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GLUTASEY 40 mg comprimidos recubiertos, 28 comprimidos recubiertos

ALACAN S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GLUTASEY 10 mg comprimidos recubiertos.GLUTASEY 20 mg comprimidos recubiertos.GLUTASEY 40 mg comprimidos recubiertos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de GLUTASEY 10 mg contiene 10 mg de simvastatina.Cada comprimido de GLUTASEY 20 mg contiene 20 mg de simvastatina.Cada comprimido de GLUTASEY 40 mg contiene 40 mg de simvastatina.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.Los comprimidos de GLUTASEY 10 mg son de color rosáceo pálido, ovalados ybiconvexos.Los comprimidos de GLUTASEY 20 mg son de color rosáceo, ovalados y biconvexos.Los comprimidos de GLUTASEY 40 mg son de color rosáceo intenso, ovalado ybiconvexos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamientocomplementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos nofarmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamientocomplementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. Aféresis LDL) osi tales tratamientos no son apropiados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedadcardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterolnormales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factoresde riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (véase la sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5-80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por lanoche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menosde 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por lanoche. La dosis de 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia gravey elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares.

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que deberíacontinuar durante el tratamiento con GLUTASEY. La dosis habitual de inicio es de 10-20 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran unamayor reducción del C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20-40 mg/díaadministrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios,deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/díade GLUTASEY por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: dos dosis de 20 mg y unadosis de 40 mg por la noche. GLUTASEY debe utilizarse como tratamientocomplementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. Aféresis LDL) en estospacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de GLUTASEY es de 20 a 40 mg/día administrado en una dosis únicapor la noche en pacientes con elevado riego de cardiopatía coronaria (CC, con o sinhiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dietay el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se haespecificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

GLUTASEY es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. Ladosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de unsecuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) odosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacina concomitantemente con GLUTASEY, ladosis de GLUTASEY no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que tomanamiodarona o verapamilo concomitantemente con GLUTASEY, la dosis deGLUTASEY no debe exceder de 20 mg/día (Véanse la secciones 4.4 y 4.5).

MINISTERIOPosología en la insuficiencia renal

No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renalmoderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes

No se han establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños. Por tanto, no serecomienda el uso pediátrico de GLUTASEY.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes.

· Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasasséricas.

· Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6).

· Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej.itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina,claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/RabdomiólisisSimvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmentemiopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscularcon valores de la creatina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal(LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renalaguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgode miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoAreductasa.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia en losensayos clínicos, en los que los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y seexcluyeron algunas especialidades farmacéuticas que interaccionan, han sidoaproximadamente de 0,03 % con 20 mg, 0,08 % con 40 mg y 0,4 % con 80 mg.

MINISTERIODeterminación de la creatinina cinasaLa creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o enpresencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hacedifícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK estánsignificativamente elevadas (> 5 el LSN), se deben volver a determinar lasconcentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamientoTodos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis desimvastatina es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informarrápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscularinexplicables.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Conel fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antesde empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

· Ancianos (edad > 70 años)· Insuficiencia renal· Hipotiroidismo sin controlar· Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios· Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato· Alcoholismo

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con unposible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentadopreviamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse eltratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentracionesiniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar eltratamiento.

Mientras dure el tratamientoSi aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente estárecibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK.Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, estánsignificativamente elevadas (>5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si lossíntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentracionesde CK son de <5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospechamiopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puedeconsiderar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a ladosis más baja y con estrecha vigilancia.

El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos díasantes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico oquirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos(véase también la sección 4.5)El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el usoconcomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales comoitraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de laproteasa del HIV, nefazodona), así como con gemfibrozilo y ciclosporina (véase lasección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otrosfibratos, dosis hipolipemiantes ( 1g/día) de niacina o con el uso concomitante deamiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina80 mg.

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatinaconcomitante con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona está contraindicado (véanse secciones4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o telitromicina esinevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo detratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina conciertos inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem(véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo depomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que recbenmedicación concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (1g/día) de niacina. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, amenos que sea posible que los beneficios superen los aumentos del riesgo de estacombinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg aldía con otros fibratos (excepto fenofoibrato), niacina o ciclosporina deben sercuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones (véanselas secciones 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambosfármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos.Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día conamiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere elaumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Efectos hepáticosEn los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de lastransaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina.Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatinaen estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamentehasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar eltratamiento y después, cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se lesajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis,3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej.semianualmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atenciónespecial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y enestos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después conmás frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los nivelesde transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de formapersistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidadesimportantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambiosaparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fuerontransitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción deltratamiento.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando seadministran solosEl riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administraciónconcomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) ( 1g/día). Además, hay unainteracción farmacocinétia con gemfibrozilo que produce un aumento de lasconcentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interaccionesfarmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantementesimvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma delos riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles defarmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre simvastatina

Interacciones que afectan a la CYP3A4Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3ª4. Los inhibidores potentes delcitocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando laconcentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante eltratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol,inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina ynefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de másde 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo betahidroxiácido).Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.

Por lo tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa delHIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si eltratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina esineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso deltratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otrosinhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véase lassecciones 4.2 y 4.4).

CiclosporinaEL riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante deciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientesque recben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conocecompletamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de simvastatina ácida,probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

GemfibroziloGemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debidoa la inhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona y verapamiloEl riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante deamiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véase la sección 4.4). Enun estudio clínico en curso, se ha comunicado miopatía en el 6 % de los pacientes querecibían simvastatina 80 mg y amiodarona.Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía deaproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg yverapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante converapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida,probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis desimvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicaciónconcomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que el beneficioclínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

DiltiazemUn análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía deun 1 % en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía enpacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (véasela sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante dediltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida,probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatinano debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante condiltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgode miopatía y rabdomiólisis.

Zumo de pomeloEl zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandescantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumentode 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo depomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento consimvastatina.

Anticoagulantes oralesEn dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacienteshipercolesterolémicos, 20 - 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente elefecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado enforma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 yde 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se hancomunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. Enpacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe serdeterminado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientementefrecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteracionessignificativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo deprotrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a losintervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantescumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismoprocedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado conhemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tomananticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticasSimvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no seespera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustanciasmetabolizadas vía citocromo P450 3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoGLUTASEY está contraindicado durante el embarazo (véase la sección 4.3).No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudiosclínicos controlados en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente,informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores dela HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazosseguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a GLUTASEY o a otroinhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia deanomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este númerode embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o másen las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en ladescendencia de pacientes que toman GLUTASEY u otro inhibidor de la HMG-CoAreductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, eltratamiento materno con GLUTASEY puede reducir los niveles fetales de mevalonatoque es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un procesocrónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante elembarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a lahipercolesterolemia primaria. Por estas razones, GLUTASEY no debe utilizarse enmujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que estánembarazadas. El tratamiento con GLUTASEY debe suspenderse durante la duración delembarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Véase lasección 4.3)

LactanciaSe desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido aque muchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada laposibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que tomanGLUTASEY no deben criar al pecho a sus hijos (véase la sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

GLUTASEY no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir yutilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas,debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos como experienciasdespués de la comercialización.

4.8. Reacciones Adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicadodurante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base auna evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controladoscon placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente(véase la sección 5.1). Para el HPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves,como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registrarontodos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidenciade simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y huboacontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionadoscausalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

En el HPS (véase la sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/díade simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueroncomparables entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados conplacebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido aefectos adversos fueron comparables (4,8 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mgen comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia demiopatía fue < 0,1 %en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las elevadastransaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) fueron de 0,21 % (n=21) paralos pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09 % (= 9) de lospacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muyfrecuentes (>1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100),Raras ( 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales:Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos,pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:Raras: hepatitis/ictericia

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Raras: erupción cutánea, prurito, alopeciaTrastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), mialgia, calambres musculares

Trastornos generales y en el lugar de administración:Raras: astenia

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluidoalgunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgiareumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de lavelocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre,rubefacción, disnea y malestar general.

Pruebas complementarias:Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartatoaminotransferasa, -glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4 Efectos hepáticos),aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (véase lasección 4.4).

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máximaingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay untratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidassintomáticas y de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasaCódigo ATC: C10A A0l

Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígadoa la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividadinhibiendo la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Estaenzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante dela biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y secataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. Elmecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar lareducción de la concentración de colesterol VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptorLDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo delC-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamientocon simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce losTG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL,y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existenteEn el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueronevaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y concardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En esteestudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientesfueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían nivelessuperiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujosignificativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] enpacientes tratados con simvastatina frente a 1507 [14,7 %] en pacientes tratados conplacebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 %(587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2 %).La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico.Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (uncriterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte porCC) en un 27 % (p<0,000 1). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse aprocedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de lasarterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientosde revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 %(p <0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascularen un 25 % (p <0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascularisquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes,simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendoprocedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones demiembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reduccionesproporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientesestudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedadcerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior osuperior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión yprincipalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamientocon simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal decolesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico,aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto demiocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/díade simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absolutodel 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgoabsoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodioscoronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticadohospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgode acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovasculary ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamentesignificativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinadaEn estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg aldía en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del30, 38, 41 y 47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemiacombinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en lostriglicéridos fueron del 28 y 33 % (placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentosmedios de C-LDL fueron del 13 y 16 % (placebo: 3 %), respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. Lahidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasmahumano es muy bajo.

AbsorciónEn el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática deprimer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígadoes el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad delbeta-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatinaera inferior al 5 % de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidoresactivos se alcanzó 1 - 2 horas después de la administración de simvastatina. El consumoconcomitante de alimentos no afecta a la absorción.La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no seproducía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.

DistribuciónLa unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.

EliminaciónSimvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Losmetabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral desimvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orinay el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las hecesrepresenta equivalentes de especialidad farmacéutica absorbida excretada en la bilis asícomo especialidad farmacéutica no absorbida. Después de una inyección intravenosa delmetabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promediode sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas,genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarseteniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la ratay el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efectosobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado,butilhidroxianisol (E320), ácido ascórbico, ácido cítrico, sílice coloidal anhidra, talco,estearato de magnesio, hipromelosa, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo(E172), citrato de trietilo, dióxido de titanio (E171), povidona.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC. Mantener en su envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

GLUTASEY 10 mg se presenta en envases de 28 comprimidos recubiertos.GLUTASEY 20 mg se presenta en envases de 28 comprimidos recubiertos.GLUTASEY 40 mg se presenta en envases de 28 comprimidos recubiertos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Fraccionar el comprimido ranurado de 10 mg si se necesita obtener una dosificacióninicial de 5 mg.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOALACAN, S.A.Capricornio, 5Alicante 03006España


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GLUTASEY 10 mg comprimidos recubiertos: 64.302GLUTASEY 20 mg comprimidos recubiertos: 64.300GLUTASEY 40 mg comprimidos recubiertos: 64.301

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GLUTASEY 10 mg comprimidos recubiertos: 10/10/01GLUTASEY 20 mg comprimidos recubiertos: 10/10/01GLUTASEY 40 mg comprimidos recubiertos: 10/10/01

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2004

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