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HERCEPTIN 150MG 1 VIAL

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Herceptin 150 mgPolvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 150 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado obtenido a partirde células de mamífero (CHO, ovario de hámster chino) mediante perfusión continua. La soluciónreconstituida de Herceptin contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Herceptin es un polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de Mama Metastásico (CMM)

Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático cuyostumores sobreexpresen HER2:

a) en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dosregímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haberincluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados enlos pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado altratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.

b) en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibidoquimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento conantraciclinas.

c) en combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibidoquimioterapia para su enfermedad metastásica.

d) en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicascon cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamentetratadas con trastuzumab

Cáncer de Mama Precoz (CMP)

Herceptin está indicado para el tratamiento de cáncer de mama precoz en pacientes con Her 2 positivodespués de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si aplica) (ver sección5.1)

Herceptin debe ser empleado solamente en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2o amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado (Ver 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia con Herceptin (Ver 4.4 y5.1). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en laadministración de quimioterapia citotóxica (Ver 4.4).

Pauta semanal para CMM:

Las dosis de inicio y dosis sucesivas que se recomiendan son para uso en monoterapia y encombinación con paclitaxel, docetaxel o un inhibidor de la aromatasa.

Dosis de inicioLa dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso.

Dosis sucesivasLa dosis semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana despuésde la dosis de inicio.

Método de administraciónHerceptin se administra en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Se debe observar a los pacientesdurante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos horas tras el iniciode las siguientes perfusiones para detectar síntomas como fiebre o escalofríos u otros síntomasrelacionados con la perfusión (ver 4.4 y 4.8). La interrupción de la perfusión puede ayudar a controlarestos síntomas. La perfusión puede continuarse cuando los síntomas disminuyan. Si la dosis de inicioes bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en perfusión de 30 minutos. Se debedisponer de un equipo de emergencias.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxelEn los estudios pivotales, el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el día siguiente tras la dosisde inicio de Herceptin (para información acerca de las dosis, ver el Resumen de las Características delProducto de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de Herceptin si la dosisprecedente de Herceptin fue bien tolerada.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasaEn el ensayo pivotal se administró Herceptin junto con anastrozol desde el día 1. No huborestricciones acerca de cómo administrar en el tiempo Herceptin y anastrozol (para información acercade la dosis, ver el Resumen de Características del Producto de anastrozol o de otros inhibidores de laaromatasa).

Duración del tratamientoHerceptin debe ser administrado hasta progresión de la enfermedad.

Pauta cada 3 semanas para CMP:

En el estudio HERA, el tratamiento con Herceptin se inició después de completar la quimioterapiaestándar (la mayoría contiene regímenes con antraciclinas o antraciclina y taxano)

La dosis de inicio es de 8 mg/kg de peso, seguida de 6 mg/kg de peso 3 semanas después y continuaradministrando repetidamente en intervalos de 3 semanas 6 mg/kg, como infusión duranteaproximadamente 90 minutos

Los pacientes con cáncer de mama precoz deben ser tratados durante un año o hasta recaída de laenfermedad.

Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin, y ha trascurrido una semana omenos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de Herceptin (6 mg/kg) (no

3hay que esperar al siguiente ciclo). Por tanto la dosis de mantenimiento de Herceptin de 6 mg/kg, debeseguir siendo administrada cada 3 semanas de acuerdo con la pauta previa.

Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin, y ha trascurrido más de unasemana, debe volver a administrársele la dosis inicial (8 mg/kg durante aproximadamente 90 minutos).Por tanto la dosis de mantenimiento 6 mg/kg se debe de administrar cada 3 semanas desde esemomento

Pauta semanal para CMP

En el caso de adyuvancia, Herceptin también ha sido investigado como un régimen semanal (con unadosis de inicio de 4 mg/Kg seguida de 2 mg/Kg cada semana durante un año) concomitante conpaclitaxel (administrado semanalmente (80mg/m2) o cada 3 semanas (175mg/m2) durante un total de12 semanas) precedido de 4 ciclos de AC (doxorubicina 60mg/m2 en pulso IV simultáneamente conciclofosfamida 600 mg/m2 durante 20-30 minutos)

CMM y CMP

No administrar como pulso intravenoso o bolus.

Para instrucciones de uso y manipulación vea sección 6.6.Reducción de dosisDurante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herceptin. Los pacientespueden continuar la terapia con Herceptin durante los periodos reversibles de mielosupresión inducidapor quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posiblescomplicaciones debidas a la neutropenia durante estos periodos. Consulte el Resumen de lasCaracterísticas del Producto de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para informaciónsobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos.

Poblaciones especiales de pacientesLos datos indican que la biodisponibilidad de Herceptin no se altera en base a la edad o a la creatininasérica (ver 5.2). En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas deHerceptin. No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos ni en pacientes conalteración renal o hepática. Sin embargo, en un análisis farmacocinético de la población, la edad y laalteración renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab.

Uso pediátricoHerceptin no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a insuficientes datossobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de losexcipientes.Pacientes con disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada oque requieran terapia suplementaria con oxigeno.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda aseguraruna adecuada validación de los procedimientos de valoración (ver 5.1).

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento con Herceptin enpacientes que hayan sido previamente tratados con Herceptin como adyuvante.

4El empleo de Herceptin se ha asociado con cardiotoxicidad. Todos los candidatos para el tratamientodeben ser sometidos a una cuidadosa monitorización cardíaca (ver más adelante la sección"cardiotoxicidad"). El riesgo de cardiotoxicidad es mayor cuando se usa Herceptin en combinacióncon antraciclinas. Por lo tanto, Herceptin y antraciclinas no deben ser empleados actualmente encombinación excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitorización cardíaca. Los pacientesa los que previamente se les haya administrado antraciclinas tienen riesgo de presentar cardiotoxicidadal ser tratados con Herceptin aunque este riesgo es menor que si se administra Herceptin yantraciclinas concurrentemente.

Dado que la semi-vida de Herceptin es aproximadamente de 28,5 días (intervalo de confianza del95%, 25,5 ­ 32,8 días), éste puede persistir en el torrente circulatorio hasta 24 semanas tras lafinalización del tratamiento con Herceptin. Tras la supresión de Herceptin, los pacientes que recibanantraciclinas pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer cardiotoxicidad. Si fuera posible,el especialista debería evitar la terapia basada en antraciclinas hasta 24 semanas tras finalizar la terapiacon Herceptin. En caso de que se empleen antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente lafunción cardíaca del paciente (ver más adelante la sección "cardiotoxicidad").

En pacientes tratados con Herceptin se han observado reacciones adversas graves que incluyeronreacciones a la perfusión, hipersensibilidad, reacciones de tipo alérgico y reacciones pulmonares. Lospacientes que presenten disnea en reposo debido a complicaciones de su enfermedad malignaavanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo más elevado de presentar una reacción fatal a laperfusión. Estas reacciones graves estuvieron generalmente asociadas a la primera perfusión deHerceptin y generalmente se presentaron durante o inmediatamente después de la perfusión. Enalgunos de los pacientes, los síntomas empeoraron progresivamente y produjeron posteriormentecomplicaciones pulmonares. Asimismo se han observado mejorías iniciales seguidas de deterioroclínico y reacciones tardías con deterioro clínico rápido. Los fallecimientos ocurrieron desde horashasta una semana después de la perfusión. En muy raras ocasiones, los pacientes presentaron el iniciode los síntomas de la perfusión o los síntomas pulmonares más de seis horas tras el comienzo de laperfusión de Herceptin. Los pacientes deben ser prevenidos sobre la posibilidad de que dicho inicio delos síntomas aparezca tardíamente y deben ser instruidos para que contacten con su especialista encaso que estos síntomas aparezcan.

Reacciones a la perfusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidadSe han observado infrecuentemente reacciones adversas graves a la perfusión con Herceptin las cualesincluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncoespasmo, taquiarritmiasupraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distrés respiratorio, urticaria yangioedema (ver 4.8). La mayoría de estas reacciones se presentaron durante o dentro de las 2,5 horasdel comienzo de la primera perfusión. Si se presenta una reacción a la perfusión, la perfusión deHerceptin debe interrumpirse y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de cualquiera delos síntomas observados (ver 4.2). La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomasy posteriormente recibieron perfusiones adicionales de Herceptin. Las reacciones graves se trataronsatisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxigeno, beta-agonistas y corticoides. En raros casos,estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con el fallecimiento del paciente. Lospacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad malignaavanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo incrementado de una reacción fatal a la perfusión.Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (ver 4.3).

Reacciones pulmonaresDurante el periodo de post-comercialización, raramente se han observado reacciones pulmonaresgraves con el empleo de Herceptin (ver 4.8). Estas reacciones raras han sido fatales en algunasocasiones. Adicionalmente, se han observado casos raros de infiltrados pulmonares, síndrome dedistrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edemapulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacciónrelacionada con la perfusión o aparecer más tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposodebida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgoincrementado de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados conHerceptin (ver 4.3). Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientestratados concomitantemente con taxanos.

CardiotoxicidadSe ha observado insuficiencia cardíaca (New York Association [NYHA] clase II-IV) en pacientestratados con Herceptin en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, de formaparticular tras quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficienciapuede ser de moderada a grave y se ha asociado a fallecimiento (ver 4.8).

Todos los candidatos para el tratamiento con Herceptin, pero especialmente aquellos tratadospreviamente con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basalincluyendo historial y examen físico, ECG, ecocardiograma o escáner MUGA o resonancia magnéticanuclear. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo antes de decidir el tratamientocon Herceptin.

En CMP, los siguientes pacientes fueron excluidos del estudio HERA, no hay datos sobre el balancebeneficio-riesgo, y por lo tanto el tratamiento no se recomienda en pacientes con:

· Antecedentes de Insuficiencia Cardiaca Congestiva· Alto riesgo de arritmias incontroladas· Medicación para angina de pecho· Enfermedad valvular clínicamente significativa· Evidencia de infarto transparietal en el ECG· Hipertensión poco controlada

Los pacientes que tras el cribado basal despierten preocupaciones cardiovasculares, deberían sersometidos a una evaluación cardiológica más exhaustiva. La función cardíaca debe ser monitorizadaposteriormente durante el tratamiento (p.ej. cada tres meses). La monitorización puede ayudar aidentificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. En los pacientes con cáncer de mamaprecoz, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses duranteel tratamiento, y a los 6, 12 y 24 meses después de finalizar el tratamiento. Los pacientes quedesarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden beneficiar al realizarles una monitorizaciónmás frecuente (p.ej. cada 6-8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de lafunción ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar ladiscontinuación de la terapia en caso que no se observe beneficio clínico con la terapia con Herceptin.Se debe tener precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, historial dehipertensión o enfermedad de las arterias coronarias documentada, y en cáncer de mama precoz enaquellos pacientes con una FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) del 55 % o menos.

Si hay un descenso de 10 puntos en la eyección desde la línea base y la FEVI por debajo del 50 %,Herceptin debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, se debe considerar seriamente suspender eltratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean consideradosmayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser desviados a un cardiólogo para suevaluación, y se les debe realizar un seguimiento.

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse conlos medicamentos habituales para estos casos. En pacientes que desarrollen insuficiencia cardíacaclínicamente significativa se debe considerar seriamente discontinuar la terapia con Herceptin a menosque los beneficios para un paciente en concreto superen a los riesgos.

No ha sido estudiada prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento conHerceptin en pacientes que presenten cardiotoxicidad. Sin embargo, la mayoría de pacientes quedesarrollaron insuficiencia cardíaca en los ensayos pivotales mejoraron con el tratamiento médicoestándar, el cual incluyó diuréticos, glucósidos cardíacos, betabloqueantes y/o inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos y evidencia

6de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin continuaron con la terapia semanal conHerceptin sin reacciones clínicas cardíacas adicionales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones. No se puede excluir riesgo de interacciones conmedicación concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoSe han llevado a cabo estudios de reproducción en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis hasta 25veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg/kg de Herceptin sin que se hayarevelado evidencia alguna de alteración de la fertilidad o daño al feto. Se ha observado transferenciaplacentaria de trastuzumab durante la fase temprana de gestación (Días 20-50 de gestación) y tardía(Días 120-150 de gestación). No se conoce si Herceptin puede causar daño fetal cuando se administrea mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios dereproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, se debe evitar Herceptindurante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial parael feto.

En el periodo postcomercialización se han observado casos de oligohidramnios en mujeresembarazadas en tratamiento con Herceptin.

LactanciaUn estudio llevado a cabo en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis 25 veces la dosis demantenimiento semanal en humanos de 2 mg/kg de Herceptin demostró que trastuzumab se excreta enla leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos pequeños no se ha asociado con ningunareacción adversa en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento al mes de edad. Se desconoce sitrastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche humana, yel potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante la terapia conHerceptin y hasta los 6 meses tras finalizar dicha terapia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios relativos al efecto sobre la capacidad de conducir y usar maquinas.Los pacientes que presenten síntomas relacionados con la perfusión deben ser avisados para que noconduzcan o manejen maquinaria hasta que los síntomas remitan.

4.8 Reacciones adversas

CMM

Los datos de efectos adversos reflejan la experiencia clínica y postcomercialización en el uso deHerceptin a las dosis recomendadas, bien solo o en combinación con paclitaxel.

En dos ensayos clínicos pivotales, los pacientes recibieron Herceptin en monoterapia o combinacióncon paclitaxel. Las reacciones adversas más comunes son síntomas relacionados con la perfusión,como fiebre y escalofríos, generalmente tras la primera perfusión de Herceptin.

Las reacciones adversas atribuibles a Herceptin en 10 % de los pacientes en dos ensayos clínicospivotales fueron los siguientes:

Generales: dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofríos, fiebre, cefalea, dolor.Digestivos: diarrea, náuseas, vómitos.

Musculoesqueléticos: artralgia, mialgia.Piel y anejos: rash.

En dos ensayos clínicos pivotales, las reacciones adversas atribuibles a Herceptin que aparecieronentre >1 % y <10 % de los pacientes fueron los siguientes:

Generales: sintomatología gripal, dolor de espalda, infección, dolor de cuello, malestar,Cardiovasculares: vasodilatación, taquiarritmia supraventricular, hipotensión, insuficienciaDigestivos: anorexia, estreñimiento, dispepsia, disminución de la consistencia hepática aHemo y linfáticos: leucopenia, equimosis.Metabólicos: edema periférico, edema.Musculoesqueléticos: dolor óseo, calambres en las piernas, artritis.Nerviosos: mareos, parestesia, somnolencia, hipertonía, neuropatía periférica,Trastornos psiquiátricos: ansiedad, depresión, insomnioRespiratorios: asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, alteraciones pulmonares,Urogenitales: infección del tracto urinario.Piel y anejos: prurito, sudación, alteración ungueal, sequedad de piel, alopecia, acné, rashSentidos especiales: alteración del gusto.

En un nuevo ensayo clínico aleatorizado (M77001), los pacientes con cáncer de mama metastáticofueron tratados con docetaxel, con o sin Herceptin. La tabla siguiente recoge los efectos adversosobservados en 10 % de los pacientes en función del tratamiento recibido en el estudio:

Tabla 1 Efectos adversos frecuentes no hematológicos comunicados en >10 % de los pacientesen estudio de tratamiento

Herceptin más docetaxelSistema corporal Efecto adversoTrastornos generales y inflamación de mucosas 23 22alteraciones en el fiebre 29 15lugar de dolor 12 9administración letargia 7 11Trastornos de la piel y alopecia 67 54del tejido subcutáneo alteraciones de las uñas 17 21

8Sistema corporal Efecto adversoTrastornosgastrointestinalesTrastornos del sistema dolor de cabeza 21 18nervioso disgeusia 14 12Trastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conectivoTrastornos disnea 14 15respiratorios, torácicos dolor faringolaríngeo 16 9y mediastínicos epistaxis 18 5Infecciones einfestacionesTrastornos ocularesTrastornos vasculares linfedema 11 6Trastornos delmetabolismo y de la anorexia 22 13nutriciónExploraciones aumento de peso 15 6complementariasTrastornos insomnio 11 4psiquiátricosLesiones traumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones de toxicidad ungueal 11 7procedimientosterapéuticos

9Sistema corporal Efecto adverso1Estas cifras agrupan a los pacientes incluidos con los términos "neutropenia febril","sepsis neutropénica" o "neutropenia" que estuvo asociada a fiebre (y uso deantibióticos). Ver también la sección 4.8Se ha observado un aumento de la incidencia de reacciones adversas graves (40 % vs 31 %) y dereacciones adversas grado 4 (34 % vs 23 %) en el brazo tratado con la combinación si se comparafrente a la monoterapia con docetaxel.

En el ensayo clínico aleatorizado (BO16216), en pacientes con cáncer de mama metastásico conHER2 positivo y receptor hormonal positivo, se comparó anastrozol frente a anastrozol más Herceptin.En este ensayo no hubo cambios en el perfil de seguridad comparado con ensayos anteriores enpoblación con cáncer de mama metastásico. En la siguiente tabla se incluyen los efectos adversosnotificados en 10% de los pacientes, para cada brazo de tratamiento:

Tabla 2 Resumen de los efectos adversos con una tasa de incidencia de al menos un 10% para cadabrazo de tratamiento

Efectos Adversos Arimidex más Herceptin Arimidex sóloFatiga 22 (21) 10 (10)Diarrea 21 (20) 8 (8)Vómitos 22 (21) 5 (5)Artralgia 15 (15) 10 (10)Fiebre 18 (17) 7 (7)Dolor de espalda 15 (15) 7 (7)Disnea 13 (13) 9 (9)Náuseas 17 (17) 5 (5)Tos 14 (14) 6 (6)Dolor de cabeza 14 (14) 6 (6)Nasofaringitis 17 (17) 2 (2)Dolor de huesos 11 (11) 6 (6)Estreñimiento 12 (12) 5 (5)Escalofríos 15 (15) -Porcentajes basados en N.La aparición múltiple de un mismo efecto adverso en un individuo sólo se ha contadouna vez.Nota: Para los pacientes pertenecientes al brazo que recibía Arimidex en monoterapiay que pasaron a recibir Herceptin, sólo se muestran los efectos adversos aparecidosantes de la primera administración de Herceptin.

Se observó un aumento en la incidencia de efectos adversos graves (23% vs. 6%) y efectos adversosde grado 3-4 (25% vs. 15%) en los pacientes a los que se administró la combinación en comparacióncon aquellos que recibían anastrozol en monoterapia.

CMP

El estudio HERA es aleatorizado, abierto en pacientes con cáncer de mama precoz HER-2 positivos(ver sección 5.1 Propiedades Farmacodinámicas). La Tabla 2 muestra acontecimientos adversos quese han comunicado en 1 año en >1 % de los pacientes en estudio de tratamiento

Tabla 3 Efectos adversos comunicados en 1 año en >1 % de los pacientes para cada brazo detratamiento

Observacion Herceptin 1Sistema Corporal No. (%) No. (%)Trastornosmusculoesqueléticos y Dolor de huesos 26 (2) 49 (3)del tejido conjuntivo Dolor de hombros 29 (2) 30 (2)Infecciones einfestacionesTrastornos generales yalteraciones en el lugar Escalofrios* - 85 (5)de administración Dolor en el pecho* 22 (1) 45 (3)TrastornosGastrointestinalesTrastornos del Sistema Mareo* 29 (2) 60 (4)Nervioso Parestesia 11 (<1) 29 (2)Trastornos vasculares Hipertensión* 35 (2) 64 (4)

11Sistema Corporal No. (%) No. (%)Trastornos de la piel y eltejido subcutáneoTrastornos respiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornos del aparato Dolor de pecho 19 (1) 24 (1)reproductor y de lamamaTrastornos psiquiátricos Depresión 34 (2) 51 (3)Trastornos cardíacos Fallo cardiaco congestivo 5 (<1) 30 (2)Exploraciones 11 (<1) 58 (3)complementariasTrastornos renales y Disuria 2 (<1) 17 (1)urinarios* Los efectos adversos que fueron comunicados con una incidencia mayor (>2 % de diferencia) en elgrupo de Herceptin comparado con el grupo de observación y por tanto pueden ser atribuidos aHerceptin.

La siguiente información es importante para todas las indicaciones:Reacciones Adversas GravesAl menos un caso de las siguientes reacciones adversas graves se ha presentado en al menos unpaciente tratado en ensayos clínicos con Herceptin, solo o en combinación con quimioterapia, o se haobservado durante la experiencia post-comercialización:Sistema Corporal Efectos AdversosGenerales: reacción de hipersensibilidad, anafilaxia y shock anafiláctico, angioedema,Cardiovasculares: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, incremento de laDigestivos: daño hepatocelular, disminución de la consistencia hepática en la palpación,Sangre y Sistema leucemia, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia,linfático : hipoprotrombinemia.Infecciones Celulitis y erisipelasMetabólicos: hiperpotasemia.Musculoesqueléticos: mialgia.Nerviosos: degeneración cerebral paraneoplásica.Renales: glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal.Respiratorios: broncoespasmo, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo, insuficienciaPiel y anejos: erupciones, dermatitis, urticaria, síndrome de Stevens-JohnsonSentidos especiales: papiloedema, lagrimeo anormal, hemorragia retiniana, sordera.

Síntomas asociados a la perfusiónDurante la primera perfusión con Herceptin, se observa comúnmente escalofríos y/o fiebre en lospacientes. Otros signos y/o síntomas pueden incluir náuseas, hipertensión, vómitos, dolor, rigidez,cefalea, mareos, disnea, hipotensión, enrojecimiento y astenia. Estos síntomas son generalmente degravedad media a moderada y se presentan con poca frecuencia en las subsiguientes perfusiones deHerceptin. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético como por ejemplomeperidina o paracetamol o un antihistamínico como por ejemplo difenhidramina (ver 4.2). Algunasreacciones adversas a la perfusión de Herceptin, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos,broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno y distrésrespiratorio, pueden ser graves y potencialmente fatales (ver 4.4).

Reacciones de tipo alérgico y de hipersensibilidadRaramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria yangioedema durante la primera perfusión de Herceptin. Más de un tercio de estos pacientes tuvieronuna re-exposición negativa (no presentaron ningún tipo de reacción alérgica cuando se reinició eltratamiento) y continuaron con la terapia con Herceptin. Alguna de estas reacciones pueden ser gravesy potencialmente fatales (ver 4.4).

Efectos pulmonares gravesRaramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, fibrosis pulmonar,derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo, síndrome de distrés respiratorio agudo(SDRA) e insuficiencia respiratoria. Raramente estos eventos han resultado ser fatales (ver 4.4).

Toxicidad cardíacaEn pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca,tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar y ritmo de galope S3 (ver 4.4).

La incidencia de reacciones adversas cardíacas provenientes del análisis retrospectivo de los datos delos estudios de terapia en combinación (Herceptin más paclitaxel versus paclitaxel solo y el estudiocon Herceptin en monoterapia se muestra en la tabla siguiente:

Incidencia de efectos adversos cardíacos; n,% [95 %-límite de confianza]Insuficiencia cardíacasintomáticaDiagnóstico cardíacodistinto de insuficienciacardíaca

En la tabla siguiente se muestra la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en elestudio de Herceptin más docetaxel frente a docetaxel solo (M77001):

Herceptin más docetaxel docetaxelInsuficiencia cardíaca 2 (2.2 %) 0%sintomática

En este estudio, todos los pacientes tenían una fracción de eyección cardíaca basal mayor del 50 %. Enel brazo de Herceptin más docetaxel, el 64 % de los pacientes habían recibido previamenteantraciclinas, frente al 55 % de los pacientes del brazo de docetaxel solo.

Resumen de los pacientes con descenso de la FEVI de al menos un 15%absoluto con respecto al valor basal y con un valor de FEVI absoluto pordebajo del 50%, Población de Seguridad (antes del cambio de tratamiento)

Anastrozol más Anastrozol soloInsuficiencia Cardiaca 1 (<1%)Congestiva sintomáticaDescenso confirmado de la FEVI 1 (<1%)15% respecto del valor basal ypor debajo del 50%.Al menos un descenso en la FEVI 6 (5,8%)15% respecto del valor basal ypor debajo del 50%.aUn paciente experimentó Insuficiencia Cardiaca Congestiva sintomática después del cambio, trasprogresión de la enfermedad, a un tratamiento que contenía Herceptin.bDos pacientes experimentaron un descenso de la FEVI confirmado después del cambio, trasprogresión de la enfermedad, a un tratamiento que contenía Herceptin.cCuatro pacientes experimentaron un descenso de la FEVI confirmado después del cambio, tras

14progresión de la enfermedad, a un tratamiento que contenía Herceptin.

En el estudio HERA se observó fallo cardiaco NYHA de clase III-IV en el 0.6 % de los pacientes en elbrazo de un año. Se han observado acontecimientos asintomáticos o ligeramente sintomáticos deNYHA clase I-II en 3.0% de los pacientes en el brazo de Herceptin en comparación con el 0.5% depacientes en el brazo en observación. El porcentaje de pacientes con al menos un descensosignificativo en la FEVI (disminución de > 10 puntos en la FE y hasta < 50%) durante el estudio fuede 7.4% en el brazo de un año de Herceptin versus 2.3% en el brazo en observación.

Toxicidad hematológicaLa toxicidad hematológica fue infrecuente tras la administración de Herceptin como monoterapia, enel caso de metastásico presentándose leucopenia grado 3 de la OMS, trombocitopenia y anemia en<1 % de los pacientes. No se han observado toxicidades grado 4 de la OMS.

Se ha observado un incremento de la toxicidad hematológica grado 3 ó 4 de la OMS en pacientestratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel si se compara con los pacientes que recibieronpaclitaxel solo (34 % vs 21 %). También se observó un aumento de la toxicidad hematológica enpacientes que recibieron Herceptin y docetaxel si se compara con los que recibieron docetaxel solo(32 % neutopenia grado 3/4 vs 22 %, según criterios NCI-CTC). Hay que tener en cuenta que estopuede ser una infraestimación ya que se sabe que el docetaxel solo, a dosis de 100 mg/m2, causaneutropenia en el 97 % de los pacientes siendo el 76 % de grado 4, según nadir. También se observóun aumento de la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en pacientes en tratamiento conHerceptin más docetaxel (23 % vs 17 % en pacientes en tratamiento con docetaxel solo).

Según los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA el 0.4 % de los pacientes tratados con Herceptinexperimentaron una desviación de 3 o 4 grados de la línea basal, comparado con el 0.6 % en el brazoen observación

Toxicidad hepática y renalSe ha observado toxicidad hepática grado 3 ó 4 de la OMS en el 12 % de los pacientes tras laadministración de Herceptin en monoterapia, en caso del metastásico. Esta toxicidad estaba asociadacon progresión de la enfermedad en el hígado en el 60 % de estos pacientes. La toxicidad hepáticagrado 3 ó 4 de la OMS fue observada con menor frecuencia entre los pacientes que recibieronHerceptin y paclitaxel que entre aquellos que recibieron paclitaxel (7 % frente al 15 %). No se haobservado toxicidad renal grado 3 ó 4 de la OMS en los pacientes tratados con Herceptin.DiarreaSe ha observado diarrea en el 27 % de los pacientes tratados con Herceptin en monoterapia, en casodel metastásico. Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea,primordialmente de gravedad media a moderada, en pacientes que recibieron Herceptin encombinación con paclitaxel o docetaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel odocetaxel solos.

En el estudio HERA el 7 % de los pacientes tratados con Herceptin tuvieron diarrea.

InfecciónSe ha observado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infeccionesrespiratorias de tracto medio superior de significado clínico menor o infecciones por catéter,primordialmente en pacientes tratados con Herceptin más paclitaxel o docetaxel si se comparan conaquellos pacientes que recibieron paclitaxel o docetaxel solos.

4.9 Sobredosis

No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se hanadministrado dosis superiores a 10 mg/kg de Herceptin solo. Hasta este limite, las dosis fueron bientoleradas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, código ATC: L01XC03

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor decrecimiento epidérmico humano (HER2). La sobre-expresión de HER2 se observa en el 20-30 % delos cánceres de mama primarios. Los estudios indican que los pacientes cuyos tumores sobreexpresanHER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyostumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse enel torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero.

Trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, que inhibe la proliferaciónde células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediadorde la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado invitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células quesobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2o presenten amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. Lasobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación basada en técnicasinmunohistoquímicas (IHC) de bloques tumorales fijados (ver 4.4). La amplificación del gen HER2puede ser detectada usando hibridación in situ por fluorescencia (FISH) o hibridación in situ porcolorimetría (CISH) de bloques tumorales fijados Los pacientes se elegirán para ser tratados conHerceptin si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación 3+ por IHC ocomo resultado positivo por FISH o CISH.

Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorioespecializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración.

El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC es el siguiente:

Califica- Patrón de tinción Evaluación de lación de la sobreexpresión de HER2intensi-dad detinción0 No se observa tinción o la tinción de membrana se Negativoobserva en <10 % de las células tumorales1+ Se observa una ligera/levemente perceptible tinción de Negativomembrana en >10 % de las células tumorales. Lascélulas se tiñen solamente en una parte de la membrana.2+ Se detecta una tinción completa de la membrana débil a Sobreexpresión débil amoderada en >10 % de las células tumorales. Moderada3+ Se detecta una tinción completa de la membrana de Sobreexpresión moderada amoderada a fuerte en >10 % de las células tumorales. fuerte

En general, el resultado se considera positivo por FISH si la relación entre el número de copias del genHER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17 o bien que

el número de copias del gen HER2 por célula tumoral sea mayor de 4 en el caso de que no se empleeel cromosoma 17 como control.

Por norma general, se considera un resultado positivo por CISH si existen más de 5 copias del genHER2 por núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

Para instrucciones más completas sobre la realización de los ensayos y la interpretación de losresultados consulte la información incluida en los envases de ensayos FISH y CISH que hayan sidovalidados. Las recomendaciones oficiales sobre el ensayo de Her 2 pueden ser también aplicadas.

En cualquier método que se emplee para la evaluación de la proteína HER2 o la expresión del gen, losanálisis deben ser realizados únicamente en laboratorios que puedan asegurar el uso de métodosvalidados y adecuados al conocimiento científico actual. Estos métodos deben ser inequívocamenteprecisos y exactos para demostrar la sobreexpresión de HER2 y deben ser capaces de distinguir entrela sobreexpresión de HER2 moderada (o, lo que es lo mismo, 2+) y fuerte (3+).

Datos clínicosSe ha empleado Herceptin en monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de mamametastático cuyos tumores sobreexpresaban HER2 y que hubieran recaído a uno o más regímenesquimioterápicos para su enfermedad metastática (Herceptin solo).

Asimismo, se ha utilizado también Herceptin en ensayos clínicos en combinación con paclitaxel odocetaxel en pacientes que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. Lospacientes que habían recibido una terapia adyuvante previa con antraciclinas fueron tratados conpaclitaxel (175 mg/m2 perfundido en 3 horas) con o sin Herceptin. En el estudio pivotal de docetaxel(100 mg/m2 perfundido en 1 hora) con o sin Herceptin, el 60 % de los pacientes habían recibidoterapia adyuvante previa con antraciclinas. Los pacientes fueron tratados con Herceptin hastaprogresión de la enfermedad.

No ha sido estudiada la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no hanrecibido tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. Sin embargo, el tratamiento con Herceptinmás docetaxel fue eficaz en los pacientes, independientemente de que hubieran recibido o no terapiaadyuvante previa con antraciclinas.

La técnica para evaluar la sobreexpresión del HER2 empleada para determinar la elegibilidad de lospacientes en los ensayos clínicos pivotales de monoterapia con Herceptin y de Herceptin máspaclitaxel fue por tinción inmunohistoquímica para HER2 de material fijado de tumores de mamaempleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Los tejidos se fijaron en formalina ofijador de Bouin. Este ensayo clínico investigacional llevado a cabo en un laboratorio centralempleaba una escala de 0 a 3+. Las pacientes clasificadas con tinción 2+ o 3+ fueron incluidasmientras que aquellas con 0 o 1+ fueron excluidas. Más del 70 % de las pacientes incluidas teníansobreexpresión 3+. Los datos sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre laspacientes con mayores niveles de sobreexpresión de HER2 (3+).

La principal técnica utilizada para determinar la positividad de HER2 en los estudios pivotales condocetaxel, con o sin Herceptin, fue la inmunohistoquímica. Una minoría de los pacientes fueronevaluados mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH). En este estudio, el 87 % de lospacientes incluidos eran IHC3+ y el 95 % de los pacientes era IHC3+ y/o FISH-positivo.

Eficacia

CMM

Los resultados de eficacia provenientes de los estudios en monoterapia y en combinación se resumenen la tabla siguiente:

Parámetro Monoterapia Tratamiento de combinaciónTasa de respuesta(95%CI)Duración de la 11.7respuesta(Mediana, meses)(95%CI)TTP (Mediana,meses) (95%CI)Supervivencia(Mediana, meses)(95%CI)TTP= time to progression (tiempo hasta progresión); "ne" indica que no pudo ser estimado o que no seha alcanzado aún.1. Estudio H0649g: subgrupo de pacientes IHC3+2. Estudio H0648g: subgrupo de pacientes IHC3+3. Estudio M77001: grupo completo de análisis (por intención de tratamiento)

Tratamiento de combinación con Herceptin y anastrozol

Herceptin ha sido estudiado en combinación con anastrozol como tratamiento de primera línea enpacientes con cáncer de mama metastásico, que sobreexpresan HER 2 y con receptor hormonalpositivo (es decir, para el receptor de estrógenos (ER) y/o el receptor de progesterona (PR)). Lasupervivencia libre de progresión fue del doble en el brazo de Herceptin y anastrozol comparado conel brazo de anastrozol (4,8 meses frente a 2,4 meses). En el resto de los parámetros las mejoríasobservadas para la combinación fueron en la respuesta global (16,5% frente a 6,7%); en beneficioclínico (42,7 frente a 27, 9%) y en tiempo hasta progresión (4,8 meses frente a 2,4 meses). No se haregistrado ninguna diferencia en el tiempo hasta respuesta y en la duración de ésta, entre ambosbrazos. La mediana de supervivencia global aumentó en 4,6 meses para los pacientes que recibían lacombinación. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa, sin embargo más de la mitad de lospacientes que pertenecían al brazo que sólo recibía anastrozol pasaron a recibir el tratamiento quecontenía Herceptin tras la progresión de la enfermedad.CMP

El cáncer de mama precoz se define como carcinoma invasivo, primario, no metastásico de mama.El cáncer de mama precoz en el estudio HERA se limitó a adenocarcinoma invasivo, primario,operable de mama, con nódulos axilares positivos o nódulos axilares negativos si los tumores son deal menos 1 cm de diámetro.

Para adyuvancia, Herceptin se ha investigado en un estudio (HERA) multicéntrico, aleatorizado, ydesignado para comparar un año de tratamiento de Herceptin cada tres semanas versus observación,en pacientes con cáncer de mama precoz con HER 2 positivo después de cirugía, quimioterapiaestablecida y radioterapia (si aplica). Los pacientes a los que se les asignó tratamiento con Herceptinse les administró una dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante unaño.

Los resultados de eficacia del estudio HERA están resumidos en la tabla siguiente:

18Parámetros Observación Herceptin 1 Año Valor de p vs Hazard Ratio vsSupervivencia libre deenfermedad- No. Pacientes con evento 219 (12.9 %) 127 (7.5 %) < 0.0001 0.54- No. Pacientes libre de 1474 (87.1 %) 1566 (92.5 %)eventoSupervivencia libre derecaída- No. Pacientes con evento 208 (12.3 %) 113 (6.7 %) < 0.0001 0.51- No. Pacientes libre de 1485 (87.7 %) 1580 (93.3 %)eventoSupervivencia libre deenfermedad a distancia- No. Pacientes con evento 184 (10.9 %) 99 (5.8 %) < 0.0001 0.50- No. Pacientes libre de 1508 (89.1 %) 1594 (94.6 %)evento

Para los objetivos primarios, SLE, el hazard ratio expresado en beneficio absoluto, en términos desupervivencia libre de enfermedad a 2 años, es de 7.6 puntos del porcentaje (85.8 % vs 78.2 %) a favordel brazo de Herceptin

InmunogenicidadSe evaluó la producción de anticuerpos en 903 pacientes tratados con Herceptin, solo o encombinación con quimioterapia . En un paciente, se detectó anticuerpos humanos anti-trastuzumab sinque tuviera manifestaciones alérgicas.

Localizaciones de progresiónEn el ensayo pivotal, tras la terapia con Herceptin y paclitaxel para el tratamiento de pacientes concáncer de mama metastásico, se encontraron las siguientes localizaciones de progresión de laenfermedad:

Localizaciones* Herceptin paclitaxel p-valueCualquier localización 70.1 95.7Abdomen 0 0 -Hueso 17.2 16.3 0.986Tórax 5.7 13.0 0.250Hígado 21.8 45.7 0.004Pulmón 16.1 18.5 0.915Afectación ganglionar a distancia 3.4 6.5 0.643Mediastino 4.6 2.2 0.667SNC 12.6 6.5 0.377Otros 4.6 9.8 0.410* Los pacientes pudieron tener múltiples lugares de progresión de la enfermedad

La frecuencia de la progresión en el hígado fue significativamente más reducida en pacientes tratadoscon la combinación de Herceptin y paclitaxel. Los pacientes tratados con Herceptin y paclitaxelprogresaron más en el sistema nervioso central que los tratados con paclitaxel solo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico ycáncer de mama precoz . La farmacocinética dosis-dependiente se demostró mediante perfusionesintravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a la semana. Nose han realizado estudios de interacción medicamentosa con Herceptin.

SemividaLa semivida es aproximadamente de 28,5 días (intervalo de confianza del 95 %, 25,5 ­ 32,8 días). Elperiodo de lavado es de hasta 24 semanas (intervalo de confianza del 95 %, 18-24 semanas).

Concentración en equilibrioLa farmacocinética en equilibrio debe alcanzarse en 20 semanas aproximadamente (intervalo deconfianza del 95 %, 18-24 semanas). Para cáncer de mama metastásico en la evaluación de lafarmacocinética en fases I, II y estudios clínicos fase III, el AUC medio estimado fue de 578 mgdía/L y las concentraciones máximas y mínimas fueron de 110 mg/L y 66 mg/L, respectivamente. Enpacientes con cáncer da mama precoz a los que se administró una dosis inicial de Herceptin de8 mg/kg seguido de 6 mg/kg cada tres semanas, la concentración en el equilibrio de 63 ng/mL fuealcanzada en el ciclo 13 (semana 37). Las concentraciones fueron comparables a las observadaspreviamente en pacientes con cáncer de mama metastásico

AclaramientoEl aclaramiento disminuye al incrementar el nivel de dosis. En los ensayos clínicos en los que seempleó una dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de dosis subsiguientes semanales de2 mg/kg, el aclaramiento medio fue de 0,225 L/día.

Se ha evaluado los efectos de las características de los pacientes (tal como edad o creatinina sérica)sobre la disponibilidad de trastuzumab. Los datos sugieren que la biodisponibilidad de trastuzumab nose altera en ninguno de estos grupos de pacientes (ver 4.2), sin embargo, los estudios no se diseñaronespecíficamente para investigar el impacto de la alteración renal sobre la farmacocinética.

Volumen de distribuciónEn todos los ensayos clínicos, el volumen de distribución es aproximadamente el volumen sérico,2,95L.

Antígeno ("shed antigen") circulanteLas concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (Antígenocirculante o "shed antigen") se ha detectado en suero de algunas pacientes con tumores de mama quesobreexpresan HER2. La determinación del antígeno circulante en muestras de suero basales revelaronque el 64 % (286/447) de los pacientes tenían antígeno circulante detectable, con un rango tan elevadocomo de 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). Los pacientes con niveles basales más elevados deantígeno circulante tenían más probabilidad de tener concentraciones valle séricas más bajas detrastuzumab. Sin embargo, con dosis semanales, la mayoría de los pacientes con elevados niveles deantígeno circulante alcanzaron las concentraciones objetivo de trastuzumab hacia la semana 6 y no seobservó relación entre el antígeno circulante basal y la respuesta clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existió evidencia de toxicidad aguda o relacionada con dosis múltiples en estudios de hasta6 meses o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en estudios de toxicidadgestacional tardía/transferencia placentaria. Herceptin no es genotóxico. Un estudio de trehalosa, unexcipiente principal de la formulación, no reveló ninguna toxicidad.

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénicode Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

20L-histidina hidroclorhidrato,L-histidina,-trehalosa dihidratopolisorbato 20

6.2 Incompatibilidades

No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteína.

Herceptin no se debe mezclar o diluir con otros productos excepto aquellos mencionados en el punto6.6.

6.3 Periodo de validez

4 años.

Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física yquímicamente estable durante 48 horas a 2ºC -8ºC. Cualquier resto de solución reconstituida debe serdesechado.

Las soluciones de Herceptin para perfusión son física y químicamente estables durante 24 horas atemperatura que no exceda de 30ºC, en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno que contengancloruro sódico al 0,9 %.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para perfusión deHerceptin deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado trasla reconstitución y dilución a menos que éstas tengan lugar bajo condiciones asépticas controladas yvalidadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación hasta el uso y las condicionesde dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No congelar la solución reconstituida.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de Herceptin:Vial de 15 ml de cristal de tipo I con tapón de goma butílica laminada con una película de fluoro-resina. Cada envase contiene un vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Preparación para la administraciónSe deben emplear métodos asépticos adecuados. Cada vial de Herceptin se reconstituye con 7,2 ml deAgua Estéril para Inyección (no suministrada). Se debe evitar el empleo de otros solventes parareconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que contiene 21 mg/ml detrastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de volumen del 4 % permite que ladosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraída de cada vial.

Se debe manejar cuidadosamente el Herceptin durante la reconstitución. Si se produce espumaexcesiva durante la reconstitución o se agita el Herceptin reconstituido puede causar problemas con lacantidad de Herceptin que se pueda extraer del vial

Instrucciones para la reconstitución:1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial quecontiene el Herceptin liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.2) Mueva en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo duranteaproximadamente 5 minutos. El Herceptin reconstituido es una solución transparente de incolora aamarillo pálido y debe estar esencialmente libre de partículas visibles.

Se determinará el volumen de solución requerida:

· en base a la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientesde 2 mg de trastuzumab/kg de peso:

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial ó 2 mg/kg para dosis sucesivas)

· en base a la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis cada 3 semanas de 6 mgde trastuzumab/kg de peso

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg dosis inicial ó 6 mg/kg para dosis sucesivas)

La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de perfusión quecontenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9 %. No se debe emplear soluciones de glucosa (ver 6.2). Labolsa debe invertirse varias veces para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Losmedicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas ydecoloración antes de su administración. Se debe administrar la perfusión inmediatamente después dehaber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encimade 30ºC).

No se han observado incompatibilidades entre Herceptin y bolsas de cloruro de polivinilo opolietileno.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/145/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

28 de Agosto de 2000/ 28 de Agosto de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIOS ACTIVO(S)BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DEFABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOSLOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo (s) biológico(s)

Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology ProductionNonnenwald 282372 PenzbergAlemania

Genentech Inc.1000 New Horizons WayVacaville, CA 95688USA

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsables de la liberación de los lotes

Roche Diagnostics GmbHSandhofer Strasse 116D-68305 MannheimAlemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO.

No procede

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización continuará presentando informes periódicos deseguridad (PSURs) cada seis meses.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

26A. ETIQUETADO

27INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR,CARTONAJE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Herceptin 150 mgpolvo para concentrado para solución para perfusión

Trastuzumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

El vial contiene 150 mg de trastuzumab. Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 21 mgde trastuzumab


3. LISTA DE EXCIPIENTES

L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina, polisorbato 20, ,-trehalosa dihidrato.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras reconstitución y diluciónLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera

2810. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/145/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Aceptada la justificación para no incluir Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Herceptin 150 mgpolvo para perfusión

Trastuzumab

Para uso intravenoso


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES


6. OTROS

B. PROSPECTO

31

Herceptin 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico

Contenido del prospecto:1. Qué es Herceptin y para qué se utiliza2. Antes de usar Herceptin3. Cómo usar Herceptin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Herceptin6. Información adicional

1. QUÉ ES HERCEPTIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Cada envase de Herceptin contiene un vial. Este vial contiene un polvo liofilizado (desecado en frío)de color blanco a amarillo pálido para concentrado para solución para perfusión. El polvo liofilizadodebe ser reconstituido y diluido antes de su uso.

Herceptin contiene como sustancia activa trastuzumab, el cual es un anticuerpo monoclonalhumanizado y es parecido a los anticuerpos que produce el organismo de forma natural paraprotegerse de las infecciones por virus y bacterias. Los anticuerpos monoclonales son proteínas quereconocen específicamente y se unen a otras proteínas únicas del organismo llamadas antígenos.Trastuzumab se une selectivamente a un antígeno llamado factor 2 de crecimiento epidérmico humano(HER2). El HER2 se encuentra en grandes cantidades en la superficie de algunas células cancerosas yestimula el crecimiento de éstas células. Cuando Herceptin se une al HER2, se frena el crecimiento deéstas células.

Herceptin se prescribe por los médicos para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz, seusará después de que haya terminado la quimioterapia, y para el tratamiento de pacientes con cáncerde mama metastásico (cáncer de mama que se ha extendido a otros sitios del organismo desde sulocalización original) y que sus tumores tengan grandes cantidades de HER2. Se emplea comoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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