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HELIXATE NEXGEN 250UI 1 INYECTABLE 2,5ML

BAYER HEALTHCARE AG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Helixate NexGen 250 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 250 UI/vial.DCI: octocog alfaEl factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir decélulas de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.

Disolvente: Agua para preparaciones inyectables

El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompañacontiene aproximadamente 100 UI de octocog alfa/ml.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación conel estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco oligeramente amarillento.El disolvente es agua para preparaciones inyectables.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factorVIII).Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en laenfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaEl número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), quese corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad delfactor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, enUnidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). UnaUnidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente enun ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgoempírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta laactividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida sedetermina utilizando las fórmulas siguientes:

2I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5

II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas

La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades delpaciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de lahemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).

La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentessituaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factorVIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:

Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificaciónde procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapiaHemorragia

20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. AlHemartrosis precoz, sangradomuscular o sangrado de lacavidad oralHemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta quehematoma el dolor y discapacidad se hayanSangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgogarganta, sangrado desaparezca.gastrointestinal graveCirugía

30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hastaMenorIncluyendo extraccionesdentalesMayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo

3La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,especialmente en el caso de la dosis inicial.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis aadministrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual decada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se hademostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervencionesquirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusionesintravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona deperfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerserealizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (enUI/ml)La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombasambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración porperfusión continua.

En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, debenadministrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalode dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.

Pacientes con inhibidoresDebe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan losniveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con unadosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, laadministración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo ypermitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, enpresencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, ya los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos deinhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse lautilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factorVII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos conexperiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.

AdministraciónDisolver el preparado según se indica en la sección 6.6.Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad deadministración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima deperfusión: 2 ml/min).Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debecalcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusióninicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de losml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración dela solución (UI/ml).

4Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para unrequerido de perfusión paciente de 75 KgFVIII IU/h/kg ml/hAclaramiento: Concentraciones de la solución de3 ml/h/kg FVIIIr100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56

Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durantehemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real yaclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidadde perfusión/nivel de FVIII real.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de losexcipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que seproduzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que laposible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden sersignos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituirtratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacciónanafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactarcon su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocidaen el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican enUnidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores estácorrelacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se formandespués de los primeros 100 días de tratamiento.Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un FactorVIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días deexposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controladoscuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar lapresencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.

En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquierperfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente"exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de Helixate NexGen con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.

Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso deHelixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólose utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves amoderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRATrastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIIITrastornos gastrointestinales DisgeusiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administraciónde administración de la inyecciónTrastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafilácticaInvestigaciones Alteración de la presión arterialTrastornos del sistema nervioso MareoTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida enel tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, eldesarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas delaboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.

Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaroninhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) untítulo inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidorespara estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).

La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro decinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaronposteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores contítulo bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.

En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes conmás de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimientodurante cuatro años.

6En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, seobservó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrolladoinhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio delestudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.

Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente alas cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a laspequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (versecciones 4.3 y 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIIIy vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIIIse une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor delfactor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activadoconvierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada alsexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso enlas articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismoaccidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.

La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitroconvencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos lospacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras laadministración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente hademostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Estevalor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.

Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo unacurva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente.Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal mediaes de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosisde carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 - 48)] 22 horas, aproximadamente;aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultossometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h(intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), nose evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio(ratón, rata, conejo y perro).

No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como latoxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a lasproteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se hadetectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoGlicinaCloruro de sodioCloruro de calcioHistidinaPolisorbato 80Sacarosa

DisolventeAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes.Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que puedenproducirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a lasuperficie interna de algunos equipos de perfusión.

6.3 Periodo de validez

30 meses.

Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, laestabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior paraprotegerlos de la luz..

El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante unperiodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses;deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.

No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución noutilizada.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de Helixate NexGen contiene:· un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de cauchobromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)· un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de cauchoclorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)· un envase adicional con:- 1 trasvasador con filtro- 1 equipo para venopunción- 1 jeringa de un solo uso de 5 ml- dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación yadministración.

El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml deagua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estérilsuministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, conespecial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disueltotodo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen sise observan partículas o turbidez en su interior.

Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizandoel Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer HealthCare AGD-51368 LeverkusenAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/144/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Helixate NexGen 500 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 500 UI/vial.DCI: octocog alfaEl factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir decélulas de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.

Disolvente: Agua para preparaciones inyectables

El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompañacontiene aproximadamente 200 UI de octocog alfa/ml.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación conel estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco oligeramente amarillento.El disolvente es agua para preparaciones inyectables.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factorVIII).Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en laenfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaEl número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), quese corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad delfactor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, enUnidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). UnaUnidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente enun ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgoempírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta laactividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida sedetermina utilizando las fórmulas siguientes:

11I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5

II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas

La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades delpaciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de lahemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).

La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentessituaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factorVIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:

Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificaciónde procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapiaHemorragia

20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. AlHemartrosis precoz, sangradomuscular o sangrado de lacavidad oralHemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta quehematoma el dolor y discapacidad se hayanSangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgogarganta, sangrado desaparezca.gastrointestinal graveCirugía

30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hastaMenorIncluyendo extraccionesdentalesMayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo

12La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,especialmente en el caso de la dosis inicial.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis aadministrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual decada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se hademostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervencionesquirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusionesintravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona deperfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerserealizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (enUI/ml)La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombasambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración porperfusión continua.

En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, debenadministrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalode dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.

Pacientes con inhibidoresDebe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan losniveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con unadosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, laadministración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo ypermitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, enpresencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, ya los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos deinhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse lautilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factorVII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos conexperiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.

AdministraciónDisolver el preparado según se indica en la sección 6.6.Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad deadministración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima deperfusión: 2 ml/min).Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debecalcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusióninicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de losml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración dela solución (UI/ml).

13Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para unrequerido de perfusión paciente de 75 KgFVIII IU/h/kg ml/hAclaramiento: Concentraciones de la solución de3 ml/h/kg FVIIIr100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56

Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durantehemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real yaclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidadde perfusión/nivel de FVIII real.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de losexcipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que seproduzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que laposible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden sersignos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituirtratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacciónanafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactarcon su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocidaen el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican enUnidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores estácorrelacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se formandespués de los primeros 100 días de tratamiento.Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un FactorVIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días deexposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controladoscuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar lapresencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.

En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquierperfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente"exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de Helixate NexGen con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.

Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso deHelixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólose utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves amoderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRATrastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIIITrastornos gastrointestinales DisgeusiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administraciónde administración de la inyecciónTrastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafilácticaInvestigaciones Alteración de la presión arterialTrastornos del sistema nervioso MareoTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida enel tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, eldesarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas delaboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.

Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaroninhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) untítulo inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidorespara estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).

La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro decinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaronposteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores contítulo bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.

En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes conmás de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimientodurante cuatro años.

15En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, seobservó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrolladoinhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio delestudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.

Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente alas cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a laspequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (versecciones 4.3 y 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIIIy vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIIIse une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor delfactor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activadoconvierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada alsexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso enlas articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismoaccidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.

La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitroconvencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos lospacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras laadministración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente hademostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Estevalor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.

Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo unacurva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente.Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal mediaes de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosisde carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 - 48)] 22 horas, aproximadamente;aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultossometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h(intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), nose evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio(ratón, rata, conejo y perro).

No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como latoxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a lasproteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se hadetectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoGlicinaCloruro de sodioCloruro de calcioHistidinaPolisorbato 80Sacarosa

DisolventeAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes.Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que puedenproducirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a lasuperficie interna de algunos equipos de perfusión.

6.3 Periodo de validez

30 meses.

Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, laestabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior paraprotegerlos de la luz..

El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante unperiodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses;deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.

No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución noutilizada.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de Helixate NexGen contiene:· un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de cauchobromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)· un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de cauchoclorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)· un envase adicional con:- 1 trasvasador con filtro- 1 equipo para venopunción- 1 jeringa de un solo uso de 5 ml- dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación yadministración.

El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml deagua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estérilsuministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, conespecial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disueltotodo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen sise observan partículas o turbidez en su interior.

Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizandoel Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer HealthCare AGD-51368 LeverkusenAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/144/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Helixate NexGen 1000 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 1000 UI/vial.DCI: octocog alfaEl factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir decélulas de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.

Disolvente: Agua para preparaciones inyectables

El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompañacontiene aproximadamente 400 UI de octocog alfa/ml.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación conel estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco oligeramente amarillento.El disolvente es agua para preparaciones inyectables.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factorVIII).Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en laenfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaEl número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), quese corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad delfactor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, enUnidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). UnaUnidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente enun ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgoempírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta laactividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida sedetermina utilizando las fórmulas siguientes:

20I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5

II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas

La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades delpaciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de lahemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).

La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentessituaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factorVIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:

Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificaciónde procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapiaHemorragia

20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. AlHemartrosis precoz, sangradomuscular o sangrado de lacavidad oralHemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta quehematoma el dolor y discapacidad se hayanSangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgogarganta, sangrado desaparezca.gastrointestinal graveCirugía

30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hastaMenorIncluyendo extraccionesdentalesMayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo

21La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,especialmente en el caso de la dosis inicial.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis aadministrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual decada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se hademostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervencionesquirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusionesintravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona deperfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerserealizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (enUI/ml)La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombasambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración porperfusión continua.

En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, debenadministrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalode dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.

Pacientes con inhibidoresDebe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan losniveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con unadosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, laadministración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo ypermitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, enpresencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, ya los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos deinhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse lautilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factorVII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos conexperiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.

AdministraciónDisolver el preparado según se indica en la sección 6.6.Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad deadministración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima deperfusión: 2 ml/min).Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debecalcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusióninicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de losml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración dela solución (UI/ml).

22Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para unrequerido de perfusión paciente de 75 KgFVIII IU/h/kg ml/hAclaramiento: Concentraciones de la solución de3 ml/h/kg FVIIIr100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56

Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durantehemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real yaclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidadde perfusión/nivel de FVIII real.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de losexcipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que seproduzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que laposible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden sersignos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituirtratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacciónanafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactarcon su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocidaen el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican enUnidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores estácorrelacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se formandespués de los primeros 100 días de tratamiento.Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un FactorVIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días deexposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controladoscuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar lapresencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.

En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquierperfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente"exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de Helixate NexGen con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.

Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso deHelixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólose utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves amoderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRATrastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIIITrastornos gastrointestinales DisgeusiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administraciónde administración de la inyecciónTrastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafilácticaInvestigaciones Alteración de la presión arterialTrastornos del sistema nervioso MareoTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito

La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida enel tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, eldesarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas delaboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.

Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaroninhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) untítulo inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidorespara estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).

La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro decinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaronposteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores contítulo bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.

En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes conmás de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimientodurante cuatro años.

24En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, seobservó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrolladoinhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio delestudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.

Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente alas cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a laspequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (versecciones 4.3 y 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIIIy vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIIIse une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor delfactor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activadoconvierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada alsexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso enlas articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismoaccidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.

La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitroconvencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos losSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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