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Granocyte 34 millones de UI polvo y disolvente para solucion inyectable o perfusion,5viales+5jeringa

AVENTIS PHARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Granocyte® 34 millones de UI polvo y disolvente para solución inyectable o paraperfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lenograstim* (rHuG-CSF) ..............................33,6 millones de UI (equivalentes a 263microgramos) por ml tras la reconstitución

*Producido por tecnología de DNA recombinante en células Ovario de Hamster Chino.(CHO)

Lista de excipientes, en 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable o para perfusión.

- Polvo liofilizado blanco- Solvente (agua para inyección)


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

· Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes (con neoplasia maligna nomieloide) sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea enpacientes con elevado riesgo de neutropenia grave prolongada.

· Reducción de la duración de la neutropenia grave y complicaciones asociadas enpacientes sometidos a un tratamiento quimioterápico citotóxico que se asocia conincidencia elevada de neutropenia febril.

· Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs).

Nota: No ha sido establecida la seguridad del uso de Granocyte® 34 asociado a agentesantineoplásicos caracterizados por una mielotoxicidad predominante o acumulativa frentea la línea de las plaquetas (nitrosourea, mitomicina). La administración de Granocyte®34 podría incluso aumentar la toxicidad de estos agentes, especialmente frente a lasplaquetas.

4.2. Posología y forma de administración

· La dosis recomendada de Granocyte® 34 es de 150 g (19,2 MUI) por m2 y por día,equivalente terapéuticamente a 5 g (0,64 MUI) por kg de peso corporal y por día para:Trasplante de médula ósea;Tratamiento quimioterápico establecido;Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC) después dequimioterapia,Granocyte® 34 (33,6 MUI por vial) puede usarse en pacientes con superficie corporal dehasta 1,8 m2.

· Para la movilización de PBPC con Granocyte® 34 solo, la dosis recomendada es de10 µg (1,28 MUI) por kg por día.

4.2.1 Adultos:

En el trasplante de médula ósea:

Granocyte® 34 debe ser administrado diariamente a la dosis recomendada de 150 g(19,2 MUI) por m2/día, en perfusión intravenosa de 30 minutos diluida en solución salinaisotónica o por vía subcutánea, comenzando el día siguiente al del trasplante, (ver 4.4 y4.5). La administración debe proseguirse hasta que el nadir esperado haya pasado y hastaque el recuento de neutrófilos vuelva a un nivel estable, compatible con la retirada deltratamiento. Si es necesario, se prolongará el tratamiento hasta un máximo de 28 díasconsecutivos.

Se puede prever que el día 14 después del trasplante de médula ósea, el 50 % de lospacientes habrán alcanzado la recuperación de los neutrófilos.

En los tratamientos establecidos con quimioterapia citotóxica:

Granocyte® 34 debe ser administrado diariamente a la dosis recomendada de 150 g(19,2 MUI) por m2/día, por vía subcutánea, comenzando el día siguiente a la terminacióndel tratamiento quimioterápico (ver 4.4 y 4.5 ). La administración diaria debe proseguirsehasta que el nadir esperado haya pasado y hasta que el recuento de neutrófilos vuelva a unnivel estable, compatible con la retirada del tratamiento. Si es necesario, se prolongará eltratamiento hasta un máximo de 28 días consecutivos.

Aunque se observe un aumento transitorio de neutrófilos en los 2 primeros días deltratamiento con Granocyte® 34, éste debe continuarse, ya que el nadir subsiguienteaparece habitualmente de forma más precoz y la recuperación es más rápida si eltratamiento continúa.

En movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs)

Después de la quimioterapia, Granocyte® 34 debe ser administrado diariamente a ladosis recomendada de 150 g (19,2 MUI) por m2 y por día, por vía subcutánea,comenzando al día siguiente a la terminación del tratamiento quimioterápico hasta que elnadir esperado haya pasado y hasta que el recuento de neutrófilos vuelva a un nivelestable, compatible con la interrupción del tratamiento.

Después de la valoración de células CD34+ en sangre con un método validado o cuando elrecuento de leucocitos posterior al nadir aumente debe realizarse una leucaféresis, enpacientes que no han recibido una quimioterapia muy extensa, una leucaféresis suele sersuficiente para obtener un nivel mínimo aceptable (2,0 x 106 CD34+ células por kg)

En la movilización de PBPC con Granocyte® 34 solo, Granocyte® 34 debe seradministrado diariamente a la dosis recomendada de 10 µg (1,28 MUI) por kg y por día,por vía subcutánea durante 4 a 6 días. La leucaféresis debe realizarse entre los días 5 y 7.

En pacientes que no han recibido una quimioterapia muy extensa, una leucaféresis sueleser suficiente para obtener un nivel mínimo aceptable (2,0 x 106 CD34+ células por kg)

En donantes sanos, una dosis diaria de 10 g/kg administrada por vía subcutánea durante5-6 días, permite una recogida de células CD34+ > 3 x 106/kg peso corporal con unaúnica leucaféresis en el 83% de los individuos y con dos leucaféresis en el 97%.

El tratamiento debe ser realizado en colaboración con centros especializados en oncologíay/o hematología.

4.2.2. Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos realizados con Granocyte® 34 han incluido un número pequeño depacientes de más de 70 años pero no se han llevado a cabo estudios concretos en este tipode población y, por tanto no se pueden hacer recomendaciones específicas de dosificaciónen estos pacientes.

4.2.3. Niños

Se ha establecido la seguridad y eficacia de Granocyte® 34 en niños de más de 2 años,en trasplante de médula ósea.

4.3 Contraindicaciones

Granocyte® 34 no debe ser administrado a pacientes o individuos con hipersensibilidadconocida al producto o a sus constituyentes.

Granocyte® 34 no debe ser utilizado con el fin de aumentar las dosis de la quimioterapiacitotóxica por encima de las dosis y esquemas posológicos establecidos, ya que elproducto puede reducir la mielotoxicidad pero no la toxicidad global de los medicamentoscitotóxicos.

Granocyte® 34 no debe ser administrado simultáneamente con quimioterapia citotóxica.

Granocyte® 34 no debe administrarse a pacientes:· con afección maligna mieloide distinta a leucemia mieloide aguda de novo· con leucemia mieloide aguda de novo y una edad por debajo de 55 años y/o· con leucemia mieloide aguda de novo con buena citogenética, es decir t (8;21),t(15;17) e inv (16)

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Crecimiento celular maligno:

Los factores de estimulación de las colonias de granulocitos pueden activar el crecimientode las células mieloides in vitro y se ha podido observar efectos semejantes en algunascélulas no mieloides in vitro.

La seguridad y eficacia de Granocyte® 34 en pacientes con mielodisplasia o leucemiamieloide aguda secundaria o leucemia mielógena crónica no ha sido determinada. Enconsecuencia, Granocyte® 34 no debe ser utilizado en estas indicaciones. Debe tenerseespecial cuidado en diferenciar el diagnóstico de transformación blástica durante unaleucemia mieloide crónica de una leucemia mieloide aguda.

Los ensayos clínicos no han establecido si Granocyte® 34 influye sobre la progresión delos síndromes mielodisplásicos hacia una leucemia mieloide aguda. Se requiere prudenciaen caso de utilización de Granocyte® 34 en cualquier estado mieloide pre-maligno.Puesto que algunos tumores sin característica específica pueden expresarexcepcionalmente un receptor G-CSF, se impone precaución si se observa un crecimientotumoral inesperado y observado durante el tratamiento con el rHuG-CSF.

Leucocitosis:

No se ha observado cifra de leucocitos superior a 50 x 109 /l en ninguno de los 174pacientes de ensayos clínicos tratados con 5 g/kg/día (0,64 MUI/kg/día), después de untrasplante de médula ósea. Menos de un 5 % de los pacientes que habían recibido untratamiento con quimioterapia y tratados posteriormente con Granocyte® 34 a la dosis de5 g/kg/día (0,64 MUI/kg/día), presentaron una cifra de glóbulos blancos superior o iguala 70 x 109/l. No se observó ningún acontecimiento adverso atribuible a este grado deleucocitosis. Sin embargo, dados los riesgos potenciales ligados a una leucocitosis grave,debe realizarse un recuento de glóbulos blancos a intervalos regulares durante eltratamiento con Granocyte® 34.

Si el número de leucocitos es superior a 50 x 109/l, después del nadir esperado, eltratamiento con Granocyte® 34 debe ser suspendido inmediatamente.

Durante la movilización de PBPC, debe suspenderse la administración de Granocyte® 34si la cifra de leucocitos es >70 x 109 /l.

Reacción adversa pulmonar

MINISTERIODespués de la administración de G-CSFs se han notificado efectos adversos pulmonaresraros (0,01-0,1%), en concreto neumonía intersticial..

Los pacientes con historial reciente de infiltrados pulmonares o neumonía podríanpresentar un mayor riesgo.

La aparición de síntomas o signos de afectación pulmonar, como tos, fiebre y disnea,asociados a signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de las funcionespulmonares, pueden ser signos previos a un síndrome de distrés respiratorio del adulto(SDRA).

La administración de Granocyte® 34 se debe suspender y aplicar el tratamientoadecuado.

En trasplante de médula ósea

Debe prestarse una atención especial a la recuperación de plaquetas ya que en estudiocontrolado doble ciego con placebo el recuento medio de plaquetas fue menor en lospacientes tratados con Granocyte®34 comparado con los tratados con placebo.

El efecto de Granocyte®34 sobre la incidencia y gravedad de la enfermedad aguda ycrónica del injerto contra el huésped no ha sido determinado con precisión.En Quimioterapia citotóxica establecida

El uso de Granocyte® 34 no se recomienda desde 24 horas antes, y hasta 24 horasdespués de que finalice la quimioterapia (ver 4.5).

Riesgos asociados a la intensificación de las dosis de quimioterapia:

La seguridad y la eficacia de Granocyte® 34 no se han establecido en los casos dequimioterapia intensificada. Granocyte® 34 no debe ser utilizado para disminuir, másallá de los límites establecidos, los intervalos entre los ciclos de quimioterapia y/o paraaumentar las dosis. En un estudio de fase II de intensificación de la quimioterapia, conGranocyte® 34 los factores limitantes fueron efectos tóxicos no mieloides.

Precauciones especiales en movilización de células progenitoras de sangre periférica

Elección del método de movilización

Los ensayos clínicos realizados en la misma población de pacientes ha mostrado que enmovilización de PBPCs, la valoración (realizada en el mismo laboratorio) es mayorcuando se utiliza Granocyte® 34 después de quimioterapia que cuando se utiliza solo.No obstante, la elección entre los dos métodos de movilización debe ser considerada enrelación a los objetivos globales del tratamiento en un paciente individual.

Tratamiento previo con radioterapia y/o con agentes citotóxicos

Los pacientes que han recibido previamente un tratamiento extenso mielosupresor y/oradioterapia, pueden no mostrar suficiente movilización de PBPCs para alcanzar un nivelmínimo aceptable (2,0 x 106 CD34+ células por kg) y por tanto adecuada recuperaciónhematológica.

Desde el principio debe ser establecido un programa de trasplante de PBPCs en eltratamiento del paciente, y debe prestarse especial atención al número de PBPCmovilizadas antes de la administración de quimioterapia a altas dosis. Si los nivelesobtenidos son bajos, el programa de trasplante de PBPCs debe ser sustituido por otrasformas de tratamiento.

Valoración de niveles de células progenitoras

Debe prestarse atención especial al método de cuantificación de niveles de célulasprogenitoras, debido a que los resultados de análisis de flujo citométrico de célulasCD34+ varían de unos laboratorios a otros.

El nivel mínimo de células CD34+ no está bien definido. La recomendación de un nivelmínimo de 2,0 x 106 CD34+ células por kg está basada en experiencias publicadas paraalcanzar una adecuada recuperación hematológica. Niveles mayores de 2,0 x 106 CD34+células por kg, se asocian con una recuperación más rápida, incluyendo plaquetas,mientras que niveles menores producen una recuperación más lenta.

En donantes sanos

La movilización de PBPCs, que es un proceso sin beneficio directo para las personassanas, debe ser considerado únicamente a través de un marco regulatorio claro, deacuerdo con las normativas locales para la donación de médula ósea, cuando seanaplicables.

La eficacia y seguridad de Granocyte® 34 no ha sido evaluada en donantes mayores de60 años, por tanto el procedimiento no es recomendable. Los donantes menores no debenser considerados, debido a ciertas normativas locales y a la falta de estudios.

El procedimiento de movilización de PBPCs debe ser considerado para donantes que seajustan a los criterios habituales de elección tanto clínicos como analíticos que existenpara la donación de médula ósea, especialmente los valores hematológicos normales.

Se observó una marcada leucocitosis (RGB > 50 x 109/l) en el 24% de los individuosestudiados.

Se ha detectado trombocitopenia (plaquetas < 100 x 109/l) relacionada con aféresis en el42% de los individuos estudiados y los valores < 50 x 109/l fueron registrados de formaocasional después de las leucaféresis sin efectos adversos clínicos relacionados; todos serecuperaron. En consecuencia, la leucaféresis no debe realizarse en donantes entratamiento con anticoagulantes o con hemostasis defectuosa conocida. Si se necesita másde una leucaféresis, debe prestarse especial atención sobre los donantes con plaquetas <

MINISTERIO100 x 109/l previo a la aféresis; en general, la aféresis no debe llevarse a cabo si lasplaquetas son < 75 x 109/l.

Debe evitarse la inserción de un catéter venoso central siempre que sea posible, teniendoen consideración los accesos venosos en la selección de donantes.

Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos después de laadministración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs), por loque el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (ej. exploración clínica,ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes querefieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

Los datos disponibles del seguimiento a largo plazo de los donantes proceden de unnúmero pequeño de individuos. Hasta un periodo de seis años, no se han detectadosecuelas emergentes a largo plazo. No obstante, existe un posible riesgo de promoción deun clon mieloide maligno. Por tanto, se recomienda realizar un registro y seguimientosistemático de las donaciones de células primarias por parte de los centros de aféresis.

En receptores de células primarias alogénicas movilizadas con Granocyte® 34

El injerto de células primarias alogénicas puede estar asociado a un aumento del riesgo deEnfermedad del Injerto contra el Huésped (GVH) y los datos a largo plazo delfuncionamiento de los injertos son escasos.

Otras precauciones especiales:

La seguridad y la eficacia de Granocyte® 34 no se han establecido en los pacientes quepresentan una alteración severa de las funciones hepática o renal.

En los pacientes que presentan una disminución sustancial de las células progenitorasmieloides (por ejemplo, debido a un tratamiento radioterápico o quimioterápico intensivoanterior), la respuesta neutrófila está a veces disminuida, y la seguridad de Granocyte®34 no está establecida.

4.5. Interacción con otras medicaciones y otras formas de interacción

Dada la sensibilidad a la quimioterapia de las células mieloides en división rápida, no serecomienda la utilización de Granocyte® 34 en el período que va desde 24 horas anteshasta 24 horas después de terminar la quimioterapia (ver 4.4). Las posibles interaccionescon otros factores de crecimiento hematopoyético y con las citoquinas, todavía no hansido estudiadas en ensayos clínicos.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazo

No hay datos adecuados para el uso de lenograstim en mujeres embarazadas Los estudiosen animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver 5.3). No se conoce elriesgo potencial en humanos.Granocyte ®34 no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramentenecesario.

Lactancia

No se recomienda administrar Granocyte® 34 a mujeres durante el período de lactancia,dado que no se conoce la posibilidad de excreción de Granocyte® 34 a través de la lechematerna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno

4.8. Reacciones adversas

En caso de trasplante de médula:

En los estudios doble ciego controlados con placebo, el recuento plaquetario medio en lospacientes tratados con Granocyte® 34 resultó inferior al del grupo tratado con placebo.Sin embargo, esto no dio lugar a un aumento de la frecuencia de acontecimientosadversos de tipo hemorrágico, y la mediana del número de días que transcurrieron entre eltrasplante y la última administración de plaquetas resultó similar en los dos grupos.

En ensayos controlados con placebo, los acontecimientos adversos más frecuentementecomunicados (15 % en al menos un grupo de tratamiento) han tenido una frecuenciasimilar para los pacientes tratados con placebo o Granocyte® 34. Estos acontecimientosadversos son los que se encuentran habitualmente en pacientes bajo estas condiciones.Consistieron en infección/inflamación de la cavidad bucal, fiebre, diarrea, rash, dolorabdominal, vómitos, alopecia, sepsis e infección.

En caso de neutropenia inducida por quimioterapia:

No ha sido establecida la seguridad del uso de Granocyte® 34 junto con agentesantineoplásicos dotados de una toxicidad acumulativa sobre la médula ósea o unatoxicidad predominante frente a la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina). Lautilización de Granocyte® 34 podría, incluso, provocar el aumento de toxicidad,particularmente frente a las plaquetas.

En los ensayos clínicos, los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuenciahan sido los mismos para los pacientes tratados con Granocyte® 34 que para placebo.Los efectos indeseables más frecuentemente hallados han sido: alopecia, náuseas,vómitos, fiebre, cefaleas, similares a los observados en los pacientes con cáncer y tratadoscon quimioterapia.

En los pacientes tratados con Granocyte® 34 se ha observado una incidencia del doloróseo ligeramente más elevada (aproximadamente un 10 % mayor) así como una reacciónen el punto de la inyección (aproximadamente un 5 % mayor).En movilización de células progenitoras de sangre periférica

Cuando se administra Granocyte® 34 a individuos sanos, las reacciones clínicas adversasmás frecuentes fueron cefalea en el 30%, dolor óseo en el 23%, dolor de espalda en el17,5%, astenia en el 11%, dolor abdominal en el 6% y dolor en el 6% de los individuos.El riesgo de aparición de dolor aumenta en individuos con valores elevados de RGB,especialmente con RBG > 50 x 109 /l. Se ha detectado leucocitosis en el 24% de losdonantes > 50 x 109 /l y trombocitopenia en el 42% (plaquetas < 100 x 109 /l) relacionadacon la aféresis.

Se observó un incremento temporal de la ASAT y/o de la ALAT en el 12% de los sujetosy de la fosfatasa alcalina en el 16%.

Han ocurrido casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos que recibieron G-CSFs(ver apartado 4.4.).

Otras reacciones adversas

Alteraciones del sistema inmune: Se han comunicado, durante el tratamiento conGranocyte® 34, casos muy raros de reacciones alérgicas que incluyeron casos aisladosde shock anafiláctico.

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino: Se han comunicado algunosefectos adversos pulmonares raros, que incluyen neumonía intersticial, edema pulmonarinfiltrados pulmonares y fibrosis pulmonar. En algunos de los casos notificados se hadesencadenado un fallo respiratorio o un síndrome de distrés respiratorio del adulto(SDRA), el cual puede llegar a ser mortal (ver apartado 4.4).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Se ha informado de casos muy raros devasculitis cutánea en pacientes tratados con Granocyte® 34

Se han comunicado casos muy raros de Síndrome de Sweet, eritema nodoso y piodermagangrenosa. Se describieron mayoritariamente en pacientes con afecciones hematológicasmalignas, que se sabe están asociadas a dermatosis neutrofílicas, aunque también enneutropenia asociada no maligna.

También se ha informado de algunos casos muy raros de síndrome de Lyell.

Investigaciones: Se han comunicado muy frecuentemente incrementos transitorios deLDH. Durante el tratamiento con lenograstim se han comunicado frecuentementeincrementos en los valores de ASAT, ALAT y/o fosfatasa alcalina. En la mayoría de loscasos las alteraciones de la función hepática mejoraron con la interrupción del tratamientocon lenograstim

4.9. Sobredosis

MINISTERIOLos efectos de una sobredosificación de Granocyte® 34 no se han establecido (verapartado 5.3). La supresión del tratamiento provoca habitualmente una disminución de losneutrófilos circulantes de un 50 %, en los 1 o 2 días siguientes, con una vuelta a losvalores normales entre los días 1 y 7. En un paciente de cada tres tratado conGranocyte® 34 a la dosis más alta de 40 g/kg/día (5,12 MUI/kg/día) se ha observado unrecuento leucocitario en torno a 50 x 109/l, hacia el 5º día del tratamiento.

En el hombre, no se han asociado dosis de hasta 40 g/kg/día con efectos colateralestóxicos, excepto dolor músculo-esquelético.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Granocyte® 34 (rHuG-CSF), clasificado terapéuticamente como L03 A A10, perteneceal grupo de citoquinas de las proteínas biológicamente activas que regulan ladiferenciación y la proliferación celular.

rHuG-CSF es un factor que estimula células precursoras de los neutrófilos, como lodemuestra el recuento de CFU-S y CFU-GM, que aumenta en la sangre periférica.

Granocyte® 34 induce dentro de las 24 horas primeras tras su administración unaumento pronunciado del número de neutrófilos en la sangre periférica. Los aumentos delnúmero de neutrófilos son dosis-dependientes, entre límites de 1 a 10 g/kg/día. A ladosis recomendada administraciones repetidas inducen un aumento de la respuestaneutrófila. Los neutrófilos producidos en respuesta al Granocyte® 34 presentanfunciones quimiotácticas y fagocitarias normales.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyético, los G-CSF's han mostradopropiedades de estimulación de células endoteliales humanas in vitro.

El uso de Granocyte® 34 en pacientes que han sido sometidos a trasplante de médulaósea o que son tratados con quimioterapia citotóxica, conduce a reducciones significativasen la duración de la neutropenia y complicaciones relacionadas.

El uso de Granocyte® 34, bien solo o después de quimioterapia moviliza PBPCs. EstasPBPCs pueden ser obtenidas y perfundidas después de quimioterapia citotóxica a altasdosis, bien en lugar, o como tratamiento añadido de trasplante de médula ósea.

La perfusión repetida de PBPCs, siguiendo la movilización con Granocyte® 34, conllevala recuperación hematopoyética y reduce el tiempo del trasplante, obteniéndose unmarcado descenso de los días de recuperación de plaquetas, cuando se compara contrasplante autólogo de médula ósea.

El análisis de datos obtenidos de 3 estudios doble ciego con placebo, controlados llevadosa cabo en 861 pacientes (n=411 mayores o iguales a 55 años) demostró una relación

MINISTERIObeneficio/riesgo favorable para el lenograstim administrado en pacientes de más de 55años de edad tratados con la quimioterapia convencional para leucemia mieliode de novo, con la excepción de leucemia mieloide aguda con buena citogenética, es decir t (8,21),t(15;17) e inv (16).

El beneficio del subgrupo de pacientes de más de 55 años de edad en términos de laaceleración de recuperación de neutrófilos inducida por lenograstim, se incrementa en unporcentaje de pacientes sin episodios infecciosos, reducción en la duración de lainfección, reducción en la duración de la hospitalización, reducción de la duración de laantibioterapia iv. En cualquier caso, estos resultados beneficiosos no están asociados conel descenso severo de la incidencia de infecciones que amenazan la vida ni con lareducción de la mortalidad relacionada con infecciones.

Los datos de un estudio doble ciego controlado con placebo llevado a cabo en 446pacientes con leucemia mieloide aguda de novo demostraron que en un subgrupo de 99pacientes con citogenética buena, la supervivencia sin acontecimientos fuesignificativamente menor en el grupo de lenograstim que en el grupo tratado con placeboy hubo tendencia hacia una supervivencia global menor en el grupo de lenograstimcomparado con los datos del subgrupo sin buena citogenética.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de Granocyte® 34 es dependiente de la dosis y del tiempo.

En el curso de las administraciones repetidas (por vías intravenosa y subcutánea), lasconcentraciones séricas máximas (al final de la perfusión i.v. o después de la inyecciónsubcutánea) son proporcionales a la dosis inyectada. Las administraciones repetidas deGranocyte® 34, por ambas vías de administración, no han mostrado signos deacumulación del producto.

A la dosis recomendada, la biodisponibilidad absoluta de Granocyte® 34 es del 30 %. Elvolumen aparente de distribución (Vd) es aproximadamente 1 L/kg de peso corporal y eltiempo de permanencia medio está en torno a las 7 horas, tras la administraciónsubcutánea.

En el estado de equilibrio estacionario (tras administraciones repetidas) la semividaaparente de eliminación sérica de Granocyte® 34 se sitúa en torno a las 3-4 horas, tras lainyección subcutánea, y más corta (entre 1 y 1,5 h), tras la perfusión intravenosa.

El aclaramiento plasmático del rHuG-CSF aumenta en tres veces (de 50 a 150 ml/min)tras administraciones repetidas por vía subcutánea. Menos del 1 % de la dosis deGranocyte® 34 se excreta en orina como producto no modificado y se considera queGranocyte® 34 es metabolizado a péptidos. Tras inyecciones múltiples por víasubcutánea, las concentraciones séricas máximas de Granocyte® 34 observadas se sitúanen torno a 100 pg/ml/kg, a la dosis recomendada. Existe una correlación positiva entre ladosis y la concentración sérica de Granocyte® 34 y entre la respuesta neutrófila y lacantidad total de Granocyte® 34 hallada en el suero.

MINISTERIO5.3 Datos preclínicos de seguridad

En animales, los estudios de Toxicidad aguda (hasta 1000 µg/kg/día en ratones) y en losestudios de toxicidad subaguda (hasta 100 µg/kg/día en monos) demostraron que losefectos de la sobredosis se restringieron a un efecto farmacológico reversible y exagerado.

No hay evidencia de que Granocyte® sea teratógeno en los estudios en ratas y conejos .Se ha observado un incremento en la incidencia de pérdida de embriones en conejos, perono se han visto malformaciones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

PolvoArgininaFenilalaninaMetioninaManitolPolisorbato 20Ácido clorhídrico diluido

SolventeAgua para inyección

6.2. Incompatibilidades

No se recomienda la dilución de Granocyte® 34 (33,6 MUI/vial) a una concentraciónfinal inferior a 0,32 MUI /ml (2,5 g/ml).

6.3. Período de validez

2 años.

Tras la reconstitución o dilución, se recomienda su uso inmediato.

Sin embargo, durante su uso se ha demostrado la estabilidad durante 24 horas entre +2 °Cy + 8 °C (en nevera) para una solución a una concentración de no menos de 0,32M UI/ml (2,5 µg/ml)

6.4. Precauciones especiales de conservación

- No conservar a temperatura superior a +30ºC.- No congelar.- Tras la reconstitución o dilución , almacenar a + 2 °C-+ 8 °C (en nevera)- Cualquier solución no utilizada debe ser desechada6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEstuches conteniendo 1 ó 5 :

- vial con 263 microgramos de polvo (vidrio tipo I) con un tapón de caucho(caucho butílico tipo I)- + jeringa precargada con 1 ml de solvente (vidrio tipo I)- + 2 agujas

o

Estuches conteniendo 1 ó 5 :

- vial con 263 microgramos de polvo (vidrio tipo I) con un tapón de caucho(caucho butílico tipo I)- + ampolla con 1 ml de solvente (vidrio tipo I)

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Los viales de Granocyte® 34 son solamente para uso en dosis única.

Preparación de la solución para inyección subcutánea

· Añadir, en condiciones asépticas, el contenido extraible de una ampolla o de unajeringa precargada de disolvente (agua para inyección), utilizando una aguja 19G, alvial de Granocyte® 34.· Agitar suavemente hasta obtener la disolución completa (en torno a 5 segundos). Nodebe agitarse el vial vigorosamente.· Extraer el volumen necesario del vial , utilizando una aguja 19G· Administrar inmediatamente , utilizando una aguja 26 G, mediante inyección SC.

Preparación para perfusión

· Añadir, en condiciones asépticas, el contenido extraible de una ampolla o de unajeringa precargada de disolvente (agua para inyección) al vial de Granocyte® 34· Agitar suavemente hasta obtener la disolución completa (en torno a 5 segundos). Nodebe agitarse el vial vigorosamente.· Extraer el volumen necesario del vial , utilizando una aguja 19G.· Diluir la solución resultante en una solución de cloruro de sodio al 0,9% ó en unasolución de dextrosa al 5%.· Administrar por vía IV.· La dilución del producto no debe ser inferior a 0,32 MUI por ml (2,5 g/ml) deGranocyte® 34 (33,6 MUI/vial).

En cualquier caso, un vial de Granocyte ® 34 reconstituido no debe ser diluido en másde 100 ml.

Granocyte® 34 es compatible con los dispositivos habitualmente usados parainyecciones:

· en una solución salina al 0,9% (bolsas de PVC y botellas de vidrio)· ó en una solución de dextrosa al 5% (botellas de vidrio)


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AVENTIS PHARMA, S.A.Avenida de Leganés, 6228925 Alcorcón (Madrid)


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Granocyte® 34 millones de UI polvo y disolvente para solución inyectable opara perfusión: 60.211

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Marzo 1994

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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