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HEPSERA 10MF 30 COMPRIMIDOS

GILEAD SCIENCIES INTERNATIONAL LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Hepsera 10 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de adefovir dipivoxil.

Excipiente(s):Cada comprimido contiene 113 mg de lactosa monohidrato.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos blancos o blanquecinos, redondos, de caras planas y bordes biselados, con la inscripción"GILEAD" y "10" en una cara y con el dibujo estilizado de un hígado en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hepsera está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

· enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles dealanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica deinflamación hepática activa y fibrosis

· enfermedad hepática descompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico experto en el manejo de la hepatitis B crónica.

Adultos: La dosis recomendada de Hepsera es de 10 mg (un comprimido) una vez al día, por vía oral,con alimentos o sin ellos.

No se deben administrar dosis superiores.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre la respuesta altratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosisdescompensada.

Los pacientes deberían ser monitorizados cada 6 meses para vigilar los marcadores bioquímicos,virológicos y serológicos de la hepatitis B.

La interrupción del tratamiento puede considerarse del siguiente modo:En pacientes HBeAg positivo, el tratamiento debería ser administrado al menos hasta laseroconversión del HBeAg (pérdida del HBeAg y DNA del VHB con detección del HBeAb en dosmuestras de suero consecutivas separadas al menos 3 meses) o hasta la seroconversión del HBsAg oen caso de evidencia de pérdida de eficacia (ver sección 4.4).

2En pacientes HBeAg negativo (mutante pre-core), el tratamiento debería ser administrado al menoshasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia (ver sección 4.4).

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda suspender eltratamiento (ver sección 4.4).

Niños y adolescentes: Hepsera no está recomendado para uso en niños menores de 18 años de edaddebido a los insuficientes datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada: No hay datos disponibles para efectuar recomendaciones posológicas alos pacientes mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal: Adefovir se elimina por vía renal y hay que ajustar el intervalo de dosis, según seindica más adelante, cuando se trate a pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o endiálisis. No debe excederse el intervalo posológico recomendado de acuerdo con la función renal (versecciones 4.4 y 5.2). La modificación del intervalo de dosis propuesta se basa en la extrapolación delos datos limitados en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) y puede no ser óptima.

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:En estos pacientes se recomienda administrar adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada48 horas. No existen datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia en el ajuste del intervalo de ladosis. Por tanto, la repuesta clínica al tratamiento y la función renal deben monitorizarseestrechamente en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y pacientes sometidos a diálisis:No hay datos de seguridad y eficacia que apoyen el uso de adefovir dipivoxil en pacientes con unaclaramiento de creatinina < 30 ml/min o sometidos a diálisis. Por tanto, no se recomienda usaradefovir dipivoxil en estos pacientes y sólo debeconsiderarse si los beneficios potenciales superan alos riesgos potenciales. En ese caso, los datos limitados disponibles sugieren que para pacientes conun aclaramiento de creatinina entre 10 y 29 ml/min, puede administrarse adefovir dipivoxil (uncomprimido de 10 mg) cada 72 horas; para pacientes sometidos a hemodiálisis, puede administrarseadefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada 7 días tras 12 horas de diálisis continua (ó3 sesiones de diálisis, cada una de 4 horas de duración). Estos pacientes deben ser monitorizadoscuidadosamente debido a las posibles reacciones adversas y para asegurar que se mantiene la eficacia(ver secciones 4.4 y 4.8). No hay disponibles recomendaciones del intervalo de dosis para otrospacientes sometidos a diálisis (ej.: pacientes de diálisis peritoneal ambulatoria), o pacientes nohemodializados con aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min.

Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis en los pacientes con alteración de la funciónhepática (ver sección 5.2).

Resistencia clínica: En pacientes resistentes a lamivudina, para reducir el riesgo de resistencia, debeusarse adefovir dipivoxil en combinación con lamivudina, en lugar de adefovir dipivoxil enmonoterapia.

Para reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia, debeconsiderarse una modificación del tratamiento si el DNA del VHB en suero permanece por encima de1.000 copias/ml al cabo de 1 año o más de tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal: Adefovir se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular ysecreción tubular activa. El tratamiento con adefovir dipivoxil puede inducir insuficiencia renal. El

3riesgo general de insuficiencia renal es bajo para los pacientes con una función renal adecuada, peroesta precaución tiene especial importancia para los pacientes con riesgo de insuficiencia renal, los quetengan insuficiencia renal y los tratados con medicamentos que pueden afectar a la función renal.

En pacientes que desarrollan insuficiencia renal y tienen enfermedad hepática avanzada o cirrosis,debería considerarse el ajuste del intervalo de dosis o el cambio a una terapia alternativa para lainfección por hepatitis B. No se recomienda cesar el tratamiento para la hepatitis B crónica en estospacientes.

Pacientes con función renal normal:En los pacientes con una función renal normal deberían monitorizarse los cambios de la creatininasérica cada 3 meses y calcular el aclaramiento de creatinina. En pacientes que presenten riesgo deinsuficiencia renal (ver sección 4.8), debe considerarse monitorizar la función renal con mayorfrecuencia .

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:En estos pacientes debe ajustarse el intervalo de dosis de adefovir dipivoxil (ver sección 4.2).Además, debe monitorizarse estrechamente la función renal, con una frecuencia que depende delestado clínico del enfermo.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y pacientes sometidos a diálisis:Adefovir dipivoxil no está recomendado en pacientes con un aclaramiento de creatinina de< 30 ml/min o sometidos a diálisis. Sólo debe considerarse la administración de adefovir dipivoxil enestos pacientes si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Si el tratamiento conadefovir dipivoxil se considera esencial, entonces debe ajustarse el intervalo de dosis (ver sección 4.2).Estos pacientes precisan una monitorización estrecha, tanto para detectar las posibles reaccionesadversas como para asegurar que se mantiene la eficacia.

Pacientes que están tomando medicamentos que pueden afectar a la función renal:Se recomienda precaución en pacientes que están tomando medicamentos que pueden afectar a lafunción renal (incluyendo ciclosporina y tacrolimus). Debe monitorizarse estrechamente la funciónrenal de estos pacientes, con una frecuencia que depende del estado clínico del enfermo.

La administración simultánea de 10 mg de adefovir dipivoxil y de medicamentos eliminados mediantesecreción tubular activa puede conducir a un incremento de las concentraciones séricas de adefovir odel medicamento concomitante debido a la competición por esta vía excretora (ver sección 4.5).

Aparte de ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol y tacrolimus, no se haevaluado el efecto de la administración simultánea de 10 mg de adefovir dipivoxil con otrosmedicamentos que se eliminan por vía renal o que se sabe que modifican la función renal (p. ej.,aminoglucósidos por vía intravenosa, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, omedicamentos excretados por el mismo transportador renal, el transportador humano de anionesorgánicos 1 (hOAT1), como cidofovir o tenofovir disoproxil fumarato). En voluntarios sanos, conrespecto a la farmacocinética, una única dosis de adefovir dipivoxil administrada con tenofovirdisoproxil fumarato no da como resultado una interacción fármaco-fármaco significativa. Sinembargo, se desconoce la seguridad clínica, incluyendo los potenciales efectos renales de laco-adminstración de adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato. Dicha co­administración sóloes aconsejable si el paciente es monitorizado estrechamente.

Para seguridad renal en pacientes pre- y post-trasplante con VHB resistente a lamivudina, versección 4.8.

Función hepática: Las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamentefrecuentes y se caracterizan por aumentos pasajeros de la ALT sérica. Después de iniciar eltratamiento antiviral, la ALT sérica de algunos pacientes puede aumentar conforme disminuyen losvalores séricos del DNA de VHB. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estosincrementos de la ALT sérica no van generalmente acompañados por un aumento de las

4concentraciones séricas de bilirrubina ni por descompensación hepática (ver sección 4.8). Lospacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener más riesgo de descompensaciónhepática tras la reagudización de la hepatitis que puede ser fatal. En estos pacientes, incluyendo losque tienen enfermedad hepática compensada, no se recomienda suspender el tratamiento, y estospacientes deberían ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento.

En el caso de que estos pacientes desarrollen insuficiencia renal, ver más arriba Función renal.

Si es necesario suspender el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente durantevarios meses después de interrumpir el tratamiento, pues han ocurrido reagudizaciones de la hepatitistras suspender el adefovir dipivoxil 10 mg. Estas reagudizaciones se dan en ausencia deseroconversión de HBeAg y se manifiestan por aumentos de la ALT sérica y del DNA del VHB en elsuero. Las elevaciones de la ALT sérica en los pacientes con función hepática compensada tratadoscon 10 mg de adefovir dipivoxil no se acompañaron de las alteraciones clínicas ni de laboratoriopropias de la descompensación hepática. Los pacientes deberían ser monitorizados estrechamentedespués de la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reagudizaciones de la hepatitispost-tratamiento tiene lugar en las 12 primeras semanas después de retirar el adefovir dipivoxil 10 mg.

Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Se han notificado casos de acidosis láctica (sinhipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosishepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos. Como adefovir está relacionadoestructuralmente con análogos de nucleósidos, no puede excluirse este riesgo. Debería interrumpirseel tratamiento con los análogos de los nucleósidos, si se observa una elevación rápida de lasaminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido.Los síntomas digestivos benignos, del tipo de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar laaparición de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron conpancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y valores más elevados de lactato sérico.Cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a las mujeres obesas)debe tenerse precaución con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedadhepática. Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha.

Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta terapéutica y losincrementos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse deque los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores de laboratorio de lahepatitis B crónica.

Coinfección por los virus C o D de la hepatitis: No existen datos sobre la eficacia del adefovirdipivoxil entre pacientes coinfectados por los virus C o D de la hepatitis.

Coinfección por el VIH: Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de 10 mg de adefovirdipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica, coinfectados por el VIH. Hasta la fecha, no se hademostrado que el tratamiento diario con 10 mg de adefovir dipivoxil determine la aparición demutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociadas al adefovir. Sin embargo, cabeel riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadasa otros medicamentos antivirales.

En la medida de lo posible, el tratamiento con adefovir dipivoxil de la hepatitis B de un pacientecoinfectado por el VIH debería reservarse para los pacientes cuyo RNA de VIH esté controlado. Nose ha observado que el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil resulte eficaz contra la replicacióndel VIH y, por consiguiente, no debe utilizarse para controlar la infección por VIH.

Pacientes de edad avanzada: La experiencia clínica en pacientes > 65 años es muy limitada. Así pues,se recomienda prudencia al prescribir adefovir dipivoxil a los pacientes de edad avanzada, dada lamayor frecuencia con que estos pacientes sufren disminución de la función renal o cardíaca así comoel aumento en el número de enfermedades asociadas, o el uso concomitante de otra medicación en lospacientes de edad avanzada.

Resistencia: La resistencia a adefovir dipivoxil (ver sección 5.1) puede causar un rebrote en la cargaviral lo cual puede ocasionar una exacerbación de la hepatitis B y, en el marco de una función hepáticadisminuida, llevar a una descompensación hepática y a un posible resultado de muerte. La respuestavirológica debe ser monitorizada estrechamente en pacientes tratados con adefovir dipivoxil, conmediciones cada 3 meses del DNA del VHB. Si ocurre un rebrote virológico, deben realizarse test deresistencias. En caso de que aparezca resistencia, debe modificarse el tratamiento.

Aspectos generales: Hay que advertir a los pacientes de que el tratamiento con adefovir dipivoxil noha demostrado reducir el riesgo de contagio del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo queéstas deben tomar las precauciones adecuadas.

Hepsera contiene lactosa monohidrato. Por tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria agalactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa nodeben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

El potencial de interacciones mediadas por el citocromo CYP450 entre adefovir y otros medicamentoses bajo, de acuerdo con los resultados de los experimentos in vitro, en los que el adefovir no modificóninguna de las isoenzimas habituales del citocromo CYP, que se sabe que intervienen en elmetabolismo humano de los medicamentos, y considerando la vía de excreción conocida del adefovir.Un ensayo clínico en pacientes con trasplante hepático ha mostrado que no ocurren interaccionesfarmacocinéticas cuando se administra adefovir dipivoxil 10 mg una vez al día concomitantementecon tacrolimus, un inmunosupresor que es metabolizado predominantemente a través del sistemaCYP450. Una interacción farmacocinética entre adefovir y el inmunosupresor ciclosporina, tambiénse considera poco probable ya que ciclosporina comparte la misma vía metabólica que tacrolimus. Sinembargo, dado que tacrolimus y ciclosporina pueden afectar la función renal, se recomienda unaestrecha monitorización cuando alguno de estos agentes se coadministra con adefovir dipivoxil (versección 4.4).

La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil y 100 mg de lamivudina no modificóel perfil farmacocinético de ninguno de estos medicamentos.

Adefovir no alteró la farmacocinética de trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno,tenofovir disoproxil fumarato, ni tacrolimus, cinco medicamentos que también son objeto de secrecióntubular o que pueden serlo.

La farmacocinética de adefovir no se modificó tras administrar 10 mg de adefovir dipivoxil junto contrimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, o tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4). Lascomparaciones realizadas con datos farmacocinéticos históricos de sujetos sanos y de pacientesinfectados por VHB sugieren que la farmacocinética de adefovir no se ve afectada por lacoadministración de tacrolimus.

La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil y de 800 mg de ibuprofeno, 3 veces aldía, determinó un aumento de la AUC y de la Cmax de adefovir, del 23 % y del 33 %, respectivamente.Estos incrementos se atribuyeron a una mayor biodisponibilidad, más que a un descenso delaclaramiento renal, y no se consideraron clínicamente relevantes.

Adefovir se excreta por vía renal, a través de una combinación de filtración glomerular y de secrecióntubular activa. Aparte de ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol, tenofovirdisoproxil fumarato y tacrolimus, no se ha evaluado el efecto de la administración simultánea deadefovir dipivoxil 10 mg con otros medicamentos excretados por vía renal, o con otros medicamentosque alteran la función renal. La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil con otrosmedicamentos que son eliminados por secreción tubular o que alteran la función tubular puede

incrementar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (versección 4.4).

Con dosis de adefovir dipivoxil de 6 a 12 veces mayores que la dosis de 10 mg recomendada para eltratamiento de la hepatitis B crónica, no hubo interacciones con zidovudina, nelfinavir, nevirapina,indinavir, efavirenz, delavirdina o lamivudina. La administración simultánea de 60 mg de adefovirdipivoxil con cápsulas blandas de saquinavir aumentó el AUC de adefovir (20 %) y la administraciónconcomitante con comprimidos tamponados de didanosina aumentó el AUC de didanosina (29 %).Ninguno de estos incrementos de la exposición sistémica se consideró clínicamente significativo.

No hay ningún dato disponible sobre el uso concomitante con otros medicamentos (incluidointerferón).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de adefovir dipivoxil en mujeresembarazadas.

Los estudios en animales que recibieron adefovir por vía intravenosa han mostrado toxicidadreproductiva (ver sección 5.3). Los estudios con animales tratados por vía oral no revelaron efectosteratógenos ni fetotóxicos.

El adefovir dipivoxil sólo debería administrarse durante el embarazo si los posibles efectosbeneficiosos justifican el riesgo potencial para el feto.

No se conocen datos sobre el efecto del adefovir dipivoxil en la transmisión del VHB de la madre alhijo. Así pues, deben seguirse los procedimientos habitualmente recomendados para la vacunación delos niños, para prevenir el contagio neonatal del VHB.

Debido a que se desconocen los posibles riesgos para el feto humano en desarrollo, se recomienda quelas mujeres en edad de riesgo de embarazo tratadas con adefovir dipivoxil utilicen medidasanticonceptivas eficaces.

Lactancia: Se desconoce si adefovir se excreta en la leche materna. Hay que dar instrucciones a lasmadres para que no den de mamar a sus hijos si están tomando comprimidos de adefovir dipivoxil.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ha habido evidencias clínicas y de laboratorio, de exacerbación de la hepatitis tras la discontinuacióndel tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil (ver sección 4.4).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: La evaluación de las reaccionesadversas se basa en dos estudios controlados con placebo, en los que se administró tratamiento dobleciego con 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas, a 522 pacientescon hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada.

Las reacciones adversas que se consideraron, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamientoen las 48 primeras semanas se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y aparatos y segúnsu frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes ( 1/10) o frecuentes ( 1/100,< 1/10).

7Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): cefalea.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): dolor abdominal, diarrea, náuseas, dispepsia, flatulencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes ( 1/10): astenia.

Además, en estos dos ensayos con tratamiento ampliado, abiertos, se identificó el incremento decreatinina como una reacción adversa.

En 125 pacientes HBeAg negativo (hasta 240 semanas de duración), el perfil de efectos adversospermaneció en general inalterado. No se observaron cambios clínicamente significativos en la funciónrenal. No obstante, durante la ampliación del tratamiento, se notificaron incrementos de leves amoderados en las concentraciones de creatinina sérica, hipofosfatemia y una disminución en lasconcentraciones de carnitina, en el 3 %, 4 % y 6 % de los pacientes, respectivamente.

En 65 pacientes HBeAg positivo (tras una exposición media de 234 semanas), 6 pacientes (9 %)tuvieron incrementos confirmados de creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl desde el nivel basal, con2 pacientes que interrumpieron el ensayo debido a la elevada concentración de creatinina sérica. Lospacientes con un incremento de creatinina confirmado de 0,3 mg/dl en la semana 48 tuvieron unriesgo mayor estadísticamente significativo de un incremento de creatinina subsecuente confirmado de0,5 mg/dl. Hipofosfatemia y disminución en las concentraciones de carnitina, se notificaron cadauno en el 3 % de los pacientes con tratamiento ampliado.

Experiencia en pacientes con VHB resistente a lamivudina pre- y post-trasplante: En un estudioabierto se trató a pacientes con hepatitis B crónica y VHB resistente a lamivudina, pre-trasplantehepático (n=226) y post-trasplantados (n=241), con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día hasta203 semanas, con una mediana de duración del tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Lasreacciones adversas consideradas, al menos, como posiblemente relacionadas con el tratamiento semencionan a continuación, mediante clasificación de órganos y sistemas, y frecuencia absoluta. Lasreacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10) o frecuentes ( 1/100, < 1/10).

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): cefalea.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): dolor abdominal, vómitos, diarrea, náuseas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): exantema, prurito.

Trastornos renales y urinarios:Muy frecuentes ( 1/10): aumento de la creatinina.Frecuentes ( 1/100, < 1/10): fallo renal, función renal anormal, hipofosfatemia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes ( 1/100, < 1/10): astenia.

Se observaron muy frecuentemente cambios en la creatinina sérica. Se observaron estos cambios enpacientes con múltiples factores de riesgo para sufrir alteraciones de la función renal, incluyendo eluso concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y en general, fueron de carácter leve o moderado,aunque se notificaron algunos casos de fallo renal. El cuatro por ciento (19/467) de los pacientesdiscontinuaron el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a acontecimientos adversos renales.

Experiencia post-comercialización: Además de las reacciones adversas a medicamentos identificadasa partir de los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el usotras la autorización de adefovir dipivoxil.

Trastornos gastrointestinales:Frecuencia desconocida: pancreatitis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuencia desconocida: miopatía, osteomalacia (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal).

Trastornos renales y urinarios:Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal, síndrome de Fanconi,hipofosfatemia.

4.9 Sobredosis

La administración de 500 mg de adefovir dipivoxil al día durante 2 semanas y de 250 mg al díadurante 12 semanas se ha asociado con los trastornos gastrointestinales enumerados con anterioridad,y anorexia.

Si ocurre una sobredosis, el paciente tiene que ser monitorizado por si presenta evidencias de toxicidady aplicar, según convenga, el tratamiento habitual de soporte.

Adefovir puede ser eliminado por hemodiálisis; la mediana del aclaramiento de adefovir durante lahemodiálisis alcanza 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir a través de diálisisperitoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, códigoATC: J05AF08.

Adefovir dipivoxil, es un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclicoanálogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células delos mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática. El difosfato deadefovir inhibe las polimerasas víricas al competir por la unión directa con el sustrato natural(trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de lacadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHBa concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas , y ,respectivamente del DNA humano. La semivida intracelular del difosfato de adefovir en linfocitosactivados y en reposo es de 12 a 36 horas.

Adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales delVHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutacionesasociadas al famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escapefrente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q), y en modelos animales in vivo dereplicación de hepadnavirus.

Experiencia clínica: La demostración del beneficio de adefovir dipivoxil se basa en las respuestashistológica, virológica, bioquímica y serológica, en adultos con:

· hepatitis B crónica HBeAg-positiva o HBeAg-negativa y enfermedad hepática compensada.

9· VHB resistente a lamivudina, con enfermedad hepática compensada o descompensada,incluyendo pacientes pre- y post­transplante hepático, o coinfectados con VIH. En la mayoríade estos estudios se añadió adefovir dipivoxil 10 mg al tratamiento en curso con lamivudina, enlos pacientes que no respondían al tratamiento con lamivudina.

En estos estudios clínicos los pacientes tenían replicación viral activa (DNA delVHB 100.000 copias/ml) y elevados niveles de ALT ( 1,2 x Límite Superior de la Normalidad(LSN)).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: En dos estudios controlados conplacebo (n total = 522) en pacientes con hepatitis B crónica, HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, conhepatopatía compensada, se observó una mejoría histológica a las 48 semanas, comparada con elestado basal, de un número significativamente mayor de pacientes (p < 0,001) de los grupos tratadoscon 10 mg de adefovir dipivoxil (53 y 64 %, respectivamente) que de los tratados con placebo (25 y33 %). La mejoría se definió como un descenso del índice necroinflamatorio basal de Knodell de doso más puntos, sin un empeoramiento asociado del índice de fibrosis de Knodell. Se observó unamejoría histológica, con independencia de las características demográficas basales y de la hepatitis B,e incluso del tratamiento previo con interferón alfa. La mayor mejoría histológica estuvo asociada conniveles basales elevados de ALT ( 2 x LSN) y niveles ( 10) del Indice de Actividad de Histología deKnodell, y niveles bajos de DNA del VHB (< 7,6 log10 copias/ml). Los exámenes enmascarados yjerárquicos de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis basales y a las 48 semanas demostraronque los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil habían mejorado de las puntuacionesnecroinflamatoria y de fibrosis con respecto a los tratados con placebo.

La evaluación de los cambios en la fibrosis tras 48 semanas de tratamiento con los índices de Knodellconfirma que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil experimentaron una mayorregresión y una menor progresión de la fibrosis que los tratados con placebo.

El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil se asoció, en los dos estudios ya mencionados, conreducciones significativas del DNA de VHB en el suero (3,52 y 3,91 log10 copias/ml, respectivamente,frente a 0,55 y 1,35 log10 copias/ml), un mayor porcentaje de normalizaciones de ALT (48 y 72 %frente a 16 y 29 %) y un mayor porcentaje de valores de DNA de VHB en el suero por debajo de loslímites de cuantificación (< 400 copias/ml valoración PCR Monitor Roche Amplicor) (21 y 51 %frente a 0 %) en comparación con el placebo. En el estudio de los pacientes HBeAg positivos seobservaron seroconversión frente a HBeAg (12 %) y desaparición de HBeAg (24 %) de un númerosignificativamente mayor de pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil, en comparación conel placebo (6 % y 11 %, respectivamente), tras 48 semanas de tratamiento.

En el estudio de HBeAg positivo, el tratamiento superior a 48 semanas dio como resultadoreducciones adicionales en los niveles de DNA de VHB en el suero, e incrementos en la proporción depacientes con normalización de ALT, pérdida de HBeAg y seroconversión.

En el estudio de pacientes HBeAg negativo, aquellos tratados con adefovir dipivoxil (0­48 semanas)se realeatorizaron de forma ciega para continuar con adefovir dipivoxil o recibir placebo durante48 semanas más. En la semana 96, los pacientes que continuaron con adefovir dipivoxil 10 mgtuvieron una supresión sostenida del VHB sérico con un mantenimiento de la reducción observada enla semana 48. En más de dos tercios de los pacientes la supresión del DNA del VHB estuvo asociadacon la normalización de los niveles de ALT. En la mayoría de los pacientes que suspendieron eltratamiento con adefovir dipivoxil, los niveles de ALT y de DNA del VHB volvieron a los basales.

El tratamiento con adefovir dipivoxil dió como resultado una mejoría en la fibrosis hepática desde lasituación basal hasta las 96 semanas de tratamiento cuando se analizó utilizando el índice de Ishak(cambio de la mediana: = -1). No se vieron diferencias entre los grupos en la mediana del índice defibrosis, utilizando el índice de fibrosis de Knodell.

A los pacientes que completaron las primeras 96 semanas del estudio de HBeAg negativo y recibierontratamiento de adefovir dipivoxil durante las semanas 49 a 96, se les ofreció la oportunidad de recibir

10tratamiento abierto con adefovir dipivoxil desde la semana 97 del estudio hasta la semana 240. Losniveles de DNA de VHB en el suero permanecieron indetectables y los niveles de ALT senormalizaron en aproximadamente dos tercios de los pacientes que siguieron el tratamiento conadefovir dipivoxil hasta las 240 semanas. Se vieron mejorías clínica y estadísticamente significativasen la fibrosis, en los cambios en los índices Ishak desde el inicio del tratamiento con adefovir dipivoxilhasta el final del estudio (semana 240) (cambio de la mediana: = ­1). Al final del estudio, 7 de12 pacientes (58 %) con fibrosis en puentes o cirrosis en el momento basal, tuvieron una mejoría en elíndice de fibrosis de Ishak de 2 puntos. Cinco pacientes alcanzaron y mantuvieron la seroconversión(HBsAg negativo/HBsAb positivo).

Experiencia en pacientes pre- y post­trasplante hepático con VHB resistente a lamivudina: En unestudio clínico en 394 pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina (pre­trasplante hepático (n=186) y post­trasplante hepático (n=208), el tratamiento con adefovir dipivoxil10 mg dio como resultado una reducción mediana del DNA del VHB en suero de 4,1 y4,2 log10 copias/ml, respectivamente, en la semana 48. En las cohortes pre-trasplante hepático ypost-trasplante hepático, 77 de 109 pacientes (71 %) y 64 de 159 pacientes (40 %), respectivamente,alcanzaron niveles indetectables del DNA del VHB en la semana 48 (< 1.000 copias/ml técnica PCRMonitor Roche Amplicor). El tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg mostró una eficacia similarindependientemente de los tipos de mutaciones de la DNA polimerasa del VHB resistentes alamivudina en el momento basal. Se observaron mejorías o estabilización en el índice de Child-Pugh-Turcotte. En la semana 48 se observó la normalización de ALT, albúmina, bilirrubina y tiempo deprotrombina en 51­85 % de los pacientes.

En la cohorte pre-trasplante hepático, 25 de 33 pacientes (76 %) alcanzaron niveles indetectables deDNA del VHB y el 84 % de los pacientes tuvo una normalización de ALT en 96 semanas. En lacohorte post-trasplante hepático, 61 de 94 (65 %) y 35 de 45 (78 %) de los pacientes alcanzaronniveles indetectables de DNA del VHB a 96 y 144 semanas, respectivamente, y el 70 % y 58 % de lospacientes tuvo una normalización de ALT en estas visitas del estudio. Se desconoce la significaciónclínica de estos hallazgos en relación con la mejoría histológica.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada y VHB resistente a lamivudina: En unestudio doble ciego y comparativo de pacientes con hepatitis B crónica y resistencia del VHB alamivudina (n=58) no se observó ninguna reducción mediana del DNA de VHB tras 48 semanas detratamiento con lamivudina, en comparación con el valor basal. El tratamiento con 10 mg de adefovirdipivoxil, solo o combinado con lamivudina, determinó, a las 48 semanas, un descenso significativo yparecido de los valores medianos del DNA de VHB en el suero, con relación al valor basal(4,04 log10 copias/ml y 3,59 log10 copias/ml, respectivamente). No se ha establecido la significaciónclínica de estos cambios hallados en el DNA de VHB.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina: Laadición de 10 mg de adefovir dipivoxil durante 52 semanas al tratamiento con 100 mg de lamivudinaen 40 pacientes con hepatopatía descompensada, VHB resistente a lamivudina, HBeAg-positivos oHBeAg-negativos, determinó una reducción mediana del DNA de VHB de 4,6 log10 copias/ml.Después de un año de tratamiento se observó, además, una mejoría de la función hepática.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH y VHB resistente a lamivudina: En un estudio abierto,promovido por investigadores, de 35 pacientes con hepatitis B crónica, VHB resistente a lamivudina ycoinfección por el VIH, el tratamiento continuado con 10 mg de adefovir dipivoxil dió como resultadoreducciones progresivas de los valores séricos de ALT y del DNA de VHB durante todo el curso deltratamiento hasta las 144 semanas.

En un segundo ensayo de diseño abierto y de un solo brazo, se añadieron 10 mg de adefovir dipivoxile interferón alfa-2a pegilado, al tratamiento en curso con lamivudina en 18 pacientes coinfectados conVIH/VHB, con VHB resistente a lamivudina. Los pacientes eran todos HBeAg-positivo y tenían unamediana de recuento de células CD4 de 441 células/mm3 (ningún paciente tenía un recuento de CD4< 200 células/mm3). Durante el tratamiento, los niveles del DNA del VHB en suero fueron menoressignificativamente en comparación con los niveles basales hasta las 48 semanas de tratamiento,

11mientras que los niveles de ALT disminuyeron progresivamente desde la semana 12. Sin embargo, larespuesta del DNA del VHB no se mantuvo sin tratamiento, ya que todos los pacientes tuvieron unrebrote del DNA del VHB tras dejar el tratamiento con adefovir dipivoxil e interferón alfa-2apegilado. Ningún paciente se volvió HBsAg- o HBeAg-negativo durante el ensayo. Debido al diseñodel ensayo en particular a la falta de un brazo de tratamiento con interferón alfa-2a pegilado enmonoterapia y con adefovir en monoterapia y al pequeño tamaño de muestra, no es posible sacarconclusiones formales sobre la mejor estrategia terapéutica para pacientes coinfectados de VIH conVHB resistente a lamivudina.

Población pediátrica: En un ensayo en pacientes pediátricos controlado con placebo, aleatorizado,doble ciego, se examinó la eficacia y seguridad de una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg de adefovirdipivoxil, en 173 pacientes pediátricos (115 con adefovir dipivoxil, 58 con placebo), que teníanhepatitis B crónica HBeAg positivo, niveles de ALT en el suero 1,5 x límite superior de normalidad(LSN) y enfermedad hepática compensada. En la semana 48, en niños de 2 a 11 años de edad, entre elbrazo con placebo y el brazo con adefovir dipivoxil, no se observaron diferencias estadísticamentesignificativas en las proporciones de pacientes que alcanzaron el objetivo primario de valor del DNAdel VHB en el suero < 1.000 copias/ml y niveles normales de ALT. En la población adolescente(n=83) (edades desde 12 a < 18 años de edad), significativamente más pacientes tratados con adefovirdipivoxil alcanzaron el objetivo primario de eficacia y obtuvieron reducciones significativas del DNAdel VHB en el suero (23 %), en comparación con los pacientes tratados con placebo (0 %). Sinembargo, en pacientes adolescentes, las proporciones de sujetos que alcanzaron seroconversión deHBeAg en la semana 48, fueron similares (11 %) entre el brazo de placebo y el brazo de adefovirdipivoxil 10 mg.

En conjunto, el perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos fue coherente con elperfil de seguridad conocido en pacientes adultos. Sin embargo, se observó una señal hacia una mayorproporción de disminución del apetito y/o ingesta de alimentos en el brazo de adefovir en comparacióncon el brazo de placebo, que merece una investigación adicional. Además, no hay datos disponiblesde seguridad a largo plazo o de resitencia a largo plazo con adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos.

Los datos clínicos disponibles son insuficientes para sacar conclusiones definitivas sobre el balancebeneficio/riesgo del tratamiento con adefovir en pacientes pediátricos con hepatitis B crónica(ver sección 4.2).

Resistencia clínica en pacientes que reciben adefovir dipivoxil como monoterapia y en combinacióncon lamivudina: En varios ensayos clínicos (pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo, pre ypost-transplante hepático con VHB resistente a lamivudina y pacientes con VHB resistente alamivudina coinfectados con VIH), se llevaron a cabo análisis genotípicos de cepas de VHB de 379de un total de 629 pacientes, tratados durante 48 semanas con adefovir dipivoxil. No se encontraronmutaciones de la polimerasa del DNA de VHB asociadas con resistencia a adefovir al efectuar elanálisis genotípico de los pacientes, tanto en el momento basal como a las 48 semanas. Tras 96, 144,192 y 240 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil, se vigiló la aparición de resistencias en293, 221, 116 y 64 pacientes, respectivamente. Se identificaron dos nuevos lugares de mutación enel gen de la polimerasa del VHB (rtN236T y rtA181V), que confirieron resistencia clínica a adefofirdipivoxil. Las probabilidades acumulativas de desarrollar estas mutaciones de resistencia asociadasa adefovir en todos los pacientes tratados con adefovir dipivoxil fueron 0 % a las 48 semanas yaproximadamente 2 %, 7 %, 14 % y 25 % tras 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente.

Resistencia clínica en estudios de monoterapia en pacientes que no han sido tratados previamentecon nucleósidos: En pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia (estudio deHBeAg negativo) la probabilidad acumulativa de desarrollo de mutaciones de resistencia asociadas aadefovir fue 0 %, 3 %, 11 %, 18 % y 29 % a 48, 96, 144, 192 y 240 semanas respectivamente.Además, el desarrollo de resistencia a adefovir dipivoxil a largo plazo (4 a 5 años) fuesignificativamente menor en pacientes que tenían DNA de VHB en el suero por debajo del límite decuantificación (< 1.000 copias/ml) en la semana 48, frente a pacientes con DNA de VHB en el sueropor encima de 1.000 copias/ml en la semana 48. En pacientes HBeAg positivo, la incidencia de

mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue de 3 % (2/65), 17 % (11/65) y 20 % (13/65) trasuna duración mediana de exposición de 135, 189 y 235 semanas respectivamente.

Resistencia clínica en estudios donde se añadió adefovir dipivoxil al tratamiento en curso conlamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina: En un estudio abierto en pacientes pre y post-trasplante hepático con evidencia clínica de VHB resistente a lamivudina, no se observaronmutaciones de resistencia asociadas a adefovir en la semana 48. Con una exposición de hasta3 años, ningún paciente que recibió ambos, adefovir dipivoxil y lamivudina, desarrolló resistencias aadefovir dipivoxil. Sin embargo, 4 pacientes que discontinuaron el tratamiento con lamivudinadesarrollaron la mutación rtN236T mientras recibían adefovir dipivoxil en monoterapia y todosexperimentaron un rebote del VHB en el suero.

Los datos disponibles actualmente tanto in vitro como en pacientes, sugieren que el VHB queexpresa la mutación rtN236T asociada a la resistencia a adefovir, es susceptible a lamivudina. Losdatos preliminares, tanto in vitro como en pacientes, sugieren que la mutación de resistenciaasociada a adefovir rtA181V puede conferir una susceptibilidad reducida a lamivudina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Adefovir dipivoxil es un profármaco (éster dipivaloiloximetílico) del principio activoadefovir. La biodisponibilidad de adefovir, por vía oral, a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil es del59 %. Tras la administración oral de una sola dosis de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes conhepatitis B crónica, la concentración sérica máxima (Cmax) mediana (intervalo) se obtuvo al cabo de1,75 horas (0,58-4,0 h). Las medianas de los valores de Cmax y AUC0- alcanzaron16,70 (9,66-30,56) ng/ml y 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml, respectivamente. En principio, no semodificó la exposición sistémica a adefovir después de administrar 10 mg de adefovir dipivoxil conuna comida rica en grasas. El valor de tmax se retrasó dos horas.

Distribución: Los estudios preclínicos muestran que tras la administración oral de adefovir dipivoxil,el adefovir se distribuye por la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones máximas enlos riñones, hígado e intestinos. El adefovir se une 4 % a las proteínas del plasma o del suerohumanos en condiciones in vitro dentro del intervalo de concentración del adefovir de 0,1 a 25 g/ml.El volumen de distribución en equilibrio tras la administración intravenosa de 1,0 o de 3,0 mg/kg/díaes de 392±75 y 352±9 ml/kg, respectivamente.

Biotransformación: Después de su administración oral, adefovir dipivoxil se convierte enseguida enadefovir. En concentraciones considerablemente mayores (> 4.000 veces superiores) a las halladasin vivo, adefovir no inhibe ninguna de las isoenzimas humanas del citocromo CYP450, es decir,CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Habida cuenta de los resultados de estosexperimentos in vitro y de la vía excretora conocida del adefovir, la posibilidad de que ocurraninteracciones entre el adefovir y otros medicamentos, mediadas por el citocromo CYP450, es baja.

Eliminación: Adefovir se elimina por vía renal a través de una combinación de filtración glomerular yde secreción tubular activa. La depuración renal mediana (mín-máx) de adefovir entre las personascon función renal normal (Clcr > 80 ml/min) es de 211 ml/min (172-316 ml/min), aproximadamente eldoble del aclaramiento calculado de creatinina (método de Cockroft-Gault). Después de laadministración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, el 45 % de la dosis se recupera en forma deadefovir en la orina de 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyen de formabiexponencial, con una semivida de eliminación terminal mediana de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).

Linealidad/ausencia de linealidad: La farmacocinética de adefovir es proporcional a la dosis si seadministra como adefovir dipivoxil en el intervalo posológico de 10 a 60 mg. La administración dedosis múltiples de 10 mg de adefovir dipivoxil al día no modifica la farmacocinética del adefovir.

Sexo, edad y raza: La farmacocinética de adefovir fue similar en pacientes hombres y mujeres. No sehan realizado estudios farmacocinéticos con niños ni con pacientes de edad avanzada. Los estudios

farmacocinéticos se han llevado a cabo sobre todo con pacientes blancos. Los datos obtenidos noparecen señalar ninguna diferencia farmacocinética relacionada con la raza.

La farmacocinética de adefovir dipivoxil se estudió en un ensayo de eficacia y seguridad con una dosisdiaria de 0,25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos (de edades de 2 a< 18 años). Los análisis farmacocinéticos revelaron que la exposición a adefovir fue comparable entretres grupos de edad, de 2 a 6 años (0,3 mg/kg), de 7 a 11 años (0,25 mg/kg) y de 12 a 17 años (10 mg)y todos los grupos alcanzaron una exposición a adefovir en la proporción prevista (para resultados deeficacia ver sección 5.1), que estaba basada en las concentraciones plasmáticas de adefovir enpacientes adultos con hepatitis B crónica con los perfiles de seguridad y eficacia establecidos.

Insuficiencia renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) del adefovir después deadministrar una dosis única de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con diversos grados deinsuficiencia renal se describe en la siguiente tabla:

Sin alteraciones Leve Moderada GraveGrupo de funciónrenalAclaramiento basal de > 80 50-80 30-49 10-29creatinina (ml/min) (n=7) (n=8) (n=7) (n=10)Cmax (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3AUC0- (ng·h/ml) 201±40,8 266±55,7 455±176 1240±629CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3CLrenal (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4

En un período de hemodiálisis de cuatro horas se extrae aproximadamente el 35 % de la dosis deadefovir. No se ha evaluado el efecto de la diálisis peritoneal sobre la eliminación de adefovir.

Se recomienda modificar el intervalo posológico de 10 mg de adefovir dipivoxil en los pacientes conaclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/min. Adefovir dipivoxil no se recomienda en pacientescon aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.2 y4.4).

Alteraciones de la función hepática: Las propiedades farmacocinéticas de los pacientes conalteraciones moderadas o graves de la función hepática se parecen a las de los voluntarios sanos (versección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El principal efecto tóxico, limitante de la dosis aplicada de adefovir dipivoxil a los animales (ratones,ratas y monos), consistió en nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas y/o poraumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica. Se observó nefrotoxicidad enanimales que recibieron exposiciones sistémicas del orden de 3-10 veces mayores, como mínimo, quelas obtenidas por los pacientes tratados con las dosis recomendadas de 10 mg/día.

La administración oral de adefovir dipivoxil no modificó la fertilidad masculina ni femenina, ni lafunción reproductora de las ratas ni tampoco causó toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni alos conejos.

Tras la administración intravenosa de adefovir a ratas preñadas, en dosis que entrañan una toxicidadmaterna notable (exposición sistémica 38 veces superior a la obtenida en clínica con dosisterapéuticas), se observó toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales(anasarca, disminución de la prominencia ocular, hernia umbilical y acodamiento de la cola). No sehallaron efectos adversos sobre el desarrollo con exposiciones sistémicas casi 12 veces mayores a lasobtenidas con las dosis terapéuticas humanas.

14Adefovir dipivoxil resultó mutagénico según el análisis in vitro de células de linfoma de ratón (conactivación metabólica y sin ella), pero no indujo clastogenia en el análisis in vivo de los micronúcleosde ratón.

Adefovir no resultó mutagénico en los análisis de mutagenia microbiana con Salmonella typhimurium(Ames) ni con Escherichia coli, tanto en presencia de activación metabólica como en su ausencia.Adefovir indujo aberraciones cromosómicas de los linfocitos de sangre periférica humana, analizadosin vitro sin activación metabólica.

En los estudios de carcinogénesis de larga duración, con ratas y ratones tratados con adefovirdipivoxil, la incidencia de tumores no guardó relación con el tratamiento (la exposición sistémica delas ratas y de los ratones resultó aproximadamente 10 y 4 veces mayor a la de los pacientes quereciben 10 mg/día, respectivamente).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón pregelatinizadoCroscarmelosa sódicaLactosa monohidratadaTalcoEstearato magnésico

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de lahumedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Hepsera se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad aprueba de niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos, un desecante (gel de sílice) y material deacondicionamiento de fibra.

Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: envase que contiene un frasco de30 comprimidos y envase que contiene 3 frascos de 30 comprimidos cada uno. Puede que solamenteestén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International LimitedCambridgeCB21 6GTReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/251/001EU/1/03/251/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 06 Marzo 2003Fecha de la última renovación: 06 Marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Limited13 Stillorgan Industrial ParkBlackrock Co. DublinIrlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización remitirá los informes periódicos de seguridad (IPS)anualmente.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19A. ETIQUETADO

20INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETADO DEL EMBALAJE Y DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Hepsera 10 mg comprimidosAdefovir dipivoxil

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 10 mg de adefovir dipivoxil.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato, para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos.3x30 comprimidos.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIALE(S), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de lahumedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

2110. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Intl LtdCambridgeCB21 6GTReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/251/001 30 comprimidosEU/1/03/251/002 3x30 comprimidos

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Hepsera[sólo en el embalaje exterior]

B. PROSPECTO

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Hepsera 10 mg comprimidos

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Hepsera y para qué se utiliza2. Antes de tomar Hepsera3. Cómo tomar Hepsera4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Hepsera6. Información adicional

1. QUÉ ES HEPSERA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Qué es HepseraHepsera pertenece al grupo de medicamentos denominado antivirales.

Para qué se utilizaHepsera se usa para tratar la hepatitis B crónica, una infección con el virus de la hepatitis B (VHB), enadultos.La infección con el virus de la hepatitis B daña el hígado. Hepsera reduce la cantidad de virus en suorganismo y se ha visto que reduce el daño hepático.


2. ANTES DE TOMAR HEPSERA

No tome Hepsera:

· si es alérgico (hipersensible) a adefovir, adefovir dipivoxil o a cualquiera de los demáscomponentes de Hepsera.

Informe a su médico inmediatamente si usted pudiera ser alérgico (hipersensible) a adefovir,adefovir dipivoxil o a cualquiera de los demás componentes de Hepsera.

Tenga especial cuidado con Hepsera

· Informe a su médico si ha tenido alguna enfermedad de los riñones, o si los análisis hanmostrado problemas con sus riñones. Hepsera puede afectar al funcionamiento de sus riñones.Su médico puede realizarle análisis para verificar que sus riñones y su hígado funcionancorrectamente, antes y durante su tratamiento. Dependiendo de los resultados, su médico puedecambiar la frecuencia con la que usted tome Hepsera.

· No use Hepsera en niños o adolescentes menores de 18 años de edad. Si es usted mayor de65 años puede que su médico vigile su salud cuidadosamente.

· No deje de tomar Hepsera sin que su médico se lo diga.

24· Si deja de tomar Hepsera informe a su médico inmediatamente acerca de cualquiernovedad, síntomas inusuales o de empeoramiento que note tras suspender el tratamiento.Algunos pacientes han tenido síntomas o análisis de sangre que indicaban que su hepatitis habíaempeorado tras suspender el tratamiento con Hepsera. Es mejor que su médico haga unseguimiento de su salud tras suspender el tratamiento con Hepsera. Usted puede necesitaranálisis de sangre durante algunos meses tras el tratamiento.

· En cuanto empiece a tomar Hepsera:

· esté al tanto por posibles síntomas de acidosis láctica ­ ver sección 4, Posibles efectosadversos.· su médico debe mandarle análisis de sangre cada tres meses para comprobar que sutratamiento está manteniendo bajo control su infección crónica de hepatitis B.

· Tenga cuidado para no infectar a otras personas. Hepsera no reduce el riesgo de transmisióndel VHB a otros a través de contacto sexual o contaminación sanguínea. Usted debe seguirtomando precauciones para evitarlo. Hay disponible una vacuna para proteger a los que esténen riesgo de ser infectados con VHB.

· Si usted es VIH positivo este medicamento no controlará su infección con VIH.

Uso de otros medicamentos

· Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas.

· Es especialmente importante que informe a su médico si usted si usted está tomando o hatomado recientemente alguno de los siguientes medicamentos que pueden dañar sus riñones, ointeraccionar con Hepsera:

· vancomicina y aminoglucósidos, utilizados para infecciones bacterianas· anfotericina B, para infecciones fúngicas· foscarnet, cidofovir o tenofovir disoproxil fumarato, para infecciones víricas· pentamidina, para otros tipos de infección.

Toma de Hepsera con los alimentos y bebidas

Hepsera se puede tomar con los alimentos o sin ellos.

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

· Informe a su médico inmediatamente si usted está embarazada o planea quedarseembarazada. No se sabe si es seguro utilizar Hepsera durante el embarazo humano.

· Utilice un método anticonceptivo eficaz para evitar quedarse embarazada si es usted unamujer en edad fértil que está tomando Hepsera.

· No de el pecho mientras esté tomando Hepsera. No se sabe si el principio activo de estemedicamento pasa a la leche humana.

Hepsera contiene lactosaSi usted es intolerante a la lactosa, o si le han dicho que usted tiene intolerancia a algunos azúcares,informe a su médico antes de tomar Hepsera.

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3. CÓMO TOMAR HEPSERA

Siga exactamente las instrucciones de administración de Hepsera indicadas por su médico paraasegurar que su medicamento es completamente efectivo y para reducir el desarrollo de resistencias altratamiento. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas sobre cómo tomar Hepsera.

· La dosis normal es un comprimido de 10 mg al día, tomado con o sin alimentos.

· Puede darse una dosis diferente a pacientes con problemas en sus riñones.

Si toma más Hepsera del que debiera

Si usted, por accidente, toma demasiados comprimidos de Hepsera, inmediatamente consulte a sumédico o vaya al hospital más cercano.

Si usted no tomó una dosis o la vomitó

Es importante que no omita una dosis.

· Si usted no toma alguna dosis de Hepsera, tómela lo antes posible y tome la dosis siguiente ala hora habitual.

· Si la hora de la siguiente dosis está próxima, no tome la dosis omitida. Espere y tome la dosissiguiente a la hora habitual. No tome una dosis doble (dos dosis próximas juntas).

· Si usted está mareado (vomita) en menos de 1 hora después de tomar Hepsera, tome otrocomprimido. Usted no necesita tomar otro comprimido si se marea más de una hora después detomar Hepsera.

Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con Hepsera

No deje de tomar Hepsera sin consultar con su médico.

Informe a su médico inmediatamente sobre cualquier síntoma nuevo, extraño, o deempeoramiento, que usted sienta después de interrumpir el tratamiento. Ver sección 2 para másdetalles.

Si tiene cualquier pregunta sobre cómo usar Hepsera, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Hepsera puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Efectos adversos muy raros(Estos pueden afectar a menos de 1 de cada 10.000 personas que toman Hepsera)

· La acidosis láctica es un efecto adverso grave pero muy raro al tomar Hepsera. Puedecausar mucho ácido láctico en la sangre y aumento del tamaño del hígado. La acidosis lácticaocurre más frecuentemente en mujeres, particularmente si tienen mucho sobrepeso. Tambiénpueden estar en riesgo las personas con enfermedad hepática.

Algunos de los signos de acidosis láctica son:

· Sensación de malestar (náuseas) y mareos (vómitos)

· Dolor de estómago

Contacte con su médico inmediatamente si usted tiene alguno de estos síntomas. Son iguales aalgunos de los efectos adversos frecuentes de Hepsera. Si usted tiene alguno de ellos, es pocoprobable que sea grave, pero es necesario comprobarlo. Su médico le controlará regularmentemientras usted tome Hepsera.

Efectos adversos frecuentes(Estos pueden ocurrir en al menos 1 de cada 100 personas que toman Hepsera)

· Dolor de cabeza

· Sensación de malestar (náuseas)

· Diarrea

· Problemas digestivos incluyendo gases o incomodidad después de las comidas

· Dolor de estómago

· Problemas con los riñones, observados mediante análisis de sangre

Informe a su médico o farmacéutico si usted está preocupado por algo de esto.

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