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GONAL-F 37,5UI/AMP 1 INYECTABLE 1 ML

SERONO EUROPE LTD

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

GONAL-f 75 UI polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 75 UI de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humana recombinante(FSH). La solución reconstituida contiene 75 UI/ml. La folitropina alfa se produce en células de ovariode hámster chino (CHO), modificadas por ingeniería genética.

Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato disódico dihidrato, 0,45 mg de fosfato monosódicomonohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.Aspecto del disolvente: solución límpida, incolora.

El pH de la solución reconstituida es 6,5 - 7,5.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Anovulación (incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico, PCOD) en mujeres que no hanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

· Estimulación del desarrollo folicular múltiple en mujeres sometidas a superovulación parapracticar técnicas de reproducción asistida (ART), tales como la fertilización in vitro (FIV),transferencia intratubárica de gametos (GIFT) y transferencia intratubárica de zigotos (ZIFT).

· GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para laestimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH. En los ensayosclínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l.

· GONAL-f está indicado para estimular la espermatogénesis en varones con hipogonadismohipogonadotropo congénito o adquirido, admininistrado de forma concomitante congonadotropina coriónica humana (hCG).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

GONAL-f se administra por vía subcutánea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de suuso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyección de grandes volúmenes pueden disolversehasta 3 envases de producto en 1 ml de disolvente.

Las recomendaciones posológicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.La evaluación clínica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administración y

2procedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizanactualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en unestudio clínico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue más eficaz que la FSHurinaria, en cuanto a que se requirió una dosis total menor y un periodo de tratamiento más corto paralograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,que se indican a continuación.

Mujeres con anovulación (incluyendo la PCOD):

El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir delcual se liberará el óvulo tras la administración de hCG.

GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstrúanel tratamiento debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y/o la secreción de estrógenos. Una pauta comúnmente utilizadacomienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 UI ó 75 UI, a intervalos de 7 días o,preferentemente, 14 días, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.La dosis máxima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no respondeadecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deberáreiniciar el tratamiento con una dosis inicial más alta que la del ciclo cancelado.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI, hasta10.000 UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f. Se recomienda a lapaciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina (IIU).

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver lasección 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis más baja que la delciclo previo.

Mujeres sometidas a estimulación ovárica para el desarrollo folicular múltiple previo a la fertilizaciónin vitro u otras técnicas de reproducción asistida:

Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulación consiste en la administración de 150-225 UI de GONAL-f por día, comenzando el día 2 ó 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hastaque se alcance un desarrollo folicular adecuado (según los niveles séricos de estrógenos y/o laecografía); las dosis deben ajustarse en función de la respuesta de la paciente, sin que se rebasenhabitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como mediaantes del décimo día de tratamiento (entre 5 y 20 días).

Al cabo de 24-48 horas de la última inyección de GONAL-f, debe administrarse una dosis única dehCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduración folicular final.

En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un análogo de la hormonaliberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico endógeno de LH y controlar su secrecióntónica. En un protocolo habitual, la administración de GONAL-f se inicia aproximadamente 2semanas después de iniciar el tratamiento con el análogo, continuando ambos tratamientos hasta lograrun desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el análogo, seadministran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 días y, a continuación, se ajusta la dosissegún la respuesta ovárica.

La experiencia global con técnicas de FIV indica que, en general, la tasa de éxitos del tratamientopermanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de formagradual.

Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH

En mujeres con déficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamientocon GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir delcual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). GONAL-fdebe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto queestas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamientopuede comenzar en cualquier momento.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y la respuesta estrogénica. Una pauta recomendada comienza con75 UI de lutropina alfa por día y 75-150 UI de FSH.

Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deberíarealizarse a intervalos de 7-14 días y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede seraceptable prolongar la duración de la estimulación en un ciclo determinado hasta 5 semanas.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI a 10.000UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomiendaa la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).

Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividadluteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. Eltratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del cicloprevio.

Varones con hipogonadismo hipogonadotropo

GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,durante un mínimo de 4 meses. Si después de este periodo el paciente no ha respondido, puedecontinuarse el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que puede requerirse untratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatogénesis.

4.3 Contraindicaciones

GONAL-f no debe utilizarse en caso de:· hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes· tumores del hipotálamo o de la hipófisis

y en mujeres:· aumento del tamaño de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliquístico· hemorragias ginecológicas de etiología desconocida· carcinoma ovárico, uterino o mamario.

GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:En mujeres:· fallo ovárico primario· malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo· tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo.

En varones:· Fallo testicular primario.

44.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y sólodebe utilizarse por médicos que estén muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y sutratamiento.

El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicación de tiempo por parte de los médicos yprofesionales sanitarios, además de disponer de las instalaciones de monitorización apropiadas. Enmujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ovárica medianteecografías, solas o preferentemente combinadas con la determinación de los niveles séricos deestradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a laadministración de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunaspacientes. Tanto en varones como en mujeres, se debería utilizar la mínima dosis efectiva para lograrel objetivo del tratamiento.

La autoadministración de GONAL-f sólo debe realizarse por pacientes adecuadamente motivados yentrenados para ello, con acceso al consejo de un profesional.

La primera inyección de GONAL-f debe administrarse bajo supervisión médica directa.

Los pacientes con porfiria o con historia familiar de porfiria deben controlarse estrechamente duranteel tratamiento con GONAL-f. El deterioro de dicha enfermedad o su aparición por primera vez puederequerir la interrupción del tratamiento.

GONAL-f contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, está prácticamente "librede sodio".

Tratamiento en mujeres

Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y laposible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, debe descartarse la presenciade hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios ohipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.

Las pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de lainfertilidad por anovulación o bien para practicar ART, pueden presentar aumento del tamaño de losovarios o hiperestimulación. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis ypautas de administración de GONAL-f recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.Para evaluar correctamente los índices de desarrollo y maduración folicular se requiere un médico conexperiencia en la interpretación de las pruebas correspondientes.

En los ensayos clínicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ovárica a GONAL-f cuando seadministra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, preferentemente elajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y con incrementos de 37,5-75 UI.

No se ha efectuado una comparación directa de GONAL-f/LH frente a la gonadotropina menopáusicahumana (hMG). La comparación con datos históricos sugiere que la tasa de ovulación obtenida conGONAL-f/LH es similar a la que puede obtenerse con hMG.

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO)

El SHO es un cuadro clínico distinto del aumento de tamaño ovárico no complicado. El SHO es unsíndrome que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento ováricomarcado, niveles elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular quepuede dar lugar a un acúmulo de líquidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.

5En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatología: dolor abdominal, distensiónabdominal, aumento importante de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y síntomasgastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. La evaluación clínica puede revelarhipovolemia, hemoconcentración, alteraciones del equilibrio electrolítico, ascitis, hemoperitoneo,derrames pleurales, hidrotórax, distrés respiratorio agudo y fenómenos tromboembólicos. Muyraramente, el SHO grave puede complicarse con embolia pulmonar, accidente cerebrovascularisquémico o infarto de miocardio.

La respuesta ovárica excesiva al tratamiento con gonadotropinas raramente da lugar a un SHO, a noser que se administre hCG para inducir la ovulación. Por tanto, en caso de hiperestimulación ováricaes prudente no administrar hCG, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice métodosanticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. El SHO puede progresar rápidamente (en menosde 24 horas o en varios días) hasta convertirse en un cuadro clínico grave, por lo que debe seguirse alas pacientes durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.

Para minimizar el riesgo de SHO o de embarazo múltiple se recomienda practicar ecografías, así comodeterminaciones de estradiol. En caso de anovulación, el riesgo de SHO y de embarazo múltipleaumenta si existe un nivel sérico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) y más de 3 folículos con undiámetro igual o superior a 14 mm. En caso de ART, aumenta el riesgo de SHO con unos nivelesséricos de estradiol > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) y 20 folículos o más con un diámetro igual o superiora 12 mm. Si el nivel de estradiol es > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) y si existe un total de 40 folículos omás, puede ser necesario abstenerse de administrar hCG.

La incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple puede minimizarseutilizando la dosis y el esquema posológico de GONAL-f recomendados y monitorizandocuidadosamente el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.8 ).

En las técnicas de reproducción asistida, la aspiración de todos los folículos, antes de la ovulación,puede reducir la incidencia de hiperestimulación.

El SHO puede ser más grave y más prolongado si se produce embarazo. Muy a menudo el SHO seproduce después de interrumpir el tratamiento hormonal y alcanza su máxima intensidad al cabo desiete a diez días después del tratamiento. Habitualmente, el SHO se resuelve espontáneamente alcomenzar la menstruación.

Si se produce SHO grave, debe interrumpirse el tratamiento con gonadotropinas si es que todavíacontinúa, hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento específico del SHO.

La incidencia de este síndrome es mayor en pacientes con enfermedad del ovario poliquístico.

Embarazo múltiple

El embarazo múltiple, especialmente si el número de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo decomplicaciones maternas y perinatales.

En pacientes sometidas a la inducción de la ovulación con Gonal-f, la incidencia de embarazosmúltiples es más elevada que en el caso de concepción natural. La mayoría de embarazos múltiplesson gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda una monitorizacióncuidadosa de la respuesta ovárica.

El riesgo de embarazos múltiples en pacientes sometidas a ART se relaciona principalmente con elnúmero de embriones implantados, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.

Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partosmúltiples.

6Fracaso del embarazo

La incidencia de fracaso del embarazo debido a aborto en pacientes sometidas a estimulación deldesarrollo folicular para inducir la ovulación o practicar ART es superior a la observada en lapoblación normal.

Embarazo ectópico

Las mujeres con historia de enfermedad tubárica presentan riesgo de embarazo ectópico, tanto si elembarazo es por concepción espontánea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se hadescrito que la prevalencia del embarazo ectópico tras practicar FIV es del 2 % - 5 %, porcomparación con un 1 % - 1,5 % en la población general.

Neoplasias del aparato reproductor

Se han descrito neoplasias de ovario y de otros órganos del aparato reproductor, tanto benignas comomalignas, en mujeres sometidas a múltiples tratamientos para la infertilidad. Todavía no estáestablecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo habitual de estos tumores enmujeres infértiles.

Malformaciones congénitas

La prevalencia de malformaciones congénitas tras ART puede ser ligeramente superior a la observadatras la concepción natural. Esto se considera debido a diferencias en las características de losprogenitores (por ejemplo, la edad de la madre o las características del semen) y a los embarazosmúltiples.

Fenómenos tromboembólicos

En mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemastromboembólicos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puedeaumentar más dicho riesgo. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotropinasdeben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por símismo también comporta un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.

Tratamiento en varones

Unos niveles elevados de FSH endógena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes noresponden al tratamiento con GONAL-f/hCG.

Se recomienda practicar espermiogramas 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento para evaluar larespuesta al mismo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La utilización concomitante de GONAL-f con otros fármacos utilizados para estimular la ovulación(por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que lautilización concomitante de un agonista de GnRH para provocar desensibilización hipofisaria puedeincrementar la dosis de GONAL-f necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada. No se handescrito otras interacciones con medicamentos clínicamente significativas durante el tratamiento conGONAL-f.

GONAL-f no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con lutropina alfa,ya que los estudios correspondientes han demostrado que la co-administración de ambos fármacos noaltera significativamente la actividad, estabilidad, ni las propiedades farmacocinéticas ofarmacodinámicas de los principios activos.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

No existe ninguna indicación para utilizar GONAL-f durante el embarazo. No se han descrito riesgosteratogénicos, tras la hiperestimulación ovárica controlada, durante el uso clínico de lasgonadotropinas. En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes paraexcluir un efecto teratogénico de la hFSH recombinante. Sin embargo, hasta la fecha no se ha descritoningún efecto concreto sobre la aparición de malformaciones. No se han observado efectosteratogénicos en los estudios en animales.

Uso durante la lactancia

GONAL-f no está indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreción de prolactina puedecomportar un mal pronóstico para la estimulación de la ovulación.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Tratamiento en mujeresTrastornos del sistema Muy raras (<1/10.000) Reacciones alérgicas sistémicasinmunológicoTrastornos del sistema nervioso Muy frecuentes (>1/10) CefaleaTrastornos vasculares Muy raras (<1/10.000) Tromboembolismo,Trastornos respiratorios, Muy raras (<1/10.000) Exacerbación o empeoramientotorácicos y mediastínicos del asmaTrastornos gastrointestinales Frecuentes (>1/100, <1/10) Dolor abdominal y síntomasTrastornos del aparato Quistes ováricosreproductor y de la mamaTrastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves ealteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecciónadministración

Tratamiento en varonesTrastornos de la piel y del tejido Frecuentes (>1/100, <1/10) AcnésubcutáneoTrastornos del aparato Frecuentes (>1/100, <1/10) Ginecomastiareproductor y de la mama VaricoceleTrastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves ealteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecciónadministraciónExploraciones complementarias Frecuentes (>1/100, <1/10) Aumento de peso

94.9 Sobredosis

Los efectos de una sobredosis de GONAL-f son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que seproduzca un síndrome de hiperestimulación ovárica, que se describe más ampliamente en la sección4.4.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: gonadotrofinas, código ATC: G03GA05

GONAL-f es un preparado de hormona foliculoestimulante producida en células de ovario de hámsterchino (CHO), modificadas por ingeniería genética.En mujeres, el efecto más importante que se produce tras la administración parenteral de FSH es eldesarrollo de folículos de Graaf maduros.

En los ensayos clínicos, las pacientes con déficit severo de FSH y LH se definieron por un nivel séricode LH endógena de <1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, debe tenerse en cuentaque existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.En varones con déficit de FSH, GONAL-f administrado concomitantemente con hCG durante almenos 4 meses induce la espermatogénesis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, GONAL-f se distribuye en el espacio extracelular. La semivida dedistribución es de unas 2 horas y la semivida de eliminación, de alrededor de 1 día. En equilibrioestacionario, el volumen de distribución es de 10 l y el aclaramiento total, de 0,6 l/h. La octava partede la dosis de GONAL-f administrada se excreta en la orina.

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70%. Tras laadministración de dosis repetidas de GONAL-f, se produce una acumulación de 3 veces, alcanzandoun equilibrio estacionario en un periodo de 3-4 días. En mujeres con supresión de la secreciónendógena de gonadotrofinas, GONAL-f estimula adecuadamente el desarrollo folicular y laesteroidogénesis, a pesar de unos niveles indetectables de LH.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre toxicidad de dosis única y dosis repetidas y genotoxicidad, adicionalesa los ya descritos en otras secciones de este Resumen de las Características del Producto.

Se han observado trastornos de la fertilidad en ratas expuestas a dosis farmacológicas de folitropinaalfa (40 UI/kg/día) durante largos períodos de tiempo, debido a una disminución de la fecundidad.

La administración de dosis altas (5 UI/kg/día) de folitropina alfa produjo un descenso en el númerode fetos viables, aunque no tuvo efectos teratógenos, así como distocia similar a la observada conhMG urinaria. Sin embargo, puesto que GONAL-f no está indicado en el embarazo, estos datos tienenescasa relevancia clínica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo:

SacarosaFosfato monosódico monohidratoFosfato disódico dihidratoÁcido fosfórico, concentradoHidróxido sódico

Disolvente:

Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

2 años.

Para uso único e inmediato tras la primera apertura y reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25º C.Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El polvo se envasa en ampollas de vidrio neutro, incoloro (tipo I) de 3 ml. El disolvente se envasa enampollas de vidrio neutro incoloro, de tipo I, de 3 ml.

El producto se presenta en cajas que contienen 1, 5 ó 10 ampollas, con el número correspondiente deampollas de disolvente. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Para uso único.

GONAL-f debe reconstituirse con el disolvente antes de su utilización.

GONAL-f puede reconstituirse conjuntamente con lutropina alfa y co-administrarse en una mismainyección. En este caso, la lutropina alfa debe reconstituirse primero y luego utilizarse parareconstituir el polvo de GONAL-f.

La solución reconstituida no debe administrarse si contiene partículas o no es límpida.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Ltd.56 Marsh WallLondon E14 9TPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/95/001/001EU/1/95/001/003EU/1/95/001/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Octubre de 1995.Fecha de la última renovación: 19 de Octubre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

GONAL-f 150 UI polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 150 UI de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humana recombinante(FSH). La solución reconstituida contiene 150 UI/ml. La folitropina alfa se produce en células deovario de hámster chino (CHO), modificadas por ingeniería genética.

Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato disódico dihidrato, 0,45 mg de fosfato monosódicomonohidrato.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.Aspecto del disolvente: solución límpida, incolora.

El pH de la solución reconstituida es 6,5 ­ 7,5.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Anovulación (incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico, PCOD) en mujeres que no hanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

· Estimulación del desarrollo folicular múltiple en mujeres sometidas a superovulación parapracticar técnicas de reproducción asistida (ART), tales como la fertilización in vitro (FIV),transferencia intratubárica de gametos (GIFT) y transferencia intratubárica de zigotos (ZIFT).

· GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para laestimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH. En los ensayosclínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l.

· GONAL-f está indicado para estimular la espermatogénesis en varones con hipogonadismohipogonadotropo congénito o adquirido, admininistrado de forma concomitante congonadotropina coriónica humana (hCG).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

GONAL-f se administra por vía subcutánea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de suuso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyección de grandes volúmenes pueden disolversehasta 3 envases de producto en 1 ml de disolvente.

Las recomendaciones posológicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.La evaluación clínica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administración y

13procedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizanactualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en unestudio clínico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue más eficaz que la FSHurinaria, en cuanto a que se requirió una dosis total menor y un periodo de tratamiento más corto paralograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,que se indican a continuación.

Mujeres con anovulación (incluyendo la PCOD):

El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir delcual se liberará el óvulo tras la administración de hCG.

GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstrúanel tratamiento debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y/o la secreción de estrógenos. Una pauta comúnmente utilizadacomienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 UI ó 75 UI, a intervalos de 7 días o,preferentemente, 14 días, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.La dosis máxima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no respondeadecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deberáreiniciar el tratamiento con una dosis inicial más alta que la del ciclo cancelado.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI, hasta10.000 UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f. Se recomienda a lapaciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina (IIU).

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver lasección 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis más baja que la delciclo previo.

Mujeres sometidas a estimulación ovárica para el desarrollo folicular múltiple previo a la fertilizaciónin vitro u otras técnicas de reproducción asistida:

Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulación consiste en la administración de 150-225 UI de GONAL-f por día, comenzando el día 2 ó 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hastaque se alcance un desarrollo folicular adecuado (según los niveles séricos de estrógenos y/o laecografía); las dosis deben ajustarse en función de la respuesta de la paciente, sin que se rebasenhabitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como mediaantes del décimo día de tratamiento (entre 5 y 20 días).

Al cabo de 24-48 horas de la última inyección de GONAL-f, debe administrarse una dosis única dehCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduración folicular final.

En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un análogo de la hormonaliberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico endógeno de LH y controlar su secrecióntónica. En un protocolo habitual, la administración de GONAL-f se inicia aproximadamente 2semanas después de iniciar el tratamiento con el análogo, continuando ambos tratamientos hasta lograrun desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el análogo, seadministran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 días y, a continuación, se ajusta la dosissegún la respuesta ovárica.

La experiencia global con técnicas de FIV indica que, en general, la tasa de éxitos del tratamientopermanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de formagradual.

Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH

En mujeres con déficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamientocon GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir delcual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). GONAL-fdebe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto queestas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamientopuede comenzar en cualquier momento.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y la respuesta estrogénica. Una pauta recomendada comienza con75 UI de lutropina alfa por día y 75-150 UI de FSH.

Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deberíarealizarse a intervalos de 7-14 días y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede seraceptable prolongar la duración de la estimulación en un ciclo determinado hasta 5 semanas.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI a 10.000UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomiendaa la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).

Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividadluteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. Eltratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del cicloprevio.

Varones con hipogonadismo hipogonadotropo

GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,durante un mínimo de 4 meses. Si después de este periodo el paciente no ha respondido, puedecontinuarse el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que puede requerirse untratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatogénesis.

4.3 Contraindicaciones

GONAL-f no debe utilizarse en caso de:· hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes· tumores del hipotálamo o de la hipófisis

y en mujeres:· aumento del tamaño de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliquístico· hemorragias ginecológicas de etiología desconocida· carcinoma ovárico, uterino o mamario.

GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:

En mujeres:· fallo ovárico primario· malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo· tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo.

En varones:· Fallo testicular primario.

154.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y sólodebe utilizarse por médicos que estén muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y sutratamiento.

El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicación de tiempo por parte de los médicos yprofesionales sanitarios, además de disponer de las instalaciones de monitorización apropiadas. Enmujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ovárica medianteecografías, solas o preferentemente combinadas con la determinación de los niveles séricos deestradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a laadministración de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunaspacientes. Tanto en varones como en mujeres, se debería utilizar la mínima dosis efectiva para lograrel objetivo del tratamiento.

La autoadministración de GONAL-f sólo debe realizarse por pacientes adecuadamente motivados yentrenados para ello, con acceso al consejo de un profesional.

La primera inyección de GONAL-f debe administrarse bajo supervisión médica directa.

Los pacientes con porfiria o con historia familiar de porfiria deben controlarse estrechamente duranteel tratamiento con GONAL-f. El deterioro de dicha enfermedad o su aparición por primera vez puederequerir la interrupción del tratamiento.

GONAL-f contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, está prácticamente "librede sodio".

Tratamiento en mujeres

Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y laposible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, debe descartarse la presenciade hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios ohipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.

Las pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de lainfertilidad por anovulación o bien para practicar ART, pueden presentar aumento del tamaño de losovarios o hiperestimulación. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis ypautas de administración de GONAL-f recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento.Para evaluar correctamente los índices de desarrollo y maduración folicular se requiere un médico conexperiencia en la interpretación de las pruebas correspondientes.

En los ensayos clínicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ovárica a GONAL-f cuando seadministra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, preferentemente elajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y con incrementos de 37,5-75 UI.

No se ha efectuado una comparación directa de GONAL-f/LH frente a la gonadotropina menopáusicahumana (hMG). La comparación con datos históricos sugiere que la tasa de ovulación obtenida conGONAL-f/LH es similar a la que puede obtenerse con hMG.

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO)

El SHO es un cuadro clínico distinto del aumento de tamaño ovárico no complicado. El SHO es unsíndrome que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento ováricomarcado, niveles elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular quepuede dar lugar a un acúmulo de líquidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.

En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatología: dolor abdominal, distensiónabdominal, aumento importante de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y síntomasgastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. La evaluación clínica puede revelarhipovolemia, hemoconcentración, alteraciones del equilibrio electrolítico, ascitis, hemoperitoneo,derrames pleurales, hidrotórax, distrés respiratorio agudo y fenómenos tromboembólicos. Muyraramente, el SHO grave puede complicarse con embolia pulmonar, accidente cerebrovascularisquémico o infarto de miocardio.

La respuesta ovárica excesiva al tratamiento con gonadotropinas raramente da lugar a un SHO, a noser que se administre hCG para inducir la ovulación. Por tanto, en caso de hiperestimulación ováricaes prudente no administrar hCG, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice métodosanticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. El SHO puede progresar rápidamente (en menosde 24 horas o en varios días) hasta convertirse en un cuadro clínico grave, por lo que debe seguirse alas pacientes durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.

Para minimizar el riesgo de SHO o de embarazo múltiple se recomienda practicar ecografías, así comodeterminaciones de estradiol. En caso de anovulación, el riesgo de SHO y de embarazo múltipleaumenta si existe un nivel sérico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) y más de 3 folículos con undiámetro igual o superior a 14 mm. En caso de ART, aumenta el riesgo de SHO con unos nivelesséricos de estradiol > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) y 20 folículos o más con un diámetro igual o superiora 12 mm. Si el nivel de estradiol es > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) y si existe un total de 40 folículos omás, puede ser necesario abstenerse de administrar hCG.

La incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple puede minimizarseutilizando la dosis y el esquema posológico de GONAL-f recomendados y monitorizandocuidadosamente el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.8 .En las técnicas de reproducción asistida, la aspiración de todos los folículos, antes de la ovulación,puede reducir la incidencia de hiperestimulación.

El SHO puede ser más grave y más prolongado si se produce embarazo. Muy a menudo el SHO seproduce después de interrumpir el tratamiento hormonal y alcanza su máxima intensidad al cabo desiete a diez días después del tratamiento. Habitualmente, el SHO se resuelve espontáneamente alcomenzar la menstruación.

Si se produce SHO grave, debe interrumpirse el tratamiento con gonadotropinas si es que todavíacontinúa, hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento específico del SHO.

La incidencia de este síndrome es mayor en pacientes con enfermedad del ovario poliquístico.

Embarazo múltiple

El embarazo múltiple, especialmente si el número de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo decomplicaciones maternas y perinatales.

En pacientes sometidas a la inducción de la ovulación con Gonal-f, la incidencia de embarazosmúltiples es más elevada que en el caso de concepción natural. La mayoría de embarazos múltiplesson gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda una monitorizacióncuidadosa de la respuesta ovárica.

El riesgo de embarazos múltiples en pacientes sometidas a ART se relaciona principalmente con elnúmero de embriones implantados, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.

Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partosmúltiples.

Fracaso del embarazo

La incidencia de fracaso del embarazo debido a aborto en pacientes sometidas a estimulación deldesarrollo folicular para inducir la ovulación o practicar ART es superior a la observada en lapoblación normal.

Embarazo ectópico

Las mujeres con historia de enfermedad tubárica presentan riesgo de embarazo ectópico, tanto si elembarazo es por concepción espontánea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se hadescrito que la prevalencia del embarazo ectópico tras practicar FIV es del 2 % - 5 %, porcomparación con un 1 % - 1,5 % en la población general.

Neoplasias del aparato reproductor

Se han descrito neoplasias de ovario y de otros órganos del aparato reproductor, tanto benignas comomalignas, en mujeres sometidas a múltiples tratamientos para la infertilidad. Todavía no estáestablecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo habitual de estos tumores enmujeres infértiles.

Malformaciones congénitas

La prevalencia de malformaciones congénitas tras ART puede ser ligeramente superior a la observadatras la concepción natural. Esto se considera debido a diferencias en las características de losprogenitores (por ejemplo, la edad de la madre o las características del semen) y a los embarazosmúltiples.

Fenómenos tromboembólicos

En mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemastromboembólicos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puedeaumentar más dicho riesgo. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotropinasdeben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por símismo también comporta un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.

Tratamiento en varones

Unos niveles elevados de FSH endógena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes noresponden al tratamiento con GONAL-f/hCG.

Se recomienda practicar espermiogramas 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento para evaluar larespuesta al mismo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La utilización concomitante de GONAL-f con otros fármacos utilizados para estimular la ovulación(por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que lautilización concomitante de un agonista de GnRH para provocar desensibilización hipofisaria puedeincrementar la dosis de GONAL-f necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada. No se handescrito otras interacciones con medicamentos clínicamente significativas durante el tratamiento conGONAL-f.

GONAL-f no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con lutropina alfa,ya que los estudios correspondientes han demostrado que la co-administración de ambos fármacos noaltera significativamente la actividad, estabilidad, ni las propiedades farmacocinéticas ofarmacodinámicas de los principios activos.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

No existe ninguna indicación para utilizar GONAL-f durante el embarazo. No se han descrito riesgosteratogénicos, tras la hiperestimulación ovárica controlada, durante el uso clínico de lasgonadotropinas. En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes paraexcluir un efecto teratogénico de la hFSH recombinante. Sin embargo, hasta la fecha no se ha descritoningún efecto concreto sobre la aparición de malformaciones. No se han observado efectosteratogénicos en los estudios en animales.

Uso durante la lactancia

GONAL-f no está indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreción de prolactina puedecomportar un mal pronóstico para la estimulación de la ovulación.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Tratamiento en mujeresTrastornos del sistema Muy raras (<1/10.000) Reacciones alérgicas sistémicasinmunológicoTrastornos del sistema nervioso Muy frecuentes (>1/10) CefaleaTrastornos vasculares Muy raras (<1/10.000) Tromboembolismo,Trastornos respiratorios, Muy raras (<1/10.000) Exacerbación o empeoramientotorácicos y mediastínicos del asmaTrastornos gastrointestinales Frecuentes (>1/100, <1/10) Dolor abdominal y síntomasTrastornos del aparato Quistes ováricosreproductor y de la mamaTrastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves ealteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecciónadministración

Tratamiento en varonesTrastornos de la piel y del tejido Frecuentes (>1/100, <1/10) AcnésubcutáneoTrastornos del aparato Frecuentes (>1/100, <1/10) Ginecomastiareproductor y de la mama VaricoceleTrastornos generales y Muy frecuentes (>1/10) Reacciones entre leves ealteraciones en el lugar de intensas en el lugar de inyecciónadministraciónExploraciones complementarias Frecuentes (>1/100, <1/10) Aumento de peso

204.9 Sobredosis

Los efectos de una sobredosis de GONAL-f son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que seproduzca un síndrome de hiperestimulación ovárica, que se describe más ampliamente en la sección4.4.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: gonadotrofinas, código ATC: G03GA05

GONAL-f es un preparado de hormona foliculoestimulante producida en células de ovario de hámsterchino (CHO), modificadas por ingeniería genética.En mujeres, el efecto más importante que se produce tras la administración parenteral de FSH es eldesarrollo de folículos de Graaf maduros.

En los ensayos clínicos, las pacientes con déficit severo de FSH y LH se definieron por un nivel séricode LH endógena de <1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, debe tenerse en cuentaque existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.En varones con déficit de FSH, GONAL-f administrado concomitantemente con hCG durante almenos 4 meses induce la espermatogénesis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, GONAL-f se distribuye en el espacio extracelular. La semivida dedistribución es de unas 2 horas y la semivida de eliminación, de alrededor de 1 día. En equilibrioestacionario, el volumen de distribución es de 10 l y el aclaramiento total, de 0,6 l/h. La octava partede la dosis de GONAL-f administrada se excreta en la orina.

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70%. Tras laadministración de dosis repetidas de GONAL-f, se produce una acumulación de 3 veces, alcanzandoun equilibrio estacionario en un periodo de 3-4 días. En mujeres con supresión de la secreciónendógena de gonadotrofinas, GONAL-f estimula adecuadamente el desarrollo folicular y laesteroidogénesis, a pesar de unos niveles indetectables de LH.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre toxicidad de dosis única y dosis repetidas y genotoxicidad, adicionalesa los ya descritos en otras secciones de este Resumen de las Características del Producto.

Se han observado trastornos de la fertilidad en ratas expuestas a dosis farmacológicas de folitropinaalfa (40 UI/kg/día) durante largos períodos de tiempo, debido a una disminución de la fecundidad.

La administración de dosis altas (5 UI/kg/día) de folitropina alfa produjo un descenso en el númerode fetos viables, aunque no tuvo efectos teratógenos, así como distocia similar a la observada conhMG urinaria. Sin embargo, puesto que GONAL-f no está indicado en el embarazo, estos datos tienenescasa relevancia clínica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo:

SacarosaFosfato monosódico monohidratoFosfato disódico dihidratoÁcido fosfórico, concentradoHidróxido sódico

Disolvente:

Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

2 años.

Para uso único e inmediato tras la primera apertura y reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25º C.Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El polvo se envasa en ampollas de vidrio neutro, incoloro (tipo I) de 3 ml. El disolvente se envasa enampollas de vidrio neutro incoloro, de tipo I, de 3 ml.

El producto se presenta en cajas que contienen 1 ó 10 ampollas, con el número correspondiente deampollas de disolvente. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Para uso único.

GONAL-f debe reconstituirse con el disolvente antes de su utilización.

GONAL-f puede reconstituirse conjuntamente con lutropina alfa y co-administrarse en una mismainyección. En este caso, la lutropina alfa debe reconstituirse primero y luego utilizarse parareconstituir el polvo de GONAL-f.

La solución reconstituida no debe administrarse si contiene partículas o no es límpida.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Ltd.56 Marsh WallLondon E14 9TPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/95/001/009EU/1/95/001/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Octubre de 1995.Fecha de la última renovación: 19 de Octubre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

GONAL-f 75 UI (5,5 microgramos) polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 6 microgramos de folitropina alfa, hormona foliculoestimulante humanarecombinante (FSH), para proporcionar 5,5 microgramos, equivalente a 75 UI. La soluciónreconstituida contiene 75 UI/ml. La folitropina alfa se produce en células de ovario de hámster chino(CHO), modificadas por ingeniería genética.

Excipientes: 30 mg de sacarosa, 1,11 mg de fosfato disódico dihidrato, 0,45 mg de fosfatomonosódico monohidrato, 0,1 mg de metionina, 0,05 mg de polisorbato 20.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca.Aspecto del disolvente: solución límpida, incolora.

El pH de la solución reconstituida es 6,5 ­ 7,5.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Anovulación (incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico, PCOD) en mujeres que no hanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

· Estimulación del desarrollo folicular múltiple en mujeres sometidas a superovulación parapracticar técnicas de reproducción asistida (ART), tales como la fertilización in vitro (FIV),transferencia intratubárica de gametos (GIFT) y transferencia intratubárica de zigotos (ZIFT).

· GONAL-f, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para laestimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH. En los ensayosclínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l.

· GONAL-f está indicado para estimular la espermatogénesis en varones con hipogonadismohipogonadotropo congénito o adquirido, admininistrado de forma concomitante congonadotropina coriónica humana (hCG).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con GONAL-f debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

GONAL-f se administra por vía subcutánea. El polvo debe reconstituirse inmediatamente antes de suuso, con el disolvente suministrado. Para evitar la inyección de grandes volúmenes, pueden disolversehasta 3 viales de produto en 1 ml de disolvente.

24Las recomendaciones posológicas para GONAL-f son las mismas que se utilizan para la FSH urinaria.La evaluación clínica de GONAL-f indica que sus dosis diarias, pautas de administración yprocedimientos para monitorizar el tratamiento no deben ser distintos de los que se utilizanactualmente para los preparados de FSH urinaria. No obstante, cuando se utilizaron dichas dosis en unestudio clínico comparativo entre GONAL-f y la FSH urinaria, GONAL-f fue más eficaz que la FSHurinaria, en cuanto a que se requirió una dosis total menor y un periodo de tratamiento más corto paralograr unas condiciones pre-ovulatorias. Se aconseja adherirse a las dosis de partida recomendadas,que se indican a continuación.

Mujeres con anovulación (incluyendo la PCOD):

El objetivo del tratamiento con GONAL-f es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir delcual se liberará el óvulo tras la administración de hCG.

GONAL-f puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En pacientes que menstrúanel tratamiento debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y/o la secreción de estrógenos. Una pauta comúnmente utilizadacomienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa en 37,5 ó 75 UI, a intervalos de 7 días o,preferentemente, 14 días, si fuera necesario, para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva.La dosis máxima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no respondeadecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deberáreiniciar el tratamiento con una dosis inicial más alta que la del ciclo cancelado.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI, hasta10.000 UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f. Se recomienda a lapaciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina (IIU).

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG (ver lasección 4.4). El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis más baja que la delciclo previo.

Mujeres sometidas a estimulación ovárica para el desarrollo folicular múltiple previo a la fertilizaciónin vitro u otras técnicas de reproducción asistida:

Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulación consiste en la administración de 150-225 UI de GONAL-f por día, comenzando el día 2 ó 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hastaque se alcance un desarrollo folicular adecuado (según los niveles séricos de estrógenos y/o laecografía); las dosis deben ajustarse en función de la respuesta de la paciente, sin que se rebasenhabitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como mediaantes del décimo día de tratamiento (entre 5 y 20 días).

Al cabo de 24-48 horas de la última inyección de GONAL-f, debe administrarse una dosis única dehCG (hasta 10.000 UI), para inducir la maduración folicular final.

En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisario con un análogo de la hormonaliberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico endógeno de LH y controlar su secrecióntónica. En un protocolo habitual, la administración de GONAL-f se inicia aproximadamente 2semanas después de iniciar el tratamiento con el análogo, continuando ambos tratamientos hasta lograrun desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el análogo, seadministran 150-225 UI de GONAL-f durante los primeros 7 días y, a continuación, se ajusta la dosissegún la respuesta ovárica.

La experiencia global con técnicas de FIV indica que, en general, la tasa de éxitos del tratamientopermanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de formagradual.

Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH

En mujeres con déficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamientocon GONAL-f asociado a lutropina alfa es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir delcual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). GONAL-fdebe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto queestas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamientopuede comenzar en cualquier momento.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamañofolicular determinado por ecografía y la respuesta estrogénica. Una pauta recomendada comienza con75 UI de lutropina alfa por día y 75-150 UI de FSH.

Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis deberíarealizarse a intervalos de 7-14 días y preferentemente con incrementos de 37,5-75 UI. Puede seraceptable prolongar la duración de la estimulación en un ciclo determinado hasta 5 semanas.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI a 10.000UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de GONAL-f y lutropina alfa. Se recomiendaa la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).

Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividadluteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. Eltratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del cicloprevio.

Varones con hipogonadismo hipogonadotropo

GONAL-f debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG,durante un mínimo de 4 meses. Si después de este periodo el paciente no ha respondido, puedecontinuarse el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que puede requerirse untratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatogénesis.

4.3 Contraindicaciones

GONAL-f no debe utilizarse en caso de:· hipersensibilidad al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a cualquiera de los excipientes· tumores del hipotálamo o de la hipófisis

y en mujeres:· aumento del tamaño de los ovarios o quistes no debidos a enfermedad del ovario poliquístico· hemorragias ginecológicas de etiología desconocida· carcinoma ovárico, uterino o mamario.

GONAL-f no debe utilizarse cuando no puede obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como:

En mujeres:· fallo ovárico primario· malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo

· tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo.

En varones:· Fallo testicular primario.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GONAL-f es una gonadotropina potente capaz de causar reacciones adversas leves o graves, y sólodebe utilizarse por médicos que estén muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y sutratamiento.

El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicación de tiempo por parte de los médicos yprofesionales sanitarios, además de disponer de las instalaciones de monitorización apropiadas. Enmujeres, el uso seguro y eficaz de GONAL-f requiere monitorizar la respuesta ovárica medianteecografías, solas o preferentemente combinadas con la determinación de los niveles séricos deestradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a laSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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