientescon hipercolesterolemia leve a moderada pueden ser tratados con una dosis inicial de 5 mg desimvastatina. Si es necesario ajustar la posología, debe hacerse tal y como se indicó anteriormente(véase 4.2. Posología y forma de administración, Cardiopatía coronaria).

Hipercolesterolemia familiar homocigóticaBasándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada para lospacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u 80 mgdiarios fraccionados en dos dosis de 20 mg cada una y una dosis de 40 mg por la noche. En estospacientes, simvastatina debe ser utilizada como coadyuvante de otros tratamientoshipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o si no se dispone de tales tratamientos.

Tratamiento concomitanteSimvastatina es eficaz administrada sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidosbiliares.

En los pacientes tratados simultáneamente con ciclosporina, fibratos o niacina y simvastatina, laposología máxima recomendada es de 10 mg/día (véase 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo, Efectos musculares y 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otrasformas de interacción).

Posología en la insuficiencia renalNo debe ser necesario modificar la posología de simvastatina en pacientes con insuficiencia renalmoderada, debido a que no se produce una excreción renal importante de este fármaco.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debeconsiderarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se considerannecesarias, deben administrarse con precaución (véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

4.3. Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquier componente de este preparado.- Patología hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasasséricas.- Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol mibefradil(véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5. Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).- Embarazo y lactancia (véase también 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos muscularesSimvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa causan ocasionalmente miopatía, quese manifiesta en forma de dolor o debilidad muscular asociados con elevaciones notables de lacreatina cinasa (CK) (> 10 veces el límite superior de lo normal. En casos esporádicos se hainformado de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. En elScandinavian Simvastatin Survival Study, se produjo un caso de miopatía entre 1399 pacientesque recibieron 20 mg al día de simvastatina y ningún caso en 822 pacientes que tomaron 40 mg aldía durante una mediana de duración de 5,4 años. En dos estudios clínicos controlados de seismeses de duración, hubo un caso de miopatía entre 436 pacientes que tomaban 40 mg, y cincocasos entre 669 pacientes que recibían 80 mg. El riesgo de miopatía aumenta a causa deltratamiento concomitante con determinados fármacos, de los que algunos se excluyeron al diseñarestos estudios.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan a causa de la administración conjunta deinhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden causar miopatía cuando seadministran solos, como gemfibrozilo y otros fibratos, así como dosis hipolipemiantes ( 1 g/día)de niacina (ácido nicotínico).

Además, parece que los niveles elevados de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa enplasma aumentan el riesgo de miopatía. Simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Determinadosfármacos que producen un efecto inhibidor significativo con dosis terapéuticas sobre esta víametabólica pueden elevar sustancialmente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y aumentar en consecuencia el riesgo de miopatía. Tales fármacos sonciclosporina, el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol mibefradil, los azolesantifúngicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina,inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.

Reducción del riesgo de miopatía

1. Medidas generales

Debe advertirse a los pacientes que inicien un tratamiento con simvastatina del riesgo de miopatía,e indicarles que informen de la aparición rápida e inexplicable de dolor, hipersensibilidad odebilidad musculares. Un nivel de CK superior a 10 veces el límite superior normal en un pacientecon síntomas musculares inexplicables indica miopatía. Debe interrumpirse la terapéutica consimvastatina si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomasmusculares y los aumentos de la CK desaparecieron al retirar inmediatamente el tratamiento a lospacientes.

De los pacientes con rabdomiólisis, muchos tenían historiales médicos complicados. Algunospresentaban insuficiencia renal preexistente, por lo general a consecuencia de una diabetes delarga duración. En tales pacientes, se impone la precaución al elevar la dosis. De igual modo,puesto que no existen consecuencias adversas conocidas de la interrupción breve del tratamiento,debe interrumpirse la administración de simvastatina unos días antes de cirugía mayorprogramada y cuando se produzca cualquier situación médica o quirúrgica aguda importante.

2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas (véaseanteriormente)

Los médicos que consideren el tratamiento combinado con simvastatina y cualquiera de losfármacos causantes de interacción deben sopesar los beneficios y riesgos potenciales, y vigilarcuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo y síntoma de dolor, hipersensibilidado debilidad musculares, sobre todo durante los meses iniciales del tratamiento y durante cualquierperiodo de elevación de la posología de cualquiera de los fármacos. En tales situaciones puedeconsiderarse la realización de determinaciones periódicas de la CK, aunque no existe certeza deque tal vigilancia evite la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con fibratos o niacina a menos que sea probableque el efecto beneficioso de la alteración aún mayor de las concentraciones de lípidos compenseel mayor riesgo que supone esta combinación de fármacos. Se han utilizado combinaciones defibratos o niacina con dosis bajas de simvastatina sin que apareciera miopatía en estudios clínicosa corto plazo de tamaño reducido sometidos a vigilancia cuidadosa. La adición de estos fármacosa inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona típicamente una escasa reducción adicionaldel C-LDL, si bien cabe obtener reducciones aún mayores de los triglicéridos y aumentosañadidos del C-HDL. Si debe utilizarse uno de estos fármacos con simvastatina, la experienciaclínica indica que el riesgo de miopatía es menor con niacina que con los fibratos.

En los pacientes que reciben ciclosporina, fibratos o niacina concomitantes, la dosis desimvastatina no debe superar por lo general 10 mg/día (véase 4.2. Posología y forma deadministración, Tratamiento concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta notablementecon las dosis superiores. No se recomienda la utilización simultánea de simvastatina conitraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH onefazodona. Si no se dispone de una alternativa a un ciclo corto de tratamiento con itraconazol,ketoconazol, eritromicina o claritromicina, se puede considerar la suspensión breve deltratamiento con simvastatina, dado que no se conocen consecuencias adversas a largo plazo de lainterrupción breve del tratamiento hipocolesterolemiante. El uso de mibefradil conjuntamente consimvastatina está contraindicado. Debe evitarse el uso concomitante con otros medicamentoscalificados como dotados de un efecto inhibidor sobre el CYP 3A4 con dosis terapéuticas, amenos que los beneficios de la terapia combinada superen el aumento del riesgo.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos efectuados se han producido aumentos persistentes (a más de tres veces ellímite superior normal) de las transaminasas séricas en algunos pacientes adultos tratados consimvastatina. Cuando se interrumpía de modo temporal o definitivo la administración del fármacoa esos pacientes, los niveles de transaminasas solían descender lentamente hasta los valoresexistentes antes del tratamiento. Los aumentos no se asociaron con ictericia ni con otros signos osíntomas clínicos. No hubo indicios de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes presentaronresultados anómalos en las pruebas de función hepática (TFH) antes del tratamiento consimvastatina y/o consumían cantidades notables de alcohol.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinámicas), el número de pacientes con más de unaelevación de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal, durante el transcurso delestudio, no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y placebo (14 [0,7%]vs. 12 [0,6%]). La frecuencia de elevaciones únicas de SGPT a 3 veces el límite superior normalfue significativamente mayor en el grupo de simvastatina durante el primer año del estudio (20 vs.8, p=0,023), pero no fue así posteriormente. Como consecuencia de las transaminasas elevadas, 8pacientes interrumpieron el tratamiento en el grupo de simvastatina (n=2.221) y 5 en el grupoplacebo (n=2.223). De los 1.986 pacientes tratados con simvastatina en el 4S con TFH normalbasalmente, solo 8 (0,4%) desarrollaron elevaciones consecutivas en el TFH a más de 3 veces ellímite superior normal o fueron retirados debido a elevaciones de las transaminasas durante los5,4 años (media de seguimiento) del estudio. Todos los pacientes en este estudio recibieron unadosis inicial de 20 mg de simvastatina; en el 37% se aumentó a 40 mg.

En dos estudios clínicos controlados en 1.105 pacientes, la incidencia al sexto mes de la elevaciónpersistente de las transaminasas hepáticas considerada relacionada con el fármaco fue de 0,7% y1,8% para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

Se recomienda la realización de TFH antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica a partirde ese momento (por ejemplo, semianualmente), durante el primer año de tratamiento o hasta unaño después del último ajuste de la dosis, en todos los pacientes. Cuando la dosis se ajusta a 80mg se debe realizar a los pacientes una prueba adicional a los 3 meses. Debe prestarse unaatención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas enquienes deben repetirse las determinaciones en breve plazo, y realizarse después con másfrecuencia. Debe interrumpirse la administración del fármaco cuando los niveles de transaminasasmuestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta tres vecesel límite superior normal.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidadesimportantes de alcohol o con antecedentes de patología hepática. Las enfermedades hepáticasactivas o las elevaciones inexplicables de las transaminasas constituyen contraindicaciones al usode simvastatina.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (menos de 3veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina.Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en generalfueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción deltratamiento.

Evaluaciones oftálmicasEn ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperar un aumento en la prevalenciade opacidades del cristalino con el tiempo como resultado del envejecimiento. Los datos a largoplazo, actuales, obtenidos en los ensayos clínicos no indican la existencia de ningún efectoadverso de simvastatina sobre el cristalino de los seres humanos.

Uso pediátricoNo se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este fármaco en los niños.

En el momento actual no se recomienda el uso pediátrico de simvastatina.AncianosEn pacientes de más de 65 años que han recibido simvastatina en estudios clínicos controlados, laeficacia, valorada mediante la reducción del C-total y C-LDL, parece similar a la observada en elconjunto de la población y no existe un aumento aparente de la frecuencia de hallazgos adversosclínicos ni analíticos.

Advertencias sobre excipientesPor contener butilhidroxianisol como excipiente, puede ser irritante de ojos, piel y mucosas.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrozilo y otros fibratos, dosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacina (ácido nicotínico):

Estos fármacos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran simultáneamente consimvastatina, posiblemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administran solos(véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares). No haypruebas que indiquen que estos agentes afecten a la farmacocinética de simvastatina.

Interacciones de la CYP3A4:

Simvastatina no tiene actividad inhibidora de la CYP3A4; por lo tanto, no es de esperar que afectea las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por la CYP3A4 (véase 5.2.Propiedades farmacocinéticas). No obstante, la propia simvastatina es un sustrato para laCYP3A4. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatíaincrementando las concentraciones plasmáticas de la actividad inhibidora de la HMG-CoAreductasa durante el tratamiento con simvastatina. Estos fármacos son ciclosporina, mibefradil,itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH ynefazodona (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentarlas concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por la CYP3A4. El efecto delconsumo habitual (un vaso de 250 mL al día) es mínimo (aumento del 13% de la actividadinhibidora plasmática de la HMG-CoA reductasa determinada mediante el área bajo la curva deconcentración frente a tiempo) y carece de relevancia clínica. No obstante, cantidades muygrandes (más de un litro al día) aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas deactividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina y debenevitarse (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Derivados de la cumarinaEn dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos,20-40 mg/día de simvastatina potenciaron en grado moderado el efecto de los anticoagulantescumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacionalnormalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios convoluntarios y pacientes, respectivamente. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos,el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina ymuy frecuentemente al principio del tratamiento, para asegurarse de que no ocurren alteracionessignificativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina semantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalosrecomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosisde simvastatina se cambiase o se interrumpiera, debe repetirse el mismo procedimiento. El

MINISTERIOtratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo deprotrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

PropranololNo se han producido en voluntarios sanos interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticasclínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de simvastatina ypropranolol.

DigoxinaLa administración concomitante de simvastatina y digoxina en voluntarios sanos produjo unaligera elevación (menos de 0,3 ng/ml) de las concentraciones plasmáticas del fármaco(determinadas mediante radioinmunoensayo de digoxina) en comparación con las halladas tras laadministración concomitante de placebo y digoxina.

Otros tratamientos concomitantesEn los estudios clínicos, simvastatina se utilizó de forma concomitante con inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina (ECA), betabloqueantes, bloqueantes de los canales delcalcio (excepto mibefradil), diuréticos e inhibidores de la prostaglandina sintetasa, sin que seobservaran signos de interacciones adversas clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

Simvastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción de los fármacoshipolipemiantes durante el embarazo debe tener una repercusión escasa sobre el resultado deltratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otrosproductos de la vía biosintética del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal,incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de losinhibidores de la HMG-CoA, como simvastatina, de disminuir la síntesis de colesterol y,posiblemente, otros productos de la vía biosintética del colesterol, simvastatina estácontraindicada durante el embarazo. Solamente se debe administrar simvastatina a mujeres enedad fértil, cuando exista una alta improbabilidad de que queden embarazadas. Si la paciente sequeda embarazada mientras está tomando simvastatina, deberá interrumpirse el tratamientoinmediatamente y la paciente deberá ser advertida del posible riesgo para el feto.

Se han recibido algunas comunicaciones de anomalías congénitas en lactantes cuyas madresrecibieron tratamiento durante el embarazo con inhibidores de HMG-CoA reductasa (véaseContraindicaciones). En un análisis de aproximadamente 100 embarazos eventualmente vigiladosde mujeres expuestas a simvastatina u a otro inhibidor estructuralmente relacionado con la HMG-CoA reductasa, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertesfetales/alumbramiento de un mortinato, no excedió de lo que se anticiparía en la poblacióngeneral. Como no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas y no existe un beneficioaparente con la terapia de simvastatina durante el embarazo, deberá interrumpirse el tratamientotan pronto como se detecte el embarazo.

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a quemuchos fármacos se excretan por la leche, y dada la posibilidad de que se produzcan reaccionesadversas graves, las mujeres tratadas con simvastatina no deben criar al pecho a sus hijos (véase4.3. Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

Simvastatina, a la dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducir vehículoso utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de los efectos secundarios han sido leves y transitorios. Menos del 2 % de lospacientes se interrumpieron en los estudios clínicos controlados debido a efectos secundariosatribuibles a simvastatina.En los estudios clínicos controlados antes de la comercialización, los efectos secundariosaparecidos con una frecuencia igual o superior al 1 %, que fueron considerados por elinvestigador como posible, probable o definitivamente relacionados con el fármaco, fueron: dolorabdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos secundarios que ocurrieron en un 0,5 a 0,9% de los pacientes fueron astenia y cefaleas.

Se ha informado de la aparición de miopatía en casos excepcionales.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinámicas), efectuado en 4.444 pacientes tratados con20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223), los perfiles de seguridad ytolerabilidad fueron comparables en los grupos de tratamiento durante la mediana de 5,4 años delestudio.

En ensayos clínicos no controlados o con el uso una vez comercializado el producto, se hannotificado los siguientes efectos secundarios adicionales: náuseas, diarrea, erupción cutánea,dispepsia, prurito, alopecia, mareos, calambres musculares, mialgias, pancreatitis, parestesias,neuropatía periférica, vómitos y anemia. En raras ocasiones han ocurrido casos de rabdomiólisis yhepatitis/ictericia. Se ha comunicado de forma excepcional un síndrome de hipersensibilidadaparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome lupoide,polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad desedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea ymalestar general.

Hallazgos de las pruebas de laboratorioDe forma infrecuente se han comunicado aumentos notables y persistentes de las transaminasasséricas. Se han comunicado aumentos de la fosfatasa alcalina y -glutamil transpeptidasa. Lasanomalías de las pruebas de función hepática han sido por lo general leves y transitorias. Se hannotificado elevaciones de los niveles séricos de la CK, derivadas del músculo esquelético (véase4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosis

Se han registrado algunos casos de sobredosis; ningún paciente sufrió síntomas específicos, ytodos los afectados se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida fue de 450 mg. Enestos casos, deben adoptarse las medidas generales, y es preciso vigilar la función hepática. Encaso de sobredosis o ingestión accidentaI consulte al Servicio de Información Toxicológica.Teléfono: 91-562 04 20.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B0A4.Simvastatina es un fármaco hipolipemiante derivado sintéticamente de un producto defermentación de Aspergillus terreus.

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma -hidroxiácido correspondiente. Éste es un metabolito principal y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza un paso inicial y limitantede la biosíntesis del colesterol. Los estudios clínicos muestran que simvastatina es eficaz parareducir las concentraciones de C-total, C-LDL, TG y colesterol de las lipoproteínas de muy bajadensidad (C-VLDL) y aumentar las de C-HDL en formas de hipercolesterolemia familiarheterocígota y no familiar y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado es motivo depreocupación y la dieta sola no ha sido suficiente. Se observan respuestas notables en un plazo dedos semanas y las respuestas terapéuticas máximas aparecen en 4-6 semanas. La respuesta semantiene mientras se sigue el tratamiento. Cuando se suspende la administración de simvastatina,las concentraciones de colesterol y lípidos vuelven a los valores previos al tratamiento.

En estudios realizados en animales, después de la administración oral, simvastatina tenía una ele-vada selectividad para el hígado, en el que alcanzaba concentraciones substancialmente más ele-vadas que en otros tejidos no diana. simvastatina es sometida a una amplia extracción de primerpaso en el hígado, el principal lugar de acción, con excreción posterior del fármaco en la bilis. Seha comprobado que la exposición sistémica de la forma activa de simvastatina en el hombre esinferior al 5% de la dosis oral. De ésta, el 95% se une a las proteínas plasmáticas humanas.

Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataboliza laconversión de HMG-CoA a mevalonato. No obstante, a dosis terapéuticas, la enzima no sebloquea por completo, permitiendo la disponibilidad de cantidades de mevalonato necesariasbiológicamente. Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso inicial de lavía biosintética del colesterol, no es de esperar que el tratamiento con simvastatina origine unaacumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se metabolizarápidamente de nuevo a acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos delorganismo.

Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas, no se ha demostrado quesimvastatina tenga ningún efecto sobre la esteroidogénesis. No originó aumento de la litogénesisbiliar y, por lo tanto, no es de esperar un aumento de los cálculos biliares.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. LaLDL se forma a partir de las VLDL y se cataboliza predominantemente a través del receptor deLDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puedeimplicar la reducción de la concentración de colesterol VLDL y la inducción del receptor LDL, loque produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apo-B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Dado que cada unade las partículas de LDL contiene una molécula de apo-B y que hay poca apo-B en el resto de laslipoproteínas, esto indica que simvastatina no sólo origina una pérdida de colesterol a partir de laLDL, sino que también reduce la concentración de las partículas LDL. Además, simvastatinaaumenta el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, sereducen los cocientes entre C-total y C-HDL, y entre C-LDL y C-HDL.

La implicación del colesterol LDL en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios clíni-cos y anatomopatológicos, así como en muchos experimentos en animales. Estudios epidemioló-gicos han establecido que el C-LDL elevado y el C-HDL descendido son, ambos, factores deriesgo de cardiopatía coronaria.

En la TABLA I se muestran los resultados de tres estudios diferentes que describen la respuesta ala dosis de simvastatina en los pacientes con hipercolesterolemia primaria.

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma -hidroxiácido correspondiente. Este es un metabolito principal y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza un paso inicial y limitantede la biosintesis del colesterol. Como resultado, simvastatina disminuye las concentraciones decolesterol plasmático total y del colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad(LDL) y en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además, simvastatina aumentó elcolesterol HDL y disminuyó los triglicéridos plasmáticos.

La forma activa de simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la enzimaque cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Dado que esta conversión es una etapaprecoz de la vía biosintética del colesterol, no se espera que el tratamiento con simvastatina causeuna acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se metabolizatambién fácilmente de forma retrógrada a acetil-CoA, sustancia que participa en muchos procesosbiosintéticos del organismo.

En estudios realizados en animales, después de la administración oral, simvastatina tenía unaelevada selectividad para el hígado, en el que alcanzaba concentraciones substancialmente máselevadas que en otros tejidos no diana. Simvastatina es sometida a una amplia extracción deprimer paso en el hígado, el principal lugar de acción, con excreción posterior del fármaco en labilis. Se ha comprobado que la exposición sistémica de la forma activa de simvastatina en elhombre es inferior al 5 % de la dosis oral. De ésta, el 95 % se une a las proteínas plasmáticashumanas.

Simvastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria en los casosen que la dieta sola obtiene resultados insuficientes. Simvastatina resultó muy eficaz en lareducción del colesterol total y del colesterol LDL en formas heterozigóticas familiares y nofamiliares de hipercolesterolemia, y en la hiperlipidemia mixta cuando la elevación del colesterolsuscita preocupación. Se observa una respuesta notable en un período de dos semanas, y larespuesta terapéutica máxima se produce al cabo de cuatro a seis semanas. La respuesta se hamantenido durante la continuación del tratamiento. Se ha demostrado que, cuando se interrumpeel tratamiento con simvastatina, el nivel de colesterol total vuelve a los valores existentes antesdel tratamiento.

La implicación del colesterol LDL en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudiosclínicos y anatomopatológicos, así como en muchos experimentos en animales. Estudiosepidemiológicos han establecido que el colesterol-LDL elevado y el colesterol HDL descendidoson ambos factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

En la Tabla I se muestran los resultados de 3 estudios diferentes que describen la respuesta a ladosis de simvastatina en los pacientes con hipercolesterolemia primaria.

Tabla IRespuesta a la Dosis en Pacientes con Hipercolesterolemia primaria(Cambio porcentual medio respecto al valor basal tras 6 -24 semanas)Tratamiento N Colesterol total Colesterol Colesterol HDL TriglicéridosEstudio comparativocon dosis más bajas5 mg** 109 -19 -26 10 -1210 mg** 110 -23 -30 12 -15Estudio escandinavode supervivencia consimvastatinaPlacebo20 mg** 2,221 -28 -38 8 -15Estudio comparativocon dosis más altas40 mg** 433 -31 -41 9 -1880 mg** 664 -36 -47 8 -24*Mediana del cambio porcentual**Por la noche

Un tercio de los pacientes obtuvieron una reducción del 53% o más del C-LDL con la dosis de 80mg. El porcentaje de reducción del C-LDL fue esencialmente independiente del nivel basal. Encambio, el porcentaje de reducción de los TG sí guardaba relación con su nivel basal. De los 664pacientes tratados aleatoriamente con 80 mg, 475 pacientes con TG en plasma 2,25 mmol/l (200mg/dl) tuvieron una reducción media del 21%, mientras que en 189 pacientes conhipertrigliceridemia (>2,25 mmol/l) la reducción media de los TG fue del 36%. En estos estudios,se excluyeron los pacientes con TG >4,0 mmol/l (350 mg/dl).

En un estudio clínico controlado, 12 pacientes de 15-39 años de edad con hipercolesterolemiafamiliar homocigótica recibieron 40 mg diarios de simvastatina en una sola dosis o en tres dosisfraccionadas, u 80 mg al día fraccionados en tres dosis. Las reducciones medias del C-LDL conlas dosis de 40 mg y 80 mg fueron de 14% y 25%, respectivamente. En un paciente sin función delos receptores de C-LDL, la reducción del C-LDL fue del 41% con la dosis de 80 mg.

En el 4S se valoró el efecto de simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes concardiopatía coronaria y un nivel basal de C-total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). En esteestudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes conangina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y las pautas terapéuticashabituales y además con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223) durante unamediana de 5,4 años. Durante el estudio, el tratamiento con simvastatina dio lugar adisminuciones medias del C-total, C-LDL y TG del 25%, 35% y 10%, respectivamente, y a unaumento medio del C-HDL del 8%. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30%, p =0,0003 (182 fallecimientos en el grupo de simvastatina frente a 256 en el grupo de placebo). EIriesgo de muerte por cardiopatía coronaria se redujo en un 42%, p=0,00001 (111 frente a 189).Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes(fallecimiento por cardiopatía coronaria más IM no fatal y silente diagnosticadohospitalariamente) en un 34%, p < 0,00001 (431 pacientes frente a 622 pacientes con uno o másepisodios). El riesgo de presentar un IM no fatal diagnosticado hospitalariamente disminuyó en un37%. Simvastatina redujo el riesgo de tener que someterse a procedimientos de revascularizaciónmiocárdica (injerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminalpercutánea) en un 37%, p < 0,00001 (252 pacientes frente a 383 pacientes). Además, simvastatinaredujo el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal (ictus y ataques isquémicostransitorios) en un 28% (p=0,003, 75 vs.102 pacientes). No hubo una diferencia estadísticamentesignificativa entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. Simvastatina redujo el riesgo deepisodios coronarios mayores en grado similar en toda la gama de valores basales de C-total y C-LDL. El riesgo de muerte en pacientes con 60 años de edad disminuyó en un 27% y enpacientes menores de 60 años de edad en un 37% (p < 0,01 en ambos grupos de edad). No se pudovalorar de forma adecuada el efecto de simvastatina sobre la mortalidad femenina, debido a quesólo fallecieron 53 mujeres. Sin embargo, simvastatina disminuyó en un 34% (p = 0,012, 60mujeres frente a 91 mujeres con uno o más episodios) el riesgo de presentar episodios coronariosimportantes. En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de eventos coronarios mayores se redujoen un 55%, p=0,002 (24 versus 44 pacientes).

En un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo efectuado en 404 pacientes en el quese utilizó angiografía coronaria cuantitativa, simvastatina retrasó la progresión de la aterosclerosiscoronaria y redujo el desarrollo de lesiones nuevas y oclusiones totales nuevas, mientras que laslesiones ateroscleróticas coronarias empeoraron de modo continuo durante un plazo de cuatroaños en los pacientes tratados con las medidas habituales.

5.2. Propiedades farmacocinéticasSimvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al -hidroxiácidocorrespondiente, L-654.969, que es un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La inhibiciónde la HMG-CoA reductasa es la base para el ensayo en los estudios farmacocinéticos de losmetabolitos -hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, de losinhibidores activos y latentes (inhibidores totales). Ambos se determinan en el plasma después dela administración de simvastatina.

En un estudio de eliminación llevado a cabo con simvastatina marcada con 14C, se administraron100 mg (20 Ci) del fármaco en cápsulas (5 x 20 mg) y se obtuvieron muestras de sangre, orina yheces. El 13 % de la radiactividad se recuperó en la orina, y el 60 % en las heces. Esta última cifrarepresenta los equivalentes del fármaco absorbido excretados en la bilis, junto con el fármaco noabsorbido. Se recuperó en la orina menos del 0,5 % de la dosis como inhibidores de la HMG-CoAreductasa. En el plasma, los inhibidores suponen el 14% y el 28% (inhibidores activos y totales)del ABC de la radiactividad total, lo que indica que la mayoría de las especies químicas presenteseran inactivas o inhibidores débiles.

Tanto simvastatina como L-654.969 se unen a las proteínas plasmáticas (95%). Los principalesmetabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son L-654.969 y cuatro metabolitosactivos adicionales. La biodisponibilidad de L-654.969 para la circulación sistémica tras laadministración de una dosis oral de simvastatina se estimó utilizando una dosis de referencia deL-654.969 administrada por vía intravenosa; se halló que el valor era inferior al 5 % de la dosis.Por analogía con el modelo del perro, simvastatina se absorbe adecuadamente y es objeto de unaamplia extracción de primer paso en el hígado, el lugar fundamental de acción, con excreciónposterior en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo en la circulacióngeneral es baja.

En estudios de proporcionalidad de dosis, en los que se utilizaron dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y 120mg de simvastatina, no se produjo una desviación sustancial de la linealidad del ABC de losinhibidores en la circulación general con el aumento de la dosis. En comparación con el estado deayuno, el perfil plasmático de los inhibidores no se modificó cuando se administró simvastatinainmediatamente antes de una comida de prueba.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró la inexistencia deacumulación del fármaco después de varias dosis. En todos los estudios farmacocinéticosanteriores, la concentración plasmática máxima de los inhibidores se produjo de 1,3 a 2,4 horasdespués de la dosis.

En un estudio efectuado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de uninhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces superiores alas existentes en voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Simvastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral, aproximadamente 3,8 g/kgen el ratón y aproximadamente 5 g/kg en la rata.

La administración de dosificaciones elevadas de simvastatina y de sus análogos a diversasespecies de animales ha revelado diversos cambios en varios tejidos, como era de esperar a causade las altas dosis empleadas, de la potencia de estos fármacos para inhibir la síntesis demevalonato, y del papel esencial de la enzima inhibida para mantener la homeostasis celular. Losextensos datos obtenidos sobre varios de esos cambios indican que éstos representan unaexageración del efecto bioquímico de los citados fármacos en la porción superior de la curvadosis/respuesta. Así, se ha comprobado que tanto los cambios morfológicos en el hígado de la ratacomo la hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago de la rata y del ratón y lahepatotoxicidad en el conejo están directamente relacionados con la inhibición de la HMG-CoAreductasa.En un estudio se observó necrosis muscular en ratas que recibieron 90 mg/kg de simvastatina dosveces al día, pero ésta es una dosificación mortal en esos animales.

Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ningunamalformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y eldesarrollo neonatal.

Otros estudios han demostrado que la inhibición de la HMG-CoA reductasa puede ocasionarmalformaciones fetales, al parecer por disminuir la disponibilidad de ácido mevalónico para elfeto en desarrollo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, butilhidroxianisol(E320), ácido ascórbico, ácido cítrico, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio,hipromelosa, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), citrato de trietilo,dióxido de titanio (E171), povidona.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez

18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de AL/PVC/PVDC

GLUTASEY 10 mg se presenta en envases de 28 comprimidos.GLUTASEY 20 mg se presenta en envases de 28 comprimidos.GLUTASEY 40 mg se presenta en envases de 28 comprimidos.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

MINISTERIOFraccionar el comprimido de 10 mg si se necesita obtener una dosificación inicial de 5 mg.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ALACAN, S.A.C/ Capricornio, 5.03006 AlicanteEspaña

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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