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GRANULOKINE 30MU/0,5ML 1 JER PREC SOL INY

AMGEN EUROPE B.V.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Granulokine® 30 MU/0,5 ml solución inyectable en Jeringas precargadasGranulokine® 48 MU/0,5 ml solución inyectable en Jeringas precargadas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 30 millones de unidades (300 mcg) o 48 millones deunidades (480 mcg) de filgrastim.Filgrastim (factor metionil-recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos),se obtiene por biotecnología a partir de la E. coli K12.Para excipientes ver Sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringas precargadas.Concentrado para solución para perfusión, en jeringa precargada.Solución transparente incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasGRANULOKINE® está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia deneutropenia febril en los pacientes con enfermedades malignas (con la excepción de leucemiamieloide crónica y síndromes mielodisplásicos) tratados con quimioterapia citotóxicaconvencional y en la reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos atratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea y que se considere presenten unmayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.La eficacia y seguridad de GRANULOKINE® es similar en adultos y en niños que estánrecibiendo quimioterapia citotóxica.GRANULOKINE® está indicado para la movilización de las células progenitoras de sangreperiférica (PBPC).En pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática, conun recuento de neutrófilos 0,5 x 109/l, y con una historia de infecciones severas o recurrentes,la administración prolongada de GRANULOKINE® está indicada para aumentar el recuento de

neutrófilos y reducir la incidencia y duración de los acontecimientos relacionados con lasinfecciones.GRANULOKINE® está indicado en el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN igual oinferior a 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por VIH para reducir el riesgo dedesarrollar infecciones bacterianas cuando otras opciones para tratar la neutropenia no seanadecuadas.

4.2 Posología y forma de administración

· Quimioterapia citotóxica convencionalLa dosis recomendada de GRANULOKINE® es de 0.5 MU (5 µg)/kg/día. La primera dosis deGRANULOKINE® deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizada laquimioterapia citotóxica. GRANULOKINE® se administra en inyección subcutánea diaria o eninfusión intravenosa, también diaria, diluido en una solución de glucosa al 5% y aplicado a lolargo de 30 minutos (ver Sección 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación). La víasubcutánea es de preferencia en la mayoría de los casos. Existen algunas evidencias provenientesde un estudio de administración de dosis única que indican que la dosificación por víaintravenosa puede acortar la duración del efecto. No está clara la relevancia clínica de estehallazgo en la administración de dosis múltiples. La elección de la ruta depende de la situaciónclínica individual. Durante los ensayos clínicos aleatorios se utilizó una dosis subcutánea de 230µg/m²/día (4.0-8.4 µg/kg/día).La dosificación diaria de GRANULOKINE® se debe mantener hasta sobrepasar el nadir teóricode neutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células retorne a su rango normal.Después de quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoblásticasse requiere un tratamiento hasta de 14 días para alcanzar este objetivo. Tras el tratamiento deinducción y consolidación en leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede serbastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, posología y pautas de administración de laquimioterapia citotóxica.Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio delrecuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1-2 días después de iniciar la administración deGRANULOKINE® . Sin embargo, no se debe suspender el tratamiento con GRANULOKINE®hasta que haya pasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento celular retorne a su rangonormal, si se desea obtener una respuesta terapéutica mantenida. No se recomienda, por tanto, lainterrupción prematura del tratamiento con GRANULOKINE® antes de alcanzar el nadir teóricode neutrófilos.

· Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula óseaLa dosis inicial recomendada de GRANULOKINE® es de 1,0 MU (10µg)/kg/día, que seadministra en infusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas o bien 1,0 MU (10µg)/kg/día eninfusión subcutánea continua de 24 horas al día. GRANULOKINE® debe diluirse en 20 ml deuna solución de glucosa al 5% (ver Sección 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación)La primera dosis de GRANULOKINE® no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de laquimioterapia citotóxica, pero sí que deberá ser administrada durante las primeras 24 horas de lainfusión de la médula ósea.Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria de GRANULOKINE® se ajustarásegún la respuesta celular obtenida de la siguiente forma:

MINISTERIORecuento de Neutrófilos Ajuste de la dosis de GRANULOKINE®>1,0 x 109/l durante Reducir a 0,5 MU/kg/día3 días consecutivosSi el recuento de neutrófilospermanece > 1,0 109/l durante Suspender GRANULOKINE®3 días consecutivos másSi el recuento de neutrófilos desciende a <1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, sedebe ajustar de nuevo la dosis de GRANULOKINE® siguiendo las etapas indicadas

· Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) en pacientessometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de transplante autólogo decélulas progenitoras de sangre periférica.Cuando GRANULOKINE® se administra solo en la movilización de PBPC, la dosisrecomendada es de 1.0 MU (10 µg)/kg/día que se administra en infusión subcutánea continua de24 horas o bien, en inyección subcutánea en dosis única diaria durante 5 a 7 días consecutivos.En infusión GRANULOKINE® debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5% (ver Sección 6.6Instrucciones de uso/manipulación y eliminación). Tiempo de leucaféresis: Una o dosleucaféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, leucaféresisadicionales pueden ser necesarias. La administración de GRANULOKINE® debe mantenersehasta la última leucaféresis.La dosis recomendada de GRANULOKINE®, para movilizar PBPC tras una quimioterapiamielosupresora, es de 0.5 MU ( 5µg)/kg/día, que se administra diariamente, en inyecciónsubcutánea, desde el primer día tras concluir la quimioterapia hasta sobrepasar el nadir teórico deneutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células alcance los niveles normales.Se debe realizar la leucaféresis en el período comprendido entre el aumento de ANC de < 0.5 x109/l a > 5.0 x 109/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos a quimioterapiaintensiva, una única leucaféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomiendanleucaféresis adicionales.

· Movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica (PBPCs)en donantes sanos previa al trasplante de células progenitoras de sangre periféricaalogénica.Para la movilización de PBPC en donantes sanos, GRANULOKINE® debe administrarse por víasubcutánea a dosis de 10 g/kg/día durante 4 o 5 días consecutivos. Las leucaféresis debeniniciarse en el día 5 y, si fuera necesario, continuar el día 6 con objeto de obtener 4 x 106 célulasCD34+/kg de peso del receptor.La seguridad y eficacia de GRANULOKINE® en donantes sanos menores de 16 años o mayoresde 60 años no está establecida.

· Pacientes con Neutropenia Crónica GraveNeutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12g)/kg/día, que seadministra por vía subcutánea como dosis única o en varias tomas. Neutropenia idiopática o

MINISTERIOcíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5g)/kg/día, que se administra por víasubcutánea en dosis única o repartida en varias tomas.Ajuste de la dosis: GRANULOKINE® se debe administrar diariamente en inyección subcutáneapara alcanzar y mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l. Una vez alcanzadala respuesta se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener este nivel. Si se deseamantener un nivel de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria y prolongada deGRANULOKINE® . La dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad al cabo de 1 a 2semanas de tratamiento, dependiendo de la respuesta del paciente. Luego, la dosis se ajustaindividualmente en intervalos de 1 - 2 semanas con el fin de mantener un recuento medio deneutrófilos entre 1,5 x 109 y 10 x 109/l . En los pacientes con infecciones graves se puedeproceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientesque respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis 24 g/kg/día. Enpacientes con neutropenia crónica severa, no se ha establecido la seguridad a largo plazo de laadministración de GRANULOKINE® por encima de 24 g/kg/día.

· Otras particularidadesEl tratamiento con GRANULOKINE® debe administrarse únicamente en un centro oncológicocon experiencia en G-CSF y en hematología, que disponga de las facilidades diagnósticasnecesarias. Los procedimientos de movilización y aféresis se deberían realizar en colaboracióncon un centro de oncología-hematología con una aceptable experiencia en este campo y donde lamonitorización de las células progenitoras hematopoyéticas pueda ser realizada correctamente.Los ensayos clínicos con GRANULOKINE® han incluido un pequeño número de pacientesancianos, pero no se ha realizado ningún estudio especial en este grupo de población, por lo queno puede establecerse ninguna recomendación sobre una posología específica.Uso pediátrico en la Neutropenia Crónica Grave (NCG) y CáncerEl 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayo sobre NCG eran menores de 18años. La eficacia del tratamiento fue evidente en este grupo de edad, que incluía a la mayoría delos pacientes con neutropenia congénita. No se observó ninguna diferencia en el perfil deseguridad de los pacientes pediátricos tratados por neutropenia crónica grave.Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad yeficacia de GRANULOKINE® es similar en adultos y niños tratados con quimioterapiacitotóxica.Las dosis recomendadas en pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxicamielosupresora son las mismas que en adultos.

· En pacientes con infección por VIHPara la recuperación de la neutropeniaLa dosis inicial recomendada de GRANULOKINE® es 0,1 M.U. (1 g)/kg/día administradodiariamente mediante inyección subcutánea, ajustando la dosis hasta un máximo de 0,4 M.U. (4g)/kg/día hasta que se alcance y mantenga un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2,0 x109/l). En los ensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis, recuperándosede la neutropenia en una mediana de 2 días.En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1,0 MU (10 g)/kg/díapara revertir la neutropenia.Para mantener el recuento normal de neutrófilos:

MINISTERIOUna vez lograda la recuperación de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima efectivanecesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajustede dosis administrando subcutáneamente 30 M.U. (300 g)/día cada dos días. Dependiendo delRAN del paciente podrá ser necesario continuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantenerel recuento de neutrófilos > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos, se requirió la administración de30 M.U. (300 g)/día de 1 a 7 días a la semana para mantener el RAN > 2,0 x 109/l, siendo lamediana de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administraciónprolongada para mantener el RAN > 2,0 x 109/l.

· ContraindicacionesGRANULOKINE® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al filgrastim o acualquiera de sus excipientes. GRANULOKINE® tampoco debe aplicarse para aumentar la dosisde la quimioterapia citotóxica más allá de las pautas establecidas.Por lo general, GRANULOKINE® no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénitagrave (Síndrome de Kostmann) con citogenética anormal (ver Sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoCrecimiento de las células malignasEl factor estimulador de las colonias de granulocitos puede promover el crecimiento in vitro delas células mieloides y se han observado efectos similares en algunas células no mieloides invitro.La seguridad y eficacia de la administración de GRANULOKINE® en los pacientes consíndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide crónica no se conoce todavía.GRANULOKINE® no está indicado en estas enfermedades. Se pondrá atención especial paradistinguir el diagnóstico de leucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemiamieloide aguda.Debido a los pocos datos disponibles sobre la seguridad y eficacia en pacientes con leucemiamieloide aguda (LMA) secundaria, GRANULOKINE® debe administrarse con precaución.La seguridad y eficacia de la administración de GRANULOKINE® en pacientes menores de 55años y con LMA de novo con buena citogenética (t(8;21), t(15;17) e inv(16)) no está establecida.Otras precauciones especialesLa monitorización de la densidad ósea probablemente debe realizarse en todo paciente tratadocon GRANULOKINE® durante más de 6 meses que presente una enfermedad osteoporótica debase.Los estudios de GRANULOKINE® en pacientes con alteración grave en la función hepática orenal demuestran que el perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado enindividuos normales. No se requiere ajuste de dosis en estas circunstancias.La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signosradiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, pueden ser los síntomaspreliminares del síndrome de distrés respiratorio en el adulto. Se deberá suspender laadministración de GRANULOKINE® y administrar el tratamiento apropiado.

· Precauciones especiales en los pacientes con cáncerLeucocitosisLa administración de GRANULOKINE® a dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3µg/kg/día) seacompaña de un recuento leucocitario de 100 x 109 /l o superior en menos del 5% de los casos.No se ha observado ningún efecto adverso directamente atribuible a este grado de leucocitosis.Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tanintensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento conGRANULOKINE®. Si el recuento leucocitario supera 50 x 109/l después del nadir teórico, sedebe suspender inmediatamente el tratamiento con GRANULOKINE®. Sin embargo, durantela movilización de PBPCs, la administración de GRANULOKINE® debe suspenderse odisminuirse la dosis si el recuento de leucitos aumenta por encima de 70 x 109/l.Riesgos asociados al aumento de la dosis de la quimioterapiaSe deberá tener especial cautela con los pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis, yaque no se ha demostrado una mejora de los resultados obtenidos sobre el tumor y laintensificación de las dosis de quimioterapia puede conducir a una mayor toxicidad cardiaca,pulmonar, neurológica o dermatológica (consulte la ficha técnica de los distintos agentesquimioterápicos).El tratamiento con GRANULOKINE® sólo, no evita la trombopenia y anemia secundaria a laquimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia (p.ej., conlas dosis plenas de acuerdo al protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombopenia yanemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito.Deberán tomarse medidas de precaución especiales cuando se administran agentesquimioterápicos, tanto solos como combinados, con capacidad conocida de producir trombopeniagrave.Se ha demostrado que el uso de PBPCs movilizadas por GRANULOKINE® reduce la intensidady duración de la trombopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielosupresora.Otras precauciones especialesAún no se conoce el efecto de GRANULOKINE® en los pacientes con una reducciónconsiderable de los progenitores mieloides. GRANULOKINE® actúa fundamentalmente sobrelos precursores de los neutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por eso, la respuestapodría disminuir en los pacientes con disminución de las células precursoras (como aquellostratados con radioterapia o quimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médulaósea).No se ha determinado el efecto de GRANULOKINE® en la enfermedad de injerto contrahuésped.Casos de intolerancia heredada a la fructosa. El GRANULOKINE® contiene como excipientesorbitol a una concentración de 50 mg/ml. Es poco probable que como consecuencia deltratamiento con GRANULOKINE® solo se infunda suficiente sorbitol como para que seproduzca una toxicidad clínica significativa en estos pacientes. Aun así, se recomiendaprecaución en estos casos.

· Precauciones Especiales en Pacientes sometidos a Movilización de Células Progenitorasde Sangre Periférica.MovilizaciónNo hay datos comparativos randomizados prospectivamente de los dos métodos de movilizaciónrecomendados (GRANULOKINE® solo, o en combinación con quimioterapia mielosupresora)dentro de la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente así comoentre las pruebas de laboratorio de las células CD 34+ indica que es difícil establecer unacomparación directa entre los diferentes estudios. Es difícil, por lo tanto, recomendar un métodoóptimo. La elección del método de movilización se debería considerar en relación con todos losobjetivos del tratamiento para cada paciente en particular.Exposición previa a agentes citotóxicosLos pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy intensiva, puedenno manifestar una movilización suficiente de PBPC para alcanzar el rendimiento mínimorecomendado ( 2.0 ×106 /cél. CD34+/ kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en elmismo grado.Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitorhematopoyético, y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras.Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran, duranteperiodos prolongados, previos al intento de movilización de las células progenitoras puedenreducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino oBCNU junto con GRANULOKINE® ha mostrado ser efectiva en la movilización de las célulasprogenitoras. Cuando se requiera efectuar trasplante de células progenitoras de sangre periférica,se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células stem al comienzo delperiodo de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis dequimioterapia, se prestará especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si losrendimientos no son adecuados, según el valor citado, se deben considerar otras formasalternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.Valoración del Rendimiento de Células ProgenitorasSe recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número decélulas progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con GRANULOKINE®. Losresultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían enfunción de la precisión de la metodología usada, debiéndose interpretar con precaución lasrecomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ reinfundidas y lavelocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relaciónes compleja pero continua.La recomendación de un rendimiento mínimo de 2.0 ×106 cél. CD34+/kg se basa en lasexperiencias publicadas resultantes de una reconstitución hematológica adecuada. Losrendimientos superiores parecen estar en correlación con una recuperación más rápida, y losinferiores con una recuperación más lenta.

· Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de célulasprogenitoras a sangre periférica.La movilización de PBPC no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos ysolamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitorashematopoyéticas.La movilización de PBPC solamente debe considerarse en donantes que cumplan los criteriosde elegibilidad clínicos y de laboratorio estandar para la movilización de PBPC prestandoespecial atención a los valores hematológicos y a las infecciones.La seguridad y eficacia de GRANULOKINE® en donantes menores de 16 años o mayores de60 años no está establecida.No se recomienda el uso de GRANULOKINE® en mujeres embarazadas o madres en periodode lactancia.

Después de la administración de filgrastim y los procesos de leucaféresis se ha observadotrombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entreellos, se comunicaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l que se atribuyeron al procedimientode leucaferesis.En caso de ser necesaria más de una leucaferesis, se debe prestar especial atención a losdonantes que previo a la aferesis tengan plaquetas < 100 x 109/l; en general no se recomiendahacer aféresis si las plaquetas están por debajo de 75 x 109/l.No deben realizarse leucaféresis a donantes tratados con anticoagulantes o que se sepa quetengan defectos en la homeostasis.Debe suspenderse la administración de GRANULOKINE® o reducirse la dosis si el recuentode leucocitos supera los 70 x 109/l.Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de PBPC deben controlarse hasta quelos índices hematológicos vuelvan a los valores normales.La seguridad a largo plazo de los donantes continúa en evaluación. Durante 4 años no ha habidoninguna comunicación de hematopoyesis anormal en donantes sanos. Aún así, no se puededescartar el riesgo de estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que elcentro de aféresis lleve un control y seguimiento sistemático de los donantes de célulasprogenitoras hematopoyéticas para garantizar la seguridad a largo plazo.Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos después de laadministración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF). Por lo tanto, eltamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (e.j., examen clínico, ultrasonido). Debeconsiderarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes que refieran dolor en la partesuperior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.Precauciones especiales para los receptores de células progenitoras hematopoyéticasalogénicas movilizadas con GRANULOKINE®.Los datos disponibles indican que, en comparación con el trasplante de médula ósea, lasreacciones inmunológicas entre el injerto alogénico y el receptor pueden estar asociadas a unmayor riesgo de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica.

· Precauciones especiales en los pacientes con Neutropenia Crónica GraveHemogramaEl recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primerassemanas de tratamiento con GRANULOKINE®. En los pacientes que desarrollen trombopenia,es decir, en aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente <100.000/mm3 debevalorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGE® de forma intermitente o, almenos, reducir la dosis.Existen también otros cambios del hemograma como la anemia y el aumento transitorio de losprogenitores mieloides que obligan a vigilar cuidadosamente el recuento celular.Transformación hacia Leucemia o PreleucemiaConviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlode otros procesos hematológicos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide.Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria yrecuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.Se han descrito casos poco frecuentes (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico(SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con neutropenia crónica gravetratados con GRANULOKINE®. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropeniacongénita. El síndrome mielodisplásico y las leucemias son complicaciones naturales de laenfermedad y su relación con el tratamiento de GRANULOKINE® es incierta. Un subgrupo deaproximadamente 12% de pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales a nivelbasal, presentaron posteriormente anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluaciónrepetida de rutina. Si los pacientes con neutropenia crónica grave desarrollan una citogenéticaanormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar con eltratamiento con GRANULOKINE®; se debe interrumpir la administración deGRANULOKINE® si se desarrolla síndrome mielodisplásico o leucemia. No está claro en laactualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidadescitogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar alos pacientes exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea a intervalos regulares(aproximadamente cada 12 meses).Otras precauciones especialesSe deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de lasinfecciones víricas.El aumento de tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento conGRANULOKINE®. El 31% de los pacientes presentaron esplenomegalia detectable porpalpación. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzodel tratamiento con GRANULOKINE® y tiende a estabilizarse. La progresión del aumento deltamaño del bazo, disminuyó o quedó frenado al reducir la dosis y, sólo un 3% de los pacientesrequirieron esplenectomía. Se evaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar unaumento anómalo del volumen esplénico basta con realizar la palpación abdominal.La hematuria/proteinuria ocurren en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesarioefectuar un análisis regular de la orina para controlar esta complicación.La seguridad y la eficacia de GRANULOKINE® no está establecida en los recién nacidos y enpacientes con neutropenia autoinmune.

· Precauciones especiales en pacientes con infección por VIHHemogramaEl recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorizarse cuidadosamente, especialmentedurante las primeras semanas de tratamiento con GRANULOKINE®. Algunos pacientesresponden rápidamente a la dosis inicial de GRANULOKINE® con un aumento considerable delrecuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2-3 primeros díasde la administración de GRANULOKINE®. Después, se recomienda que el RAN se mida almenos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y posteriormente una vez a lasemana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante laadministración intermitente de 30 M.U. (300 g)/día de GRANULOKINE® pueden producirsegrandes fluctuaciones del RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir del RANdel paciente, se recomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RANinmediatamente antes de la administración de la dosis prevista de GRANULOKINE®.Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielosupresoresEl tratamiento con GRANULOKINE® no evita la trombocitopenia ni la anemia causada por losmedicamentos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de poder recibir dosis másaltas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con GRANULOKINE®, elpaciente puede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombocitopenia o anemia. Serecomienda vigilar el recuento sanguíneo de forma regular (ver más arriba).Infecciones y neoplasias que causan mielosupresiónLa neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistastales como el complejo Mycobacterium avium o a tumores como los linfomas. En los pacientescon tumores o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administraciónde un tratamiento adecuado para dichas condiciones, además de la administración deGRANULOKINE® para el tratamiento de la neutropenia. El efecto del GRANULOKINE®sobre la neutropenia causada por tumores o por infecciones con infiltración de la médula ósea, noestá bien establecido.

· Precauciones especiales en pacientes con anemia de células falciformesEn la literatura hay publicaciones indicando que recuentos elevados de leucocitos son un factorpronóstico desfavorable para los pacientes con anemia de células falciformes. Por tanto, losmédicos deben tener precaución durante la administración de GRANULOKINE® a pacientescon anemia de células falciformes, debiendo instituirse un control estrecho de los parámetrosclínicos y de laboratorio y estar alerta sobre la posible asociación de GRANULOKINE® con elaumento del tamaño del bazo y una crisis veno-oclusiva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se ha establecido definitivamente la seguridad y eficacia de GRANULOKINE®,administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda elempleo de GRANULOKINE® desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia,debido a la sensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapiacitotóxica mielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número depacientes tratados concomitantemente con GRANULOKINE® y 5-Fluorouracilo indican que sepuede exacerbar la gravedad de la neutropenia.Todavía no se ha investigado en ensayos clínicos la posible interacción con otros factores decrecimiento hematopoyético o citocinas.Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto delGRANULOKINE®. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hayevidencia de que pueda ser nociva.

4.6 Uso durante el embarazo y la lactanciaNo se conoce la seguridad del GRANULOKINE® en la mujer embarazada. En la literatura haypublicaciones que demuestran el paso transplacentario del filgrastim en la mujer embarazada. Nohay evidencias en los ensayos clínicos en ratas y conejos de que GRANULOKINE® seateratogénico. Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos,pero ningún tipo de malformación. Por eso, se debe valorar siempre el posible riesgo para el fetodel empleo de GRANULOKINE® frente a los beneficios terapéuticos esperados en la mujerembarazada.Se desconoce si GRANULOKINE® se excreta en leche materna. No se recomienda su usodurante el periodo de lactancia

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaNo se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir o manejar máquinas

MINISTERIO4.8 Reacciones adversas

· En los pacientes con cáncerEn los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a GRANULOKINE®,después de aplicar las dosis recomendadas, consistieron en dolor musculoesquelético leve amoderado en un 10% de los pacientes y grave en un 3%. En general, el dolor musculoesqueléticoresponde a los analgésicos habituales. Otras reacciones adversas menos frecuentes comprendenlas anomalías urinarias, especialmente, la disuria leve o moderada.En los ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo, GRANULOKINE® no aumentó laincidencia de reacciones adversas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Los efectos adversosque ocurrieron con la misma frecuencia en los pacientes tratados conGRANULOKINE®/quimioterapia y placebo/quimioterapia consistieron en náuseas y vómitos,alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico,debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no especificado.La administración de GRANULOKINE® a las dosis recomendadas produjo un aumentoreversible, dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado de la lactodeshidrogenasa,fosfatasa alcalina, ácido úrico sérico y gamma-glutamil transpeptidasa en aproximadamente el50%, 35%, 25% y 10% de los pacientes, respectivamente.Se han descrito ocasionalmente descensos transitorios de la presión arterial, que no requierentratamiento clínico.De forma esporádica se han observado también problemas vasculares del tipo de enfermedadveno-oclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales en pacientes tratados conquimioterapia a dosis altas seguido de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha podidoestablecer una relación causal con GRANULOKINE®.Se han observado casos muy raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados conGRANULOKINE®. Se desconoce el mecanismo de vasculitis en pacientes tratados conGRANULOKINE®.Ocasionalmente se ha informado de la aparición del síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda).Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con GRANULOKINE®, ya que unporcentaje importante de estos pacientes padecian leucemia, condición que se conoce que seasocia al síndrome de Sweet.En algunos casos individuales se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.Se han descrito casos de infiltración pulmonar resultando, en algunos casos, en insuficienciarespiratoria o síndrome de distrés respiratorio en el adulto, que pueden llegar a ser fatales.

· En raros casos se han comunicado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico;aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estasreacciones son más frecuentes tras la administración IV y la re-exposición puede inducir, enciertos casos, una recidiva sintomática.

· En la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos.La reacción adversa comunicada más frecuentemente fue dolor musculoesquelético transitorio,de leve a moderado. Se ha observado leucocitosis (leucocitos >50 x 109/l) en el 41% de losdonantes y trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l)después de la administración defilgrastim y los procesos de aféresis en el 35% de los donantes.Se han comunicado descensos leves, transitorios de la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT y el ácidoúrico en donantes sanos tratados con filgrastim, sin secuelas clínicas.Raramente se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.Raramente se han comunicado síntomas sugerentes de una reacción de tipo alérgico.Se ha comunicado dolor de cabeza, atribuído a filgrastim, en los ensayos de PBPC con donantessanos.Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos que han recibido G-CSF(ver sección 4.4).

· En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG)Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de GRANULOKINE® en los pacientescon NCG ocurren con muy poca frecuencia y tienden a reducirse con el tiempo.Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a GRANULOKINE® son el dolor óseo y eldolor musculoesquelético generalizado.Otras reacciones adversas observadas comprenden el aumento de tamaño del bazo, quegeneralmente no es progresivo, y la trombopenia.Generalmente en menos del 10% de los pacientes, se ha observado cefalea y diarrea al comienzode la terapia con GRANULOKINE®. Con una incidencia similar y sólo tras la administraciónprolongada, se ha observado anemia y epistaxis.Asimismo, se han observado aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos delácido úrico, lactodeshidrogenasa y fosfatasa alcalina. También, se han observado de formatransitoria descensos moderados de glucosa en sangre en situaciones de no ayuno.Otros efectos adversos, posiblemente relacionadas con el tratamiento de GRANULOKINE®observadas en menos del 2% de los pacientes con NCG, consisten en reacción en el lugar deinyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción.Se ha observado una vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de GRANULOKINE® en el2% de los pacientes con NCG. Se han descrito muy pocos casosproteinuria/hematuria

· En pacientes con VIHEn los ensayos clínicos, los únicos efectos adversos que se consideraron relacionados con laadministración de GRANULOKINE® de un modo consistente fueron dolor musculoesquelético,dolor óseo predominantemente de leve a moderado, y mialgias. La incidencia de dichos efectosera similar a la descrita en los pacientes con cáncer.El aumento del tamaño del bazo se estimó relacionado con el tratamiento conGRANULOKINE® en menos del 3% de los pacientes. En todos los casos, se consideró de leve amoderado durante la exploración física y el deselance clínico fue benigno; a ningún paciente se lediagnosticó hiperesplanismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenoctemía. Como elaumento del tamaño del bazo es frecuente en los pacientes con infección por VIH y la mayoría delos pacientes con SIDA lo presentan en mayor o menor grado, no está clara su relación con eltratamiento con GRANULOKINE®.

4.9 Sobredosificación

MINISTERIOEl efecto de la sobredosis de GRANULOKINE® no se conoce. La interrupción del tratamientocon GRANULOKINE® se acompaña, habitualmente, de una disminución a la mitad de losneutrófilos circulantes al cabo de 1-2 días y de una normalización al cabo de 1-7 días.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico B06B

5.1 Propiedades farmacodinámicasG-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de los neutrófilosfuncionales de la médula ósea. GRANULOKINE® contiene r-metHuG-CSF (filgrastim) queaumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica a las 24 horas ymínimamente el de monocitos. Filgrastim también induce un leve aumento de los eosinófilos ybasófilos circulantes con relación a los valores iniciales en algunos pacientes con neutropeniacrónica grave; alguno de estos pacientes muestran eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento.El incremento de los neutrófilos depende de la dosis, cuando se aplica la posología recomendada.Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a lahabitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después deinterrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50%al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días.El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de formasignificativa la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. Eltratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el usode antibióticos y la hospitalización, pero no la incidencia de fiebre o infecciones documentadas,después del tratamiento de inducción con quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o tras unaterapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. No se redujo la duración de la fiebreen los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.La administración de filgrastim, bien solo o tras la quimioterapia, moviliza las célulasprogenitoras hematopoyéticas a sangre periférica. Estas células progenitoras de sangre periféricaautóloga (PBPCs) se pueden recolectar e infundir después de altas dosis de terapia citotóxica,bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La infusión de las PBPCs acelera larecuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas yla necesidad de transfusiones plaquetarias.Los receptores de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas conGRANULOKINE® experimentaron una recuperación hematopoyética significativamente másrápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, resultando en una disminuciónsignificativa del tiempo hasta la recuperación de las plaquetas sin soporte externo.Utilización de filgrastim para la movilización de células progenitoras a sangre periférica endonantes sanos previo al trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica.En donantes sanos, la administración subcutánea de 10 g/kg/día durante 4 a 5 días consecutivospermite obtener 4 x 106 células CD34+ por kilo de peso del receptor en la mayoría de losdonantes después de dos leucaféresis.El empleo de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave(neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumentomantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número deinfecciones y procesos relacionados.La administración de filgrastim a pacientes con infección por VIH mantiene el recuento deneutrófilos en los niveles normales permitiendo la administración de la medicación antiviral y/uotras medicaciones mielosupresoras. No hay evidencia de que los pacientes con infección porVIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.Como otros factores de crecimiento hematopoyéticos, in vitro el G-CSF ha demostrado tenerpropiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEl aclaramiento del filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administraciónsubcutánea e intravenosa. La semivida de eliminación de filgastrim es de aproximadamente 3,5horas con un aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg. La infusión continua deGRANULOKINE® a lo largo de periodos de hasta de 28 días en pacientes que se recuperan deltrasplante de médula ósea autóloga no se asocia a acumulación farmacológica y las semividas deeliminación son comparables. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y laconcentración sérica del filgrastim tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea.Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas despuésde la administración subcutánea de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en lasangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos enotras secciones de esta Ficha Técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientesAcetato sódico*SorbitolPolisorbato 80Agua para inyectables*El acetato sódico se forma durante la valoración del ácido acético glacial con hidróxido sódico.

6.2 IncompatibilidadesGRANULOKINE® no debe diluirse en soluciones salinas.El filgrastim diluído, puede adsorberse al vidrio y materiales plástico.Este medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto los indicados en 6.6.

6.3 Periodo de validez2 años.La estabilidad química y física de la solución diluída para infusión ha sido demostrada durante 24horas almacenada entre 2 y 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe serusado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones dealmacenamiento de la solución diluída son responsabilidad del usuario y normalmente nodeberían sobrepasar las 24 horas entre 2 y 8°C, a no ser que la dilución se haya realizado bajocondiciones de asepsia validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar entre 2ºC y 8°C

6.5 Naturaleza y contenido del envaseGRANULOKINE® 30 MU/0,5 ml y GRANULOKINE® 48 MU/0,5 ml se suministran enjeringas precargadas incoloras de vidrio tipo I.Tamaños de envase:GRANULOKINE® 30 MU/0,5 ml: envase con 1 o 5 jeringas precargadas.GRANULOKINE® 48 MU/0,5 ml: envase con 1 o 5 jeringas precargadas.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminaciónGRANULOKINE® se puede diluir, si es necesario, en una solución de glucosa al 5%.No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales inferiores a 0,2 MU (2 µg) porml.La solución debe inspeccionarse visualmente antes de usarla. Solamente deben utilizarsesoluciones transparentes sin partículas.Si el filgrastim se diluye a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 µg) por ml, debe añadirsealbúmina sérica humana (ASH) a una concentración final de 2 mg/ml.Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30MU (300 µg), deben administrarse 0,2 ml de una solución de albúmina humana al 20% (F. Eur.) .GRANULOKINE® no contiene conservantes. En vista de un posible riesgo de contaminaciónmicrobiana, las jeringas precargadas de GRANULOKINE® son para uso único. La eliminaciónde los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigenciaslocales.GRANULOKINE®, diluído en una solución de glucosa al 5%, es compatible con el vidrio ydiversos plásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) ypolipropileno.

7 NOMBRE Y DIRECCIÓN PERMANENTE DEL PROPIETARIO DE LAAUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓNAmgen Europe B.V.Minervum 7061, NL-4817 ZK BredaHolanda

8 NOMBRE Y DIRECCIÓN PERMANENTE DEL LABORATORIOCOMERCIALIZADORAmgen S.A.World Trade Center BarcelonaMoll de Barcelona, s/nEdificio Sur, 8ª planta08039 Barcelona

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN: Mayo 2002

10 Fecha de revisión (parcial) del texto

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