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HIVID 0,750 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 100 COMPRIMIDOS

ROCHE FARMA, S.A.

1. Denominación del medicamento

HIVID® 0,750 mg comprimidos recubiertos con película

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Un comprimido recubierto con película contiene 0,750 mg de zalcitabina.Lista de excipientes, en 6.1.

3. Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de forma ovalada, de color gris a gris azulado y llevanimpreso con tinta negra HIVID 0,750 en una cara y ROCHE en la otra.

4. Datos clínicos

4.1 Indicaciones terapéuticas:

HIVID (zalcitabina), en combinación con otros fármacos antirretrovirales, está indicado enpacientes adultos infectados por el VIH (véase apartado 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología recomendada

La dosis diaria recomendada de HIVID, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, esde 0,75 mg administrada cada 8 horas (dosis total diaria de 2,25 mg). Dado que la exposiciónsistémica se reduce tan solo levemente junto con los alimentos, HIVID se puede administrar con osin alimentos. La pauta posológica de cualquier otro antirretroviral deberá realizarse conforme ala Información completa del Producto correspondiente.

Vigilancia de los pacientes

Se efectuarán periódicamente hemogramas completos y análisis bioquímicos. En pacientes conantecedentes de niveles elevados de amilasa, pancreatitis, alcoholismo, alimentados por víaparenteral o que de algún modo presenten alto riesgo de pancreatitis, deben determinarse losniveles de amilasa sérica. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de todo indicio de neuropatíaperiférica, especialmente en los pacientes con recuentos bajos de CD4, pues corren un mayorriesgo de sufrir este tipo de trastorno durante el tratamiento (véase apartado 4.4).

Ajuste de la dosis en situaciones clínicas especialesAlteración renalEn base a escasos datos, el ajuste de dosis en pacientes con alteración renal se debe realizar delsiguiente modo:· aclaramiento estimado de creatinina de 10 a 40 ml/min - reducir la dosis de HIVID a0,750 mg cada 12 horas· aclaramiento estimado de creatinina < 10 ml/min - reducir la dosis de HIVID a 0,750mg una vez al día.

Alteración hepáticaNo puede establecerse ninguna recomendación posológica en pacientes con alteración hepáticadebido a la falta de experiencia (véase apartado 5.2).

NiñosNo puede establecerse ninguna recomendación posológica en niños menores de 13 años ya que laexperiencia con este grupo de edad es limitada.

Ajuste de la posología en caso de reacciones adversas durante la terapia en combinación

En caso de efectos secundarios que estén probablemente relacionadas con HIVID (p. ej.neuropatía periférica, úlceras orales o esofágicas graves, pancreatitis, pruebas de la funciónhepática elevada, especialmente en pacientes con hepatitis B crónica), debe reducirse la dosis deHIVID o bien interrumpir o discontinuar el tratamiento, según se considere apropiado (véaseapartado 4.4). En aquellos pacientes que reciban tratamiento combinado con HIVID y otrosfármacos antirretrovirales se ajustará la dosis o se interrumpirá cada fármaco de acuerdo con sutoxicidad correspondiente. Debe leerse la Información completa del Producto para cada fármacousado en el tratamiento en combinación, con el fin de conocer las reacciones adversas descritaspara cada uno.

4.3 Contraindicaciones

HIVID está contraindicado en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de losexcipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica es la manifestación tóxica más importante de HIVID. Se trata de unaneuropatía sensitivomotora, caracterizada inicialmente por entumecimiento y disestesia urente enlas extremidades distales. Estos síntomas pueden ir acompañadas de dolor punzante o ardorcontinuo e intenso si no se suspende el tratamiento. La neuropatía puede progresar a dolor graveque requiera el empleo de analgésicos narcóticos, y es potencialmente irreversible, sobre todo sino se retira HIVID con rapidez. En algunos pacientes, los síntomas iniciales de neuropatía puedenagravarse en un principio, a pesar de la interrupción del tratamiento. En general, si se retiraHIVID con rapidez, la neuropatía desaparece lentamente.

Se recomienda no administrar HIVID a pacientes con síntomas de neuropatía periférica moderadao grave corroborados por hallazgos objetivos.

HIVID deberá utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar neuropatíaperiférica: pacientes con cifras bajas de células CD4 (CD4<50 cel/mm3) y/o pacientes que recibenHIVID junto con otros fármacos capaces de producir neuropatía periférica (véase apartado 4.5).En estos pacientes es altamente aconsejable una estrecha vigilancia. Si aparece neuropatíaperiférica en pacientes tratados con HIVID, debe interrumpirse o discontinuarse la administraciónde este fármaco.

PancreatitisSe ha descrito pancreatitis con desenlace mortal tras la administración de HIVID. La pancreatitisy la elevación asintomática de la amilasa sérica son efectos poco frecuentes durante el tratamientocon HIVID.

Se procederá con cautela cuando se administre HIVID a pacientes con historia de pancreatitis ofactores conocidos de riesgo que puedan provocar pancreatitis.

Durante el tratamiento con HIVID se ha de vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentesde pancreatitis o niveles elevados de amilasa sérica. Si se observa aumento de los niveles deamilasa sérica acompañado de disglucemia, aumento del nivel de triglicéridos, disminución delcalcio sérico o aparición de cualquier otro parámetro sugerente de pancreatitis inminente, sedeberá suspender el tratamiento con HIVID hasta que se haya establecido el diagnóstico clínico.De igual modo, debe interrumpirse la administración de HIVID si es necesario el tratamiento conotro fármaco causante de pancreatitis (p. ej.: pentamidina) (véase también apartado 4.5).

El tratamiento con HIVID no debe reiniciarse hasta haber descartado la posibilidad depancreatitis. Si aparece pancreatitis clínica durante la administración de HIVID, se recomienda laretirada definitiva del fármaco.

Otras reacciones adversas graves:

Acidosis láctica: Se han comunicado casos de acidosis láctica, normalmente asociada ahepatomegalia y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Entre los síntomastempranos (hiperlactacidemia sintomática) se incluyen síntomas digestivos benignos (nauseas,vómitos y dolor abdominal), malestar no específico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomasrespiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida la debilidadpsicomotora).La acidosis láctica tiene una mortalidad elevada y podría estar asociada a pancreatitis, alteraciónhepática y alteración renal.La acidosis láctica aparece generalmente después de pocos o varios meses de tratamiento.El tratamiento con análogos de nucleósidos deberá interrumpirse en caso de que aparezcahiperlactacidemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o aumentorápido de los niveles de aminotransferasa.Se debe tener precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a algunos pacientes (enespecial a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos deenfermedad hepática y esteatosis hepática (incluidos ciertos medicamentos y alcohol). Lospacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentarmayor riesgo. Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, que estén recibiendo TARGA,pueden correr un mayor riesgo de descompensación hepática y de una muerte posible si recibentratamiento con ribavirina en combinación con interferones.Se han comunicado casos de fallo hepático en asociación con hepatitis B subyacente e Hivid enmonoterapia.Debe realizarse un estrecho seguimiento a los pacientes de mayor riesgo (véase también apartado4.6).

Se han descrito con poca frecuencia casos de úlceras orales y esofágicas entre pacientes tratadoscon HIVID. Los pacientes con úlcera esofágica deben interrumpir el tratamiento con zalcitabinahasta que se haya establecido la causalidad (patógenos oportunistas; medicamentos). También sehan descrito casos poco frecuentes de reacciones de hipersensibilidad (reacción anafiláctica,urticaria sin otros signos de anafilaxis).

MINISTERIOSe han descrito casos aislados de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva en pacientestratados con HIVID. Por consiguiente, el uso de HIVID en pacientes con miocardiopatía basal oantecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva exige precaución.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estosacontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Existe lahipótesis de una posible conexión entre la lipomatosis visceral y el tratamiento con los Inhibidoresde la Proteasa ( IPs), y entre la lipoatrofia y el tratamiento con Inhibidores de la TranscriptasaInversa Análogos de Nucleósidos (ITIANs). Factores individuales tales como la edad avanzada, yfactores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamientoantirretroviral, y la aparición de alteraciones metabólicas se han asociado a un mayor riesgo delipodistrofia. El examen clínico deberá incluir una evaluación de los signos físicos deredistribución de la grasa debiéndose valorar la pertinencia de realizar determinaciones en ayunasde lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como seconsidere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8 Reacciones Adversas).

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y de nucleótido causan ungrado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebésVIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principalesacontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o denucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y delaboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada unaposible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionalesactuales relativas para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir latransmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución InmuneCuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenosoportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramientode los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas omeses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes deestas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/olocalizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorioy establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Situaciones clínicas especiales

Alteración renalSe deberá ajustar la dosis en individuos con alteraciones renales (véase apartado 4.2)

HepatopatíaLos pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral tienen unmayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En casode tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también lainformación importante del producto para estas especialidades farmacéuticas.Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen unamayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviralcombinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento dela hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En individuos con enfermedad hepática previa o con antecedentes de abuso de etanol, el uso deHIVID puede asociarse a una exacerbación de la disfunción hepática.

Uso pediátricoNo se ha establecido la eficacia y seguridad del tratamiento con HIVID en niños menores de 13años infectados por el VIH.

Pacientes ancianosNo se dispone de información específica sobre el uso de zalcitabina en pacientes ancianos. Endichos pacientes se deberá prestar especial atención a la situación de la función hepática y renal.

LactosaHIVID contiene lactosa. Por consiguiente los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción deglucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Información para los pacientesLos pacientes deben ser informados de que HIVID no cura la infección por el VIH y que puedenseguir contrayendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, incluidasinfecciones oportunistas. Dado que a menudo es difícil determinar si los síntomas se deben a laacción del fármaco o son manifestaciones de la enfermedad subyacente, se animará a los pacientesa comunicar al médico todos los cambios que experimenten en su estado. Se les informaráasimismo de que el tratamiento con HIVID u otros fármacos antirretrovirales no elimina lanecesidad de observar las prácticas adecuadas para prevenir la transmisión del VIH.

Los pacientes deben estar informados de los síntomas precoces de neuropatía periférica ypancreatitis, así como de la conveniencia de su comunicación inmediata a su médico. Puesto queel desarrollo de neuropatía periférica parece estar relacionado con la dosis de HIVID, se lesaconsejará que sigan las instrucciones del médico con respecto a la dosis prescrita. Las mujeres enedad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con HIVID.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa

La zalcitabina no tiene ningún efecto significativo en la fosforilación intracelular de lazidovudina, tal y como se demostró in vitro. En el mismo estudio, se observó que la didanosinay la estavudina no tenían un efecto significativo sobre la fosforilación intracelular de lazalcitabina.

Los estudios in vitro pusieron de manifiesto que la lamivudina inhibe significativamente lafosforilación intracelular de la zalcitabina de forma dosis-dependiente. Los efectos ya se habíanvisto con las concentraciones correspondientes a los niveles plasmáticos terapéuticos en humanos.

La zalcitabina también disminuye la fosforilación de la lamivudina a concentraciones queexceden los niveles plasmáticos clínicamente relevantes. Por consiguiente, no se recomienda eluso concomitante de zalcitabina y lamivudina.

Inhibidores de la proteasa del VIH-1No existe interacción farmacocinética entre saquinavir e HIVID. No se han llevado a caboensayos de interacción con HIVID e inhibidores de la proteasa distintos del saquinavir. Dado quela zalcitabina se excreta principalmente en forma inalterada por la orina, no hay fundamento paraesperar que otros inhibidores de la proteasa influyan en los niveles plasmáticos de la zalcitabina.

Fármacos que pueden producir neuropatía periféricaHIVID debe usarse con precaución en pacientes que reciben otros medicamentos quepotencialmente pueden causar neuropatía periférica (véase apartado 4.4). Medicamentosasociados con el desarrollo de neuropatía periférica son: análogos de nucleósidos antirretrovirales,cloranfenicol, cisplatino, dapsona, disulfiram, etionamida, glutetimida, oro, hidralazina,yodoquinol, isoniacida, metronidazol, nitrofurantoína, fenitoína, ribavirina y vincristina.

Fármacos como la anfotericina, el foscarnet y los aminoglucósidos pueden alterar el aclaramientorenal de la zalcitabina (y por tanto incrementando la exposición sistémica) y, de este modo, elevarel riesgo de desarrollar neuropatía periférica u otras reacciones adversas asociadas con HIVID.Por ello, si es preciso utilizar alguno de estos fármacos junto con HIVID, se efectuarán frecuentescontroles clínicos y analíticos, y se ajustará convenientemente la posología ante todo cambiosignificativo de la función renal.

Fármacos que pueden producir pancreatitisSe interrumpirá el tratamiento con HIVID siempre que sea necesario administrar fármacos quepuedan causar pancreatitis. Se ha notificado un fallecimiento a causa de pancreatitis fulminanteposiblemente relacionada con HIVID y pentamidina i.v. Si se hace necesaria la administración depentamidina para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii, se suspenderá el tratamiento conHIVID (véase apartado 4.4).

Probenecid/Cimetidina/TrimetoprimLa administración concomitante de probenecid, cimetidina o trimetoprim disminuye laeliminación de zalcitabina, probablemente por inhibición de su secreción tubular renal. Deberácontrolarse la aparición de signos de toxicidad en pacientes que reciban estos fármacos encombinación con zalcitabina, y reducir la dosis de la misma si está justificado.

AntiácidosLa administración simultánea de antiácidos que contienen magnesio/aluminio reducemoderadamente la absorción de la zalcitabina (aproximadamente en un 25%). Aunque sedesconoce la significación clínica de esta reducción, no se recomienda la administraciónsimultánea de zalcitabina con antiácidos que contienen magnesio/aluminio.

MetoclopramidaCuando se coadministra zalcitabina y metoclopramida, la biodisponibilidad disminuyeligeramente (aproximadamente en un 10%).

RibavirinaAl combinarla con la ribavirina, la actividad antirretroviral de la zalcitabina se veía perjudicada encondiciones in vitro.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se ha determinado aún la seguridad terapéutica de HIVID en las mujeres embarazadas. Se hacomunicado un número limitado de defectos de nacimiento en neonatos expuestos a Hivid dentrodel útero, pero no se ha podido evaluar adecuadamente la contribución de la zalcitabina a estehecho, debido a que se tomaron al mismo tiempo diferentes fármacos antirretrovirales. Se haobservado teratogenicidad en animales expuestos a concentraciones muy altas de zalcitabina(véase apartado 5.3). Se han observado anomalías neurológicas y de comportamiento durante eldesarrollo fetal y la lactancia en la descendencia de ratas tratadas con zalcitabina, en las cuales nose determinó la dosis carente de efecto. Por lo tanto, HIVID sólo deberá usarse durante elembarazo cuando el beneficio esperado justifique el riesgo posible para el niño. Las mujeres enedad fértil no deben recibir HIVID, a no ser que utilicen métodos anticonceptivos eficaces duranteel periodo de tratamiento.

Uso durante la lactanciaNo se sabe si la zalcitabina pasa a la leche humana. Las mujeres que estén en tratamiento conzalcitabina no deben amamantar a sus hijos. Las mujeres infectadas con VIH no deben amamantara sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinasNo hay evidencia clínica de que HIVID pueda alterar la capacidad del paciente para conducir ymanejar máquinas. Sin embargo, deberán tenerse en cuenta las reacciones adversas descritas.

4.8. Reacciones adversas

La principal reacción adversa de HIVID es la neuropatía periférica. Se ha comunicado con unafrecuencia de más del 40% en estudios clínicos, y se manifiesta principalmente como hipoestesia,parestesia o dolor en las extremidades inferiores y superiores. Se recomienda interrumpirinmediatamente el tratamiento con Hivid debido a la posibilidad de que sea irreversible (véaseapartado 4.4). Otras reacciones adversas frecuentes observadas con Hivid en los estudios enmonoterapia son dolor de cabeza, erupción cutánea, cansancio, náuseas, estomatitis ulcerativa ymialgia.

Aunque actualmente Hivid está únicamente autorizado para su uso en combinación con unrégimen antirretroviral, en la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas observadas en unensayo en monoterapia, ya que son los más adecuados para atribuir un acontecimiento adversoconcreto al medicamento. Sin embargo, las reacciones adversas individuales son invariablesdurante el tratamiento en combinación.

El porcentaje de pacientes, de entre los 320 pacientes que tomaron Hivid en monoterapia en elestudio doble-ciego N3300, que experimentaron reacciones adversas al fármaco (considerados porel investigador como al menos remotamente relacionados con Hivid), con una frecuencia igual omayor del 1% en el brazo de zalcitabina en monoterapia, se enumeran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas ocurridas en igual a o más del 1% de los pacientes que tomabanzalcitabina en el estudio N3300

Sistema corporal Brazo de zalcitabinaAcontecimiento Adverso N=320Infecciones e InfestacionesFaringitis 5,3%Trastornos del metabolismo y de la nutriciónAnorexia 8,4%Trastornos psiquiátricosConfusión 2,8%Depresión 1,3%Insomnio 1,3%Trastornos del sistema nerviosoNeuropatía periférica (véase apartado de precauciones) 41,6%- Hipoestesia en extremidades inferiores y superiores 30,6%- Parestesia en extremidades inferiores y superiores 30,7%- Dolor en extremidades inferiores y superiores 25,1%- Debilidad en extremidades inferiores y superiores 13,5%- Disminución de los reflejos 3,4%- Neuropatía 2,8%- Disminución de la sensibilidad 2,8%- Hipoestesia 2,8%- Anomalía al andar 1,9%- Alteración sensorial 1,9%- Ausencia del reflejo en el tendón de Aquiles 1,3%Dolor de Cabeza 17,8%Vértigo 5,0%Alteración de la concentración 1,6%Trastornos ocularesHipoestesia 2,8%Xeroftalmia 1,3%Trastornos cardíacosTaquicardia 1,3%Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTos 4,1%Disnea 2,2%Trastornos gastrointestinalesNauseas 13,1%Estomatitis ulcerativa 12,8%Diarrea 7,5%Sequedad de boca 5,0%Vómitos 6,9%Disfagia 4,7%Dolor abdominal 5,9%Estomatitis aftosa 3,8%Estreñimiento 1,9%Dispepsia 1,9%Glositis 1,9%Dolor esofágico 1,9%Úlcera esofágica (véase apartado de precauciones) 1,9%Estomatitis 1,6%Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción 15,6%Prurito 9,4%Sudores nocturnos 3,4%Dermatitis 2,2%Sistema corporal Brazo de zalcitabinaAcontecimiento Adverso N=320Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseosMialgia 12,2%Artralgia 3,8%Dolor de pies 1,6%Rigidez de cuello 1,6%Dolor de espalda 1,3%Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónCansancio 15,0%Fiebre 6,5%Dolor 2,5%Rigidez 2,5%Dolor de pecho 1,9%InvestigacionesDisminución de peso 6,6%

Las anomalías de laboratorio importantes (grado III y IV) que ocurrieron en más del 1% de lospacientes del brazo de zalcitabina del estudio N3300 se describen a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: Anomalías de laboratorio

Anomalías de Laboratorio Brazo de ZalcitabinaAumento de ALT 8,2%Recuento absoluto de neutrófilos bajo 5,8%Recuento absoluto de eosinófilos alto 5,8%Aumento de AST 5,6%Niveles bajos de hemoglobina 3,8%Niveles bajos de plaquetas 3,8%Niveles bajos de leucocitos 3,1%Aumento de la fosfatasa alcalina 2,8%Aumento de la bilirrubina total 2,2%Aumento de la creatinina 1,9%Leucocitos en orina 1,9%Calcio alto 1,9%Fósforo alto 1,8%

El perfil de seguridad observado en los otros tres estudios controlados que contenían un brazo dezalcitabina en monoterapia (estudio NV14256 (n=325 pacientes que tomaban zalcitabina),CPCRA002 (n=237 pacientes que tomaban zalcitabina) y ACTG155 (n=285 pacientes quetomaban zalcitabina)) está generalmente en línea con los hallazgos de seguridad descritosanteriormente.

Las Frecuencias de- reacciones adversas relevantes adicionales de otros estudios en los cuales Hivid se utilizócomo tratamiento en monoterapia o en combinación y- reacciones adversas/anomalías de laboratorio que se comunicaron con una tasasignificativamente superior en los estudios de Hivid en monoterapia distintos del N3300

se indican más adelante.

La frecuencia de las reacciones adversas se describe utilizando la siguiente convención:

MINISTERIOMuy frecuentesFrecuentes 1% - 10%Poco Frecuentes 0,1% - 1%Raras 0,01% - 0,1%Muy raras < 0,01% (incluyendo casos aislados)

Además, se indican a continuación los acontecimientos recogidos durante la experienciapostcomercialización. Sin embargo, las frecuencias no pueden calcularse a partir de los datosgenerados fuera de los ensayos clínicos.

Trastornos del sistema inmunológico- postcomercialización: reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición- raras: gota- postcomercialización: acidosis láctica

Trastornos psiquiátricos- frecuentes: ansiedad- poco frecuentes: agitación, despersonalización, nerviosismo, amnesia, debilidad emocional,reacciones maníacas- raras: demencia, euforia, somnolencia

Trastornos del sistema nervioso- frecuentes: convulsiones- poco frecuentes: neuritis, ataxia, hiperquinesia, alteración del gusto, temblores- raras: coordinación anormal, parálisis facial de Bell, disfonía, hipertonía, hipoquinesia,pérdida del gusto, migraña, parosmia, estupor, síncope.

Trastornos oculares- poco frecuentes: dolor ocular, anomalías oculares- raras: visión anormal

Trastornos del oído y del laberinto- poco frecuentes: sordera, vértigo- raras: obstrucción auricular, acufenos

Trastornos cardíacos- poco frecuentes: cianosis- raras: fibrilación auricular, palpitaciones- postmarketing: cardiomiopatía, fallo cardíaco congestivo

Trastornos vasculares- poco frecuentes: sofocos- raras: enfriamiento de las extremidades, hipertensión

Trastornos gastrointestinales- frecuentes: flatulencia, melena- poco frecuentes: pancreatitis (véase apartado 4.4), abdomen distendido, trastornos en lasencías, hemorroides, hemorragia rectal, úlceras linguales, esofagitis, glositis- raras: eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, úlceras rectales, aumento de las glándulassalivaresTrastornos hepatobiliares- frecuentes: función hepática anormal- poco frecuentes: hepatitis- raras: daño hepatocelular, ictericia- postmarketing: fallo hepático, hepatomegalia, esteatosis hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo- poco frecuentes: pápulas eritematosas, alopecia, urticaria- raras: acné, erupciones bullosas

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos- frecuentes: dolor musculoesquelético- raras: artritis, artropatía, miositis, debilidad muscular, contracciones

Trastornos renales y urinarios- poco frecuentes: frecuencia en la micción, función renal anormal, quistes renales, poliuria- raras: fallo renal agudo, cálculos renales, nefropatía tóxica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración- muy frecuentes: fiebre- frecuentes: astenia- poco frecuentes: malestar- raras: edema, neuralgia

Anomalías de laboratorio- muy frecuentes: neutropenia, anemia, niveles bajos de leucocitos, aumento de ALT, aumentode AST- frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la amilasa, aumento de la bilirrubina,hipoglucemia, hiperglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipocalcemia, aumento de lacreatinina, aumento de los triglicéridos- poco frecuentes: hiperuricemia

La terapia antirretroviral combinada en pacientes con infección por VIH se ha asociado con laalteración de una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), que incluye pérdida de grasasubcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de lasmamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con aparición de anomalías metabólicas talescomo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia ehiperlactacidemia (véase apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

4.9. Sobredosis

Sobredosis agudaLa experiencia con HIVID en sobredosis agudas es poca y no se sabe qué secuelas tiene. No seconoce ningún antídoto para la sobredosis de HIVID. Tampoco se sabe si la zalcitabina esdializable mediante diálisis peritoneal o en la hemodiálisis.

Sobredosificación crónicaEn un ensayo inicial de búsqueda de dosis en el que la zalcitabina se administró a dosis 25 vecesmás altas (0,25 mg/kg cada 8 horas) que la recomendada actualmente, un paciente suspendió eltratamiento con HIVID después de semana y media por presentar exantema y fiebre. En losprimeros estudios de fase I, todos los pacientes tratados con HIVID en cantidades unas seis vecessuperiores a la dosis diaria total recomendada en la actualidad, presentaban neuropatía periféricaal cabo de 10 semanas.

El 80% de los pacientes tratados con aproximadamente el doble de la dosis diaria totalrecomendada hoy día, presentaban neuropatía periférica al cabo de 12 semanas de tratamiento.

5. Propiedades farmacológicas

Grupo Farmacoterapeútico: Agente antirretroviral, Código ATC J05A F03.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

VirologíaHIVID es un agente antirretroviral. HIVID ha demostrado actuar, in vitro, de forma aditiva osinérgica con la zidovudina y el saquinavir.

Mecanismo de acciónLa zalcitabina es un análogo sintético nucleosídico del nucleósido natural desoxicitidina en el queel grupo 3'-hidroxilo se sustituye por hidrógeno. Intracelularmente, la zalcitabina se transforma ensu metabolito activo: el 5' trifosfato de didesoxicitidina (ddCTP) por la acción secuencial deenzimas celulares. El 5' trifosfato de didesoxicitidina actúa como sustrato alternativo de latranscriptasa inversa del VIH, en lugar del 5' trifosfato de desoxicitidina (dCTP). La inhibición dela replicación del VIH se logra mediante la utilización competitiva del sustrato natural y por suincorporación al ADN viral. La carencia de un grupo 3'-OH en el análogo de nucleósidoincorporado evita la formación del enlace 5' - 3' fosfodiéster esencial para la prolongación de lacadena del ADN y como consecuencia la formación del ADN viral queda interrumpida.

Los estudios comparativos de la actividad antiviral de la zalcitabina frente al VIH-1 y el VIH-2,realizados in vitro, no han revelado diferencias significativas de sensibilidad entre ambos virus, aldeterminarse dicha actividad midiendo el efecto citopático vírico. Se ha demostrado que HIVIDreduce los niveles del VIH en individuos infectados. Se ha establecido una correlación entre lareducción de la carga viral y el retraso de la progresión de la enfermedad y fallecimiento.

Resistencia a la ZalcitabinaLa experiencia actual demuestra que la incidencia de resistencia a la zalcitabina es un hechoinfrecuente que ocurre en fases avanzadas del tratamiento si se combina con zidovudina. Laresistencia específica fenotípica a la zalcitabina se asocia generalmente con la aparición de lamutación en el codon 69, la cual se observó con poca frecuencia durante la terapia combinadazidovudina/zalcitabina. Las mutaciones en 5 codones individuales del gen de la retrotranscriptasahan sido asociadas con la resistencia a fármacos múltiples, entre los que se encuentran zalcitabina,didanosina y zidovudina. Estas mutaciones son A62V, V75I, F77L, F116Y y Q151M. Nunca seobservó la resistencia fenotípica cruzada de la zalcitabina a la zidovudina en estudios clínicos conuso concomitante de zidovudina + zalcitabina en pacientes que no habían recibido tratamientoprevio con zidovudina.No obstante, en presencia de la zidovudina la sensibilidad a la zalcitabina puede reducirse debidoa la mutación 215 ("resistencia a fármacos múltiples"). Los virus M41L/T215Y, K70R y T215Yfueron resistentes a la zidovudina y sensibles a la zalcitabina. Los valores de concentracióninhibitoria del 50% para la zalcitabina aumentaron 5 veces con los virus M41L/T215Y y T215Yen presencia de la zidovudina.

Se ha descrito que las exposiciones previas a la didanosina, la estavudina y la lamivudina puedenseleccionar cambios genotípicos en los codones 65, 74, y 184 respectivamente. In vitro, estasmutaciones confieren sensibilidad reducida a la zalcitabina.

No hay posibilidad de resistencia cruzada entre la zalcitabina y los inhibidores de la proteasadebido a que las enzimas diana implicadas son diferentes. La terapia combinada de zalcitabina,zidovudina e inhibidor de la proteasa, saquinavir, parece retrasar la aparición de resistencia alsaquinavir, si se compara con la combinación de zidovudina y saquinavir.

Farmacología clínicaLa eficacia de HIVID en combinación con otros antirretrovirales fue demostrada principalmenteen estudios de eficacia clínica en los que se comparó una combinación doble de antirretroviralesque incluía zalcitabina con la monoterapia. Se evaluaron los resultados clínicos de 4 ampliosestudios randomizados, doble ciego, que combinaban HIVID con zidovudina o con saquinavir(ACTG 175, Delta, CPCRA 007 y NV 14256) y los datos de actividad de 2 estudios queinvestigaban HIVID en combinación con saquinavir y/o zidovudina (ACTG 229 y NUCA 3002).La zalcitabina mostró generalmente en estos ensayos, en relación con otras sustanciasantirretrovirales, efectos mas potentes sobre la carga viral que los esperados en base lo que sepodría predecir del recuento de CD4+. Se dispone de datos adicionales de otro estudio de eficaciaclínica (CAESAR) que investiga HIVID en combinación con zidovudina+lamivudina±lovirida,así como los datos de varios estudios piloto que evalúan HIVID en combinación con otrosantirretrovirales, incluyendo otros inhibidores de la proteasa y otros inhibidores no nucleósidos dela transcriptasa inversa.

Estudios de Eficacia ClínicaLos estudios ACTG 175, Delta y CPCRA 007 compararon las tasas de progresión de laenfermedad y de supervivencia en pacientes infectados con VIH-1 tratados con zidovudina, 200mg tres veces al día, administrados en monoterapia o en combinación con HIVID 0,750 mg tresveces al día. En estos estudios, la combinación de zidovudina + HIVID resultó consistentementesuperior a la monoterapia con zidovudina en cuanto al retraso en la progresión de la enfermedad yal aumento de la supervivencia. Los beneficios clínicos de zidovudina + HIVID fueron mayoresen aquellos pacientes sin o con limitada experiencia previa con zidovudina.

El NV 14256 fue un estudio doble ciego en el cual 940 pacientes fueron randomizados pararecibir o bien saquinavir o HIVID o saquinavir + HIVID. Comparado con la monoterapia consaquinavir, el tratamiento con saquinavir + HIVID se asoció a una reducción del riesgo demortalidad del 75% (p=0.0001) así como a una reducción del 44% en la combinación de laprogresión a SIDA y mortalidad (P= 0.0043).

Datos adicionales de apoyo

Se observaron beneficios clínicos o en los marcadores de actividad en los regímenes de terapiatriple que comprendían HIVID en combinación con zidovudina+saquinavir (ACTG 229), conzidovudina+lamivudina±lovirida (CAESAR), y con zidovudina+ritonavir (M94-208).

5.2 Propiedades farmacocinéticasSe ha estudiado la farmacocinética de la zalcitabina, en pacientes infectados por el VIH, tras laadministración de las siguientes dosis: 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg o 1,5 mg por vía oral, así como1,5 mg en perfusión intravenosa de 1 hora.

No se ha establecido la relevancia que los niveles plasmáticos de zalcitabina puedan tener sobre eltratamiento antirretroviral. Por consiguiente, no se pueden realizar recomendaciones en relacióncon los niveles plasmáticos de referencia.

Absorción y biodisponibilidadAdministrada por vía oral a pacientes infectados por el VIH, la biodisponibilidad absoluta mediade la zalcitabina era > 80% (rango del 23% al 125%, n=19). La velocidad de absorción de unadosis oral de 1,5 mg de zalcitabina (n=20) disminuía cuando se tomaba con alimentos. Comoconsecuencia de ello, la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx) descendió un 39%,de 25,2 ng/ml (rango del 11,6 al 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (rango del 9,1 al 23,7 ng/ml), y seduplicaba el tiempo hasta la concentración máxima, de una media de 0,8 horas en ayunas a 1,6horas cuando el fármaco se tomaba con alimentos. La absorción media (según el AUC) disminuíaen un 14%. Se desconoce la importancia clínica de estos datos.

DistribuciónEl volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración i.v. de una dosis de 1,5mg de zalcitabina era de 0,534 (± 0,127) l/kg.

Menos del 4% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas, lo que indica que sonimprobables las interacciones medicamentosas debidas a desplazamiento de los sitios de unión.

Se obtuvieron concentraciones medibles de zalcitabina en muestras de líquido cefalorraquídeo, alas 2-3,5 horas de la administración de dosis de 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg, en perfusión i.v. Elcociente de concentración LCR:plasma se situaba entre el 9% y el 37% (media: 20%), lo quedemuestra el paso del fármaco a través de la barrera hematoencefálica.

Metabolismo y eliminaciónLa zalcitabina se fosforila intracelularmente a trifosfato de zalcitabina, el sustrato activo de latranscriptasa inversa del VIH. Tras la administración de dosis terapéuticas a humanos, lasconcentraciones de trifosfato de zalcitabina son, sin embargo, demasiado bajas para cuantificarlas.

No se ha evaluado aún plenamente el metabolismo de la zalcitabina en humanos. Lametabolización hepática no es significativa. La excreción renal constituye la vía primaria deeliminación: alrededor del 70% de una dosis oral radiomarcada (radiactividad total) a las 24 horasde la administración. La semivida de eliminación es en promedio de 2 horas; en general, oscilaentre 1 y 3 horas, según los pacientes. La media del aclaramiento corporal total tras una dosisintravenosa es de 285 ml/min en promedio. Con las heces se excreta menos del 10% de una dosisradiomarcada de zalcitabina.

En los pacientes con la función renal normal, las características farmacocinéticas de la zalcitabinano cambiaban después de recibir dosis múltiples (tres veces diarias). La acumulación plasmáticade fármaco con este régimen era desdeñable.

MINISTERIOFarmacocinética en situaciones clínicas especiales

Farmacocinética en pacientes con alteración renal

Los resultados obtenidos en pacientes con alteración renal (aclaramiento estimado de la creatinina< 55 ml/min) indican un alargamiento de la semi-vida (hasta 8,5 horas) en estos pacientes, si secompara con aquellos con función renal normal. En algunos casos, la concentración plasmáticamáxima tras la administración de una dosis única era también más alta.

Farmacocinética en pacientes con alteración hepática

No se ha investigado la farmacocinética de la zalcitabina en pacientes con alteración hepáticadebido a que ésta se elimina por vía renal principalmente (véase apartado 4.2).

Farmacocinética en niños:

La administración de dosis comparables de zalcitabina en niños y en adultos muestra que en losniños las concentraciones plasmáticas de zalcitabina son más bajas, y la vida media es menor.Estos resultados sugieren que la zalcitabina posiblemente se elimine con mayor rapidez en niñosque en adultos (véase apartado 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los animales experimentales, según la especie de la que se trate, son bastante más insensibles alpotencial toxicológico de la zalcitabina: en comparación con los niveles de exposición dezalcitabina en humanos, los niveles plasmáticos más bajos de efectos adversos son 462 vecessuperiores en ratas, 1825 veces superiores en perros y 21 veces superiores en monos cinomolgus.

Carcinogénesis:La administración oral de dosis elevadas de zalcitabina a ratones, durante un periodo de unos 3meses hasta dos años, produce un aumento de la incidencia de linfomas tímicos en las hembras.Aunque la patogénesis del efecto es incierta, se ha detectado previamente, en este tipo de ratones,una predisposición al linfoma tímico inducido químicamente. El linfoma se ha identificado comouna consecuencia de la infección por el VIH en humanos. Esto probablemente se presenta comoconsecuencia de la inmunosupresión prolongada y no del tratamiento antiviral.

MutagénesisLa zalcitabina no presentó actividad mutagénica in vitro en los ensayos en bacterias y mamíferos(prueba de Ames, ensayo Tk de linfoma de ratón, ensayo HGPRT en células V79, ensayo UDS enhepatocitos de rata), pero fue clastogénico in vitro, en linfocitos humanos, e in vivo, en la pruebade los micronúcleos de ratón.

FertilidadSe estudió el efecto sobre la fertilidad y la actividad reproductiva en ratas con concentracionesplasmáticas de zalcitabina hasta 2.142 veces superiores a las obtenidas con la dosis clínicamáxima recomendada (DCMR), tomando como referencia el AUC. No se observaron efectosadversos sobre la fertilidad ni sobre la actividad reproductiva. Las concentraciones plasmáticasequivalentes o mayores a 485 veces la DCMR se asociaron con embriotoxicidad.

Embriotoxicidad y TeratogenicidadHIVID es teratógeno en las especies estudiadas (ratón, rata). La exposición a concentracionesmuy elevadas provocó malformaciones estructurales variadas (de extremidades, craneofaciales,cerebrales). En un sistema de cultivo de embriones enteros de rata la combinación de zalcitabinacon zidovudina dio lugar a un retraso grave del crecimiento y alteraciones morfológicas noobservadas con ninguno de los fármacos por sí solos (véase apartado 4.6).

Toxicidad pre y post-natalEn un estudio con ratas tratadas durante un periodo avanzado de la gestación y durante lalactancia se observaron trastornos del aprendizaje y la memoria.

Para estas observaciones no se ha establecido de manera clara un nivel carente de efecto.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

LactosaCelulosa microcristalinaCroscarmelosa sódicaÓxido de hierro negro (E-172)Estearato de magnesioHipromelosaMacrogolPolisorbato 80Dióxido de titanio (E-171)Tintas de imprimir negras: (a) OPACODE negro S-1R-8100HV (barnizado farmacéutico, óxidode hierro negro sintético, lecitina, simeticona) (b) OPACODE negro A-10450 (laca farmacéutica,óxido de hierro negro sintético, polisorbato 20)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3. Periodo de validez

5 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Frascos de vidrio "No conservar a temperatura superior a 30ºC"Blísteres de aluminio "No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

a) Frascos de vidrio, con cierre de rosca hermético provisto de desecante; con 90 y 100comprimidos recubiertos con película (vidrio ámbar tipo III). Posible comercialización solamentede algunos tamaños de envases.b) Blísteres de aluminio, con aluminio en ambas caras, en envases de 90 y 100 comprimidosrecubiertos con película. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Farma S.A.C/ Josefa Valcárcel Nº 4228027 Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HIVID ® 0,750 mg comprimidos recubiertos con película: Nº Reg. D.G.F. y P.S.: 60.237

10. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

29.03.1994 / 2.12.1998 / 2.12.2003

11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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