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HUMIRA 40MG 2 JER PREC SOL INY

ABBOTT LABORATORIES LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Humira 40 mg solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario deHámster Chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide

Humira en combinación con metotrexato, está indicado para:

el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando larespuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyendo metotrexatohaya sido insuficiente.

el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratadospreviamente con metotrexato

Humira puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando eltratamiento continuado con metotrexato no sea posible.

Humira ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos Xy mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Artritis psoriásica

Humira está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuandola respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sidoinsuficiente. Se ha demostrado que Humira reduce la progresión del daño en las articulacionesperifericas medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de laenfermedad (ver sección 5.1) y que mejora la función física de los pacientes.

Espondilitis anquilosante

Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que hanpresentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.

Enfermedad de Crohn

2Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en pacientes que nohayan respondido a una terapia, completa y adecuada, con corticoesteroides y/o inmunosupresores, oque son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. Para iniciar eltratamiento, se debe administrar Humira en combinación con corticoesteroides. Humira puedeadministrarse en monoterapia en caso de intolerancia a los corticoesteroides o cuando el tratamientocontinuado con éstos sea inapropiado (ver sección 4.2).

PsoriasisHumira está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave enpacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes aotras terapias sistémicas incluyendo ciclosporinas, metotrexato o PUVA.

4.2 Posología y forma de administración.

El tratamiento con Humira debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experienciaen el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide, de la artritis psoriásica, de la espondilitisanquilosante, de la enfermedad de Crohn o de la psoriasis. A los pacientes tratados con Humira se lesdebe entregar la tarjeta de alerta especial.

Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden auto-inyectarse Humirasi el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.

Durante el tratamiento con Humira, se deben optimizar otras terapias concomitantes (por ejemplocorticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores).

Adultos

Artritis reumatoide

La dosis recomendada de Humira para pacientes adultos con artritis reumatoide es 40 mg deadalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. Elmetotrexato debe mantenerse durante el tratamiento con Humira.

Glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o analgésicos puedenmantenerse durante el tratamiento con Humira. Para la combinación con fármacos antirreumáticosmodificadores de la enfermedad distintos del metotrexato, ver secciones 4.4 y 5.1.

En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta pueden beneficiarsede un aumento de la dosis a 40 mg de adalimumab cada semana.

Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante

La dosis recomendada de Humira para pacientes con artritis psoriásica o espondilitis anquilosante esde 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por víasubcutánea.

Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, los datos disponibles sugieren que la respuestaclínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuacióncon el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondidoen este periodo de tiempo.

Enfermedad de Crohn

El régimen de dosificación inicial recomendado de Humira para pacientes adultos con enfermedad deCrohn grave es de 80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en la semana 2. En caso de que seanecesaria una respuesta más rápida a la terapia, se puede cambiar la posología a 160 mg en la semana0 (esta dosis puede administrarse mediante 4 inyecciones en un día o con 2 inyecciones por día

3durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la semana 2, siendo consciente del mayor riesgode reacciones adversas durante el inicio del tratamiento.

Después de iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanasalternas vía inyección subcutánea. De forma alternativa, si un paciente interrumpe el tratamiento conHumira y los signos y síntomas de la enfermedad recurren, se puede re-administrar Humira. Hay pocaexperiencia en la re-administración transcurridas más de 8 semanas desde la dosis previa.

Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con lasguías de práctica clínica.

Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta puede ser beneficiosoun aumento de dosis a 40 mg semanales.

Para algunos pacientes que no han respondido al tratamiento en la semana 4 puede ser beneficiosocontinuar con la terapia de mantenimiento hasta la semana 12. La terapia continuada debe sercuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido dentro de este periodo detiempo.

Psoriasis

La posología recomendada de Humira para pacientes adultos es de una dosis inicial de 80 mg por víasubcutánea, seguida de 40 mg administrados por vía subcutánea en semanas alternas comenzando unasemana después de la dosis inicial.

La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que nohayan respondido en este periodo de tiempo.

Pacientes ancianos

No se requiere ajuste de dosis.

Niños y adolescentes

No hay experiencia en niños.

Insuficiencia renal y/o hepática

Humira no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes, por lo que no hay recomendaciones dedosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis e infecciones oportunistas (versección 4.4).

Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV) (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendotuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Humira. Dado que la eliminación deadalimumab puede tardar hasta cinco meses, la monitorización debe continuarse durante este periodo.

4El tratamiento con Humira no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendoinfecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas.

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con Humira debenser estrechamente monitorizados. La administración de Humira debe interrumpirse si un pacientedesarrolla una infección grave nueva, hasta que esté controlada. Los médicos deben tener precaucióncuando consideren el uso de Humira en pacientes con antecedentes de infección recurrente o concondiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, incluido el usoconcomitante de tratamiento inmunosupresor.

Se han notificado infecciones graves, sepsis, tuberculosis y otras infecciones oportunistas, incluyendomuertes, con Humira.

Infecciones graves:

En los ensayos clínicos se detectó un aumento del riesgo de sufrir infecciones graves en pacientestratados con Humira, y los informes registrados en los estudios de post-comercialización lo confirman.Son de especial importancia infecciones tales como neumonía, pielonefritis, artritis séptica ysepticemia.

Tuberculosis:

Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes en tratamiento con Humira. Se debe señalar queen la mayoría de los casos notificados la tuberculosis fue extrapulmonar, es decir, diseminada.

Antes de iniciar el tratamiento con Humira, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia detuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debe incluir una historia médica detallada conantecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activay tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar pruebas de detección adecuadas(es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes (aplicandorecomendaciones locales). Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realizaciónde estas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de latuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con Humira (ver sección 4.3).

Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en eltratamiento de la tuberculosis. En todas las situaciones descritas a continuación, el balancebeneficio/riesgo del tratamiento con Humira debe ser cuidadosamente considerado.

Si se diagnostica tuberculosis inactiva ("latente"), deberá iniciarse el tratamiento para la tuberculosislatente con una profilaxis anti-tuberculosa antes de comenzar el tratamiento con Humira y de acuerdocon las recomendaciones locales.

En pacientes que tengan factores de riesgo múltiples o significativos para tuberculosis y unresultado negativo en el test para la tuberculosis latente, se debe considerar la profilaxis anti-tuberculosa antes de iniciar el tratamiento con Humira.

Se debe considerar también el uso de terapia anti-tuberculosa antes del inicio del tratamientocon Humira en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no sehaya podido confirmar el curso adecuado del tratamiento. Algunos pacientes que habíanrecibido tratamiento previo para la tuberculosis latente o activa han desarrollado tuberculosisactiva mientras estaban en tratamiento con Humira.

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesensignos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula)durante o después del tratamiento con Humira.

Otras infecciones oportunistas:

Se han registrado informes de infecciones oportunistas graves e intensas asociadas al tratamiento conHumira, por ejemplo neumonía por Pneumocistis carinii, histoplasmosis diseminada, listeriosis yaspergilosis.

Si un paciente en tratamiento con Humira muestra signos o síntomas prolongados o atípicos deinfecciones o deterioro general, se debe tener en cuenta la prevalencia de patologías oportunistas.

Reactivación de Hepatitis B

Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus queestaban recibiendo antagonistas del TNF (Factor de necrosis tumoral), incluyendo Humira, en algunoscasos con desenlace fatal. En pacientes con riesgo de infección por VHB se debe evaluar su laevidencia de una posible infección previa con VHB antes de iniciar una terapia con un antagonista delTNF, incluyendo Humira. Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de infección poractiva VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia enaquellos portadores de VHB que requieran tratamiento con Humira. No existen datos adecuadosacerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban deforma conjunta tratamiento anti-viral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran unareactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Humira e iniciar una terapia anti-viralefectiva con el tratamiento de soporte apropiado.

Efectos neurológicos

Los antagonistas del TNF incluyendo Humira han sido asociados en raras ocasiones con la nuevaaparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedaddesmielinizante. Los médicos deberán considerar con precaución el uso de Humira en pacientes contrastornos desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición.

Reacciones alérgicas

No se han notificado reacciones adversas alérgicas graves con la administración subcutánea de Humiradurante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no-graves asociadas con Humira fueron pocofrecuentes durante los ensayos clínicos. Después de la comercialización, se han notificado muyraramente reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Humira. Siaparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, se debe interrumpir inmediatamente laadministración de Humira e iniciar el tratamiento apropiado.

La cubierta de la aguja contiene goma natural (látex). Esto puede producir reacciones alérgicas gravesen pacientes sensibles al látex.

Inmunosupresión

En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con Humira, no se observóevidencia de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en elrecuento de células efectoras T y B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos.

Enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos

En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado máscasos de enfermedades malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que recibieron un antagonistadel TNF en comparación con el grupo control. Sin embargo, la incidencia fue rara. Además, existe un

6mayor riesgo basal de linfomas en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria dealta actividad, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no se puede excluirun posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras enfermedades malignas en pacientes tratados conantagonistas del TNF.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con historial de enfermedades malignas o quecontinúen el tratamiento en pacientes que desarrollan una enfermedad maligna al recibir Humira. Portanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes conHumira (ver sección 4.8).

En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido extensamente terapiainmusupresora o pacientes con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar lapresencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con Humira.

En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, enpacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraronmás casos de enfermedades malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes entratamiento con infliximab en comparación con el grupo control. Todos los pacientes tenían unhistorial de tabaquismo importante. Por tanto se debe tener especial cuidado cuando se utilicecualquier antagonista del TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgode sufrir enfermedades malignas por fumar en exceso.

Reacciones hematológicas

En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con agentesbloqueantes del TNF. Con poca frecuencia se han descrito con Humira reacciones adversas del sistemahematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej.trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamentecon su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (ej. fiebre persistente,moratones, sangrado, palidez) cuando estén siendo tratados con Humira. En pacientes con anomalíashematológicas significativas confirmadas debe considerarse la interrupción del tratamiento conHumira.

Vacunas

En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab oplacebo, se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23-valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe. No se dispone de datos sobre la transmisiónsecundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con Humira. Los pacientes entratamiento con Humira pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas.

Insuficiencia cardiaca congestiva

En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha observado empeoramiento de la insuficienciacardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología. También se han notificadocasos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Humira.Humira debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clasesI/II). Humira está contraindicado en insuficiencia cardiaca moderada o grave (ver sección 4.3). Eltratamiento con Humira debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiacacongestiva o presenten un empeoramiento de los síntomas.

Procesos autoinmunes

El tratamiento con Humira puede dar lugar a la formación de autoanticuerpos. Se desconoce elimpacto del tratamiento a largo plazo con Humira sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.Si un paciente desarrolla síntomas parecidos a los de un síndrome tipo lupus después del tratamiento

con Humira y da positivo a los anticuerpos frente al ADN bicatenario, se debe interrumpir eltratamiento con Humira (ver sección 4.8).

Administración concomitante de un antagonista TNF y anakinra

En ensayos clínicos se han observado infecciones graves con el uso concurrente de anakinra y otroantagonista del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con el uso deetanercept solo. Por la naturaleza de los efectos adversos observados en la terapia combinada deetanercept y anakinra, la combinación de anakinra y otros antagonistas del TNF puede producir unatoxicidad similar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación adalimumab y anakinra.

Cirugía

La experiencia de intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados con Humira es limitada. Si seplanifica una intervención quirúrgica debe considerarse la larga semivida de eliminación deadalimumab. Los pacientes tratados con Humira que requieran cirugía, deben controlarse muy decerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas. La experiencia de seguridad enlos pacientes a los que se les ha practicado una artroplastia, mientras estaban en tratamiento conHumira, es limitada.

Obstrucción del intestino delgado

Un fallo en la respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia deestenosis fibróticas establecidas que pueden requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponiblessugieren que Humira no empeora ni causa las estenosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Humira ha sido estudiado en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica tratados con Humiratanto en monoterapia como con metotrexato concomitantemente. Cuando se administró Humira juntocon metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior (<1 %) en comparación con el uso comomonoterapia. La administración de Humira sin metotrexato resultó en un incremento de la formaciónde anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de adalimumab (ver sección 5.1).

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a Humira durante el embarazo.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en monos, no hubo indicios de toxicidadmaternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidadpostnatal y efectos sobre la fertilidad de adalimumab (ver sección 5.3).

Debido a la inhibición del TNF, la administración de adalimumab durante el embarazo podría afectara la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimumabdurante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un métodoanticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco mesestras el último tratamiento con Humira.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche humana o se absorbe sistémicamente tras suingestión.

Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no debenamamantar durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Humira.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

8No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos

Humira se ha estudiado en 6422 pacientes en ensayos controlados y abiertos durante un máximo de 60meses. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de largaduración, así como con artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis.Los datos de la Tabla 1 se basan en ensayos controlados pivotales que abarcan 4287 pacientes tratadoscon Humira y 2422 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fasedoble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 4,6 % para los pacientes tratados con Humira y4,6 % para el grupo control.

Las reacciones adversas con al menos una posible relación causal con adalimumab notificadas en losensayos pivotales tanto con alteraciones clínicas como parámetros de laboratorio, se enumeran segúnel sistema MedDRA de clasificación de órganos y frecuencia (muy frecuentes 1/10; frecuentes1/100a <1/10; poco frecuentes 1/1.000 a <1/100 y raras 1/10.000 a <1/1.000) en la Tabla 1. Lasreacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1

Clasificación por Órganos y Frecuencia Reacciones adversasSistemasInfecciones e infestaciones Frecuentes

Sepsis, infecciones oportunistas (incluyendo

Fascitis necrotizante, meningitis viral,Neoplasias benignas, malignas yno especificadas (incl quistes ypólipos)Trastornos de la sangre y del Pocosistema linfático frecuentes

Pancitopenia, trombocitopenia idiopática

9Trastornos del sistema Pocoinmunológico frecuentes

Enfermedad del suero, alergia estacionalTrastornos endocrinos Raras Trastornos tiroideos (incluyendo bocio)Trastornos del metabolismo y Pocode la nutrición frecuentes

Hipercalcemia, hipocalcemia.Trastornos psiquiátricos Poco Trastornos afectivos, ansiedad (incluyendoTrastornos del sistema nervioso Frecuentes

Síncope, migraña, temblor, trastornos del sueño.

Esclerosis múltiple, parálisis facial.Trastornos oculares Poco Visión borrosa, trastornos de la sensibilidadTrastornos del oído y del Poco Molestias en el oído (incluyendo dolor elaberinto frecuentes hinchazón)

Raros Pérdida de capacidad auditiva, tinnitus,.Trastornos cardiacos Poco

Paro cardiacos, insuficiencia de las arteriasTrastornos vasculares Poco Hipertensión, rubor, hematomas.

Oclusión vascular, estenosis aórtica,Trastornos respiratorios, Frecuentes Tos, dolor nasofaríngeo.torácicos y mediastínicos

Raras Edema pulmonar, edema faríngeo, efusiónTrastornos gastrointestinales Frecuentes

Hemorragia rectal, vómitos, dispepsia,

Pancreatitis, estenosis intestinal, colitis,

10Trastornos hepatobiliares Frecuentes Incremento de enzimas hepáticas.

Raras Necrosis hepática, hepatitis, esteatosis hepática,Trastornos de la piel y del tejido FrecuentessubcutáneoTrastornos musculoesqueléticosy del tejido conjuntivo

Trastornos renales y urinarios Poco Hematuria, insuficiencia renal, síntomas en la

Raras Proteinuria, dolor renalTrastornos del aparatoreproductor y de la mama

Reacción en el lugar de inyección (incluyendoTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

Dolor de pecho, edema, enfermedad de tipo

Exploraciones complementarias Poco Aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK)Lesiones traumáticas,intoxicaciones y complicacionesde procedimientos terapéuticos

Reacciones en el sitio de inyección

En los ensayos controlados pivotales, el 14 % de los pacientes tratados con Humira desarrollaronreacciones en el lugar de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparadocon el 8 % de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesariointerrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.

Infecciones

En los ensayos controlados pivotales, la incidencia de infecciones fue de 1,56 por paciente-año en lospacientes tratados con Humira y 1,32 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y controlactivo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tractorespiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con Humira tras resolverse lainfección.

11La incidencia de infecciones graves fue de 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con Humiray 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En ensayos controlados abiertos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluyendo lasfatales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis(incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo:histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocistis carinii, aspergilosis y listeriosis). La mayoríade los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses de la terapia y reflejan laexacerbación de una enfermedad latente.

Enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira que duraron un mínimo 12semanas en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedadde Crohn y psoriasis de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas,diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), en una incidencia de 5,9 (3,5 ­ 9,9)por 1.000pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los 3.853 pacientes tratados con Humira, frente auna incidencia de 4,3 (1,8 - 10,4) por 1.000 pacientes/año en los 2.183 pacientes del grupo control (laduración media del tratamiento con Humira fue de 5,5 meses para los pacientes tratados con Humira yde 3,9 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo nomelanoma) fue de 8,8 (5,7 ­ 13,5) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en lospacientes tratados con Humira y 2,6 (0,8 ­ 8,0) por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. Deestos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,5(1,1 ­ 5,6) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados conHumira y de un 0 por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia delinfomas fue de 0,8 (0,2 ­ 3,3) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre lospacientes tratados con Humira y de 0,9 (0,1 ­ 6,1) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupocontrol.

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y losensayos de extensión abiertos en curso, con una duración media aproximada de 1,7 años, que incluyen6.539 pacientes y más de 16.000 pacientes/año de terapia, la incidencia observada de enfermedadesmalignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 10, 1 por1000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es deaproximadamente un 9,0 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es deaproximadamente 1,1 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia post-comercialización desde enero de 2003, principalmente en pacientes con artritisreumatoide, la incidencia registrada de enfermedades malignas diferentes a linfoma y cáncer de piel(tipo no melanoma) es aproximadamente de 1,7 por 1.000 pacientes/año. La frecuencia registrada paracáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,4 por 1.000pacientes/año, respectivamente (ver sección 4.4).

Autoanticuerpos

Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección deautoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de lospacientes tratados con Humira y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo quetuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la semana24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con Humira en todos los ensayos de artritis reumatoide yartritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de recienteaparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus,nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

Aumento de las enzimas hepáticas

12Ensayos clínicos en artritis reumatoide: en los ensayos clínicos controlados en artritis reumatoide(ensayos I-IV), el aumento de ALT fue similar en los pacientes que recibieron adalimumab o placebo.En pacientes con artritis reumatoide reciente (duración de la enfermedad menor de 3 años) (ensayo V),el aumento de ALT fue más común en el grupo tratado con la combinación (Humira/metotrexato) encomparación con los grupos tratados con monoterapia de metotrexato o de Humira.

Ensayos clínicos en artritis psoriásica: el aumento de ALT fue más común en los pacientes de artritispsoriásica (ensayos VI-VII) en comparación con los pacientes de los ensayos clínicos de artritisreumatoide.

En todos los ensayos para artritis reumatoide y artritis psoriásica (I-VII) los pacientes con ALTelevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y seresolvieron en el curso del tratamiento.

Ensayos clínicos en enfermedad de Crohn: en los ensayos clínicos, el aumento de ALT fue similar enlos pacientes tratados con adalimumab o placebo.

Ensayos clínicos en psoriasis: en los ensayos clínicos en psoriasis, el aumento de ALT fue similar enpacientes tratados con adalimumab o placebo.

Reacciones adversas adicionales en la farmacovigilancia post-comercialización o en los ensayosclínicos de fase IV

Las reacciones adversas adicionales de la Tabla 2 se han descrito en los ensayos de farmacovigilanciao ensayos clínicos de fase IV.

Tabla 2Reacciones adversas en los estudios de farmacovigilancia y en ensayos clínicos de fase IV

Sistema Reacciones adversasTrastornos gastrointestinales Perforación intestinalTrastornos hepatobiliares Reactivación de hepatitis BTrastornos del sistema nervioso Trastornos desmielinizantes (ej. neuritis óptica,Trastornos respiratorios, Enfermedad pulmonar intersticial, incluyendotorácicos y del mediastino fibrosis pulmonarTrastornos de la piel y del tejido Vasculitis cutáneasubcutáneoTrastornos del sistema Anafilaxiainmunológico

4.9 Sobredosis

No se observó toxicidad limitante de la dosis durante los ensayos clínicos en pacientes. El nivel dedosis más alto evaluado ha sido la administración intravenosa repetida de dosis de 10 mg/kg.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos.

Código ATC: L04AA17

Mecanismo de acción

Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su funciónbiológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular.

Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendocambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria(ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M).

Efectos farmacodinámicos

Tras el tratamiento con Humira, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentesde fase aguda de inflamación (proteína C reactiva, PCR) y velocidad de sedimentación globular(USG)) y de las citoquinas plasmáticas (IL-6) en comparación con los valores basales en pacientes conartritis reumatoide.Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en laremodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras laadministración de Humira. Los pacientes tratados con Humira generalmente experimentaron mejoríasen los signos hematológicos de inflamación crónica.

Se ha observado un rápido descenso en los niveles de Proteína C reactiva (PCR) en pacientes conenfermedad de Crohn.

Ensayos clínicos

Artritis reumatoide

Humira se evaluó en más de 3.000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritisreumatoide. Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 60meses. La eficacia y seguridad de Humira en el tratamiento de la artritis reumatoide fue evaluadamediante cinco ensayos aleatorios, doble ciego y controlados.

En el ensayo I se evaluaron 271 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades 18años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de laenfermedad y mostraban una respuesta no suficientemente eficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieronfijas de 10 a 25 mg semanales. Se administraron dosis de 20, 40 y 80 mg de Humira o de placebo ensemanas alternas durante un periodo de 24 semanas.

En el ensayo II se evaluaron 544 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave con edades18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificadorde la enfermedad. Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Humira mediante inyección subcutáneaen semanas alternas con placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo. No se permitió la terapiacon ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

En el ensayo III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades 18años, que mostraban una respuesta insuficiente al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si notoleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas en el rango de12,5 a 25 mg semanales. Había tres grupos en este ensayo. Al primero se le administraron inyeccionesde placebo durante 52 semanas. Al segundo se le administraron 20 mg de Humira semanales durante52 semanas. Al tercero se le administraron 40 mg de Humira en semanas alternas, con inyecciones deplacebo en las semanas intermedias. Posteriormente, los pacientes fueron incluidos en una fase deextensión abierta en la cual se administraron 40 mg de Humira en semanas alternas durante unmáximo de 60 meses.

En el ensayo IV se evaluó fundamentalmente la seguridad en 636 pacientes con artritis reumatoidemoderada a grave con edades 18 años. Los pacientes podían bien no haber sido tratados previamentecon fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento

14reumatológico anterior siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28días. Estos tratamientos incluyen metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y/o salesde oro. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de Humira o placebo ensemanas alternas durante un periodo de 24 semanas.

En el ensayo V se evaluaron 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritisreumatoide temprana moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses). Esteensayo evaluó la eficacia de Humira 40 mg administrado en semanas alternas en terapia combinadacon metotrexato, Humira 40 mg administrado en semanas alternas en monoterapia y la monoterapiacon metotrexato en la reducción de los signos, síntomas y velocidad de progresión del daño articularen la artritis reumatoide durante 104 semanas.

La variable principal de los ensayos I, II y III, y la secundaria del ensayo IV era el porcentaje depacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la semana 24 o en la 26. La variable principal delensayo V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la semana 52. Losensayos III y V tenían otro objetivo primario adicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión dela enfermedad (detectado por medio de rayos-X). El ensayo III tenía también el objetivo principal decambios en la calidad de vida.

Respuesta ACREl porcentaje de pacientes tratados con Humira que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fueconstante durante los ensayos I, II y III. Los resultados de los pacientes que recibieron dosis de 40 mgen semanas alternas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Respuestas ACR en ensayos controlados con placeboRespuesta Ensayo I *

Placebo/ MTXc Humirab/ MTXc Placebo Humirab Placebo/ MTXc Humirab/ MTXcn = 60 n = 63 n = 110 n = 113 n = 200 n = 207ACR 206 meses 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 meses NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %ACR 506 meses 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 meses NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %ACR 706 meses 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 meses NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %aEnsayo I a las 24 semanas, Ensayo II a las 26 semanas, y Ensayo III a las 24 y 52 semanasb40 mg Humira administrados en semanas alternascMTX = metotrexato**p<0,01, Humira versus placebo

En los ensayos I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número dearticulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad dela enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/dl)) mejorarona las 24 o 26 semanas en comparación con placebo. En el ensayo III, estas mejorías se mantuvierondurante 52 semanas. Además, las tasas de respuesta ACR se mantuvieron en la mayoría de lospacientes a los que se hizo un seguimiento en la fase de extensión abierta hasta la semana 104. De los207 pacientes tratados, 114 continuaron el tratamiento con Humira 40 mg en semanas alternas durante60 meses. De estos últimos, 86, 72 y 41 alcanzaron la respuesta ACR 20/50/70 respectivamente en elmes 60.

En el ensayo IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Humira y cuidados estándar fue mejorde forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar(p<0,001).

15En los ensayos I-IV, los pacientes tratados con Humira alcanzaron respuestas ACR 20 y 50estadísticamente significativas en comparación con placebo tan solo una a dos semanas después deiniciar el tratamiento.

En el ensayo V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato,la terapia combinada con Humira y metotrexato resultó en una respuesta ACR significativamentemayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Humira en lasemana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la semana 104 (ver Tabla 4)

Tabla 4: Respuestas ACR en el Ensayo V

MTX Humira Humira/MTXRespuestaACR 20Semana 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 <0,001 0,043Semana 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 <0,001 0,140ACR 50Semana 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % <0,001 <0,001 0,317Semana 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % <0,001 <0,001 0,162ACR 70Semana 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % <0,001 <0,001 0,656Semana 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % <0,001 <0,001 0,864a. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conmetotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.b. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conHumira y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.c. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conHumira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

En la semana 52, el 42,9 % de los pacientes en tratamiento con la terapia combinadaHumira/metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 < 2,6) comparado con el 20,6 % de lospacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4 % de los pacientes en monoterapia con Humira.La combinación Humira/metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia conmetotrexato (p<0,001) y a la monoterapia con Humira (p<0,001) a la hora de reducir la gravedad de laenfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave. Larespuesta a las dos monoterapias fue similar (p=0,447).

Respuesta radiográficaEn el ensayo III, en el que los pacientes tratados con Humira habían tenido artritis reumatoide duranteuna media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural y se expresó como el cambio enel índice total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice deestrechamiento del espacio articular. Los pacientes tratados con Humira/metotrexato demostraron unaprogresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados sólo con metotrexato a los6 y 12 meses (ver tabla 5). Los datos de la fase de extensión abierta indican que la reducción en lafrecuencia de la progresión del daño estructural se mantuvo durante 60 meses en un subgrupo depacientes. A los 5 años se evaluaron radiográficamente 113 de los 207 pacientes tratados con Humira40 mg en semanas alternas. De los pacientes analizados, 66 no mostraron progresión del dañoestructural, definido como un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos.

Tabla 5: Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo III

Placebo/ HUMIRA/MTX Placebo/MTX- Valor P

16Índice total de Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8)Índice de erosión 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001Índice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002ametotrexatobIntervalo de confianza del 95 % para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato yHumira.cBasado en análisis de rangodEstrechamiento del espacio articular

En el ensayo V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresócomo cambio en el índice total de Sharp modificado (ver Tabla 6)

Tabla 6: Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Ensayo V

Humira/MTXMTX Humiran = 257 n = 274 Valor pa Valor pb Valor pc(Intervalo de (Intervalo de confianza 95%)confianza 95%) confianza 95%)

Índice total 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001de SharpÍndice de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001erosiónÍndice JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151a. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conmetotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-WhitneyU.b. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conHumira y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.c. el valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia conHumira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sinprogresión (cambio de la línea base del índice total de Sharp 0,5) fue significativamente mayor con laterapia combinada Humira/metotrexato (63,8 % y 61,2 % respectivamente) en comparación con lamonoterapia con metotrexato (37,4 % y 33,5 % respectivamente, p<0,001) y con la monoterapia conHumira (50,7 %, p<0,002 y 44,5 %, p<0,001 respectivamente).

Calidad de vida y rendimiento físicoLa calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluó usando el índice dediscapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health AssessmentQuestionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivosfundamentales a la semana 52 en el ensayo III. En los cuatro ensayos, todas las dosis/pautas deHumira mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice dediscapacidad del HAQ desde el nivel basal hasta el mes 6 comparado con placebo, y en el ensayo IIIse observó lo mismo a la semana 52. Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (ShortForm Health Survey) para todas las dosis/pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estoshallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical ComponentSummary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos enla escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas. Se ha observado unadisminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoraciónfuncional del tratamiento de enfermedades crónicas FACIT (Functional Assessment of ChronicIllness Therapy) en los tres ensayos en los que se evaluó (ensayos I, III, IV).

En el ensayo III, la mejora en la función física se mantuvo durante las 260 semanas (60 meses) detratamiento abierto. La mejora de la calidad de vida se midió hasta la semana 156 (36 meses),manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.

En el ensayo V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físicodel SF 36 mostró una mejora superior (p<0,001) para la combinación Humira/metotrexato frente a lamonoterapia con metotrexato y a la monoterapia con Humira en la semana 52, que se mantuvo en lasemana 104.

Artritis psoriásica

Humira, 40 mg administrado en semanas alternas, se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásicaactiva moderada a grave en dos ensayos controlados con placebo (VI y VII). El ensayo VI, de 24semanas de duración, incluyó 313 pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia conantiinflamatorios no esteroideos, y de éstos, el 50 % estaban tomando metotrexato. El ensayo VII, de12 semanas de duración, incluyó a 100 pacientes con respuesta inadecuada a la terapia con fármacosantirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Una vez finalizados ambos estudios, 383pacientes se incluyeron en un ensayo de extensión abierto, en el que se administraron 40 mg deHumira en semanas alternas.

No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de Humira en pacientes con artropatía psoriásicasimilar a la espondilitis anquilosante debido al bajo número de pacientes estudiados.

Tabla 7: Respuesta ACR en ensayos de artritis psoriásica controlados con placebo

Ensayo VI Ensayo VIIRespuestaACR 20Semana 12 14 % 16 %Semana 24 15 % N/A N/AACR 50Semana 12 4% 2%Semana 24 6% N/A N/AACR 70Semana 12 1% 0%Semana 24 1% N/A N/A***p<0,001 en todas las comparaciones entre Humira y placebo* p<0,05 en todas las comparaciones entre Humira y placeboN/A no aplicable

Las respuestas ACR en el ensayo VI eran similares con o sin terapia concomitante con metotrexato

Las respuestas ACR se mantuvieron en el ensayo de extensión abierto hasta la semana 136.

En los ensayos en artritis psoriásica se evaluaron los cambios radiográficos. Se obtuvieron radiografiasde manos, muñecas y pies al inicio del ensayo y en la semana 24 durante el periodo doble ciego, en elque los pacientes estaban en tratamiento con Humira o placebo, y también en la semana 48, durante lafase abierta del ensayo en la que todos los pacientes estaban en tratamiento con Humira. Se utilizó unÍndice Total de Sharp modificado, que incluía las articulaciones interfalángicas distales (es decir, no esidéntico al Índice Total de Sharp usado para la artritis reumatoide).

El tratamiento con Humira redujo la progresión del daño articular periférico en comparación con eltratamiento con placebo. Esta reducción fue medida como el cambio en la puntuación del Índice Total

de Sharp modificado respecto a la situación basal (media + SD) 0,8 ± 2,5 en el grupo de placebo (en lasemana 24) frente a 0,0 ± 1,9 en el grupo de Humira (en la semana 48); p< 0,001.

De los pacientes en tratamiento con Humira que en la semana 48 no mostraron progresión radiográficarespecto a la situación basal (n = 102), el 84% tampoco mostró progresión radiográfica tras 144semanas de tratamiento.

En la semana 24 del ensayo, los pacientes tratados con Humira mostraron una mejoríaestadísticamente significativa en el rendimiento físico comparados con el grupo placebo. Esta mejoríaen el rendimiento físico se evaluó con los cuestionarios HAQ y de salud abreviado SF 36 (Short FormHealth Survey). La mejora en el rendimiento físico continuó durante la fase abierta de extensión delensayo hasta la semana 136.

Espondilitis anquilosante

Se evaluó el tratamiento con Humira 40 mg cada 2 semanas mediante dos ensayos aleatorizados,doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en 393 pacientes con espondilitisanquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de la enfermedad según el índicefuncional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] fue de 6,3 entodos los grupos) que habían presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional. 79pacientes (20,1 %) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático modificador dela enfermedad, y 37 pacientes (9,4 %) con glucocorticoides. Tras el periodo doble-ciego se continuócon un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron Humira 40 mg cada dos semanas porvía subcutánea, durante 28 semanas adicionales. Los sujetos pacientes (n = 215; 54,7 %) que noconsiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, oEvaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 o 20 recibieron prematuramenteterapia de rescate con adalimumab 40 mg subcutáneo en semanas alternas y, posteriormente fueronconsiderados como no-respondedores en los análisis estadísticos doble ciego.En el ensayo más amplio (VIII), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejoraestadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientestratados con Humira comparado con placebo. La primera respuesta significativa fue observada en lasegunda semana y se mantuvo durante 24 semanas (tabla 8).

Tabla 8: Respuesta de eficacia en el ensayo VIII de Espondilitis

Placebo HumiraRespuestaASASa 20ASAS 50ACR 70BASDAI 50*** **, Estadísticamente significativa a p<0.001, <0.01 para todas lascomparaciones entre Humira y placebo en las semanas 2, 12 y 24.

19aEvaluaciones en Espondilitis AnquilosantebÍndice de Bath para la actividad de la enfermedad EspondilitisAnquilosante.

Los pacientes tratados con Humira tienen una mejoría significativamente mayor en la semana 12, lacual se mantiene hasta la semana 24 tanto en el SF36 como en el Cuestionario de Calidad de Vida deEspondilitis anquilosante (ASQoL).Se observaron tendencias similares (no todas estadísticamente significativas) en un ensayo máspequeño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (IX) de 82 pacientes adultos conespondilitis anquilosante activa.

Enfermedad de Crohn

Se valoró la seguridad y la eficacia de Humira en más de 1400 pacientes con enfermedad de Crohnmoderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) 220 y 450) en ensayosrandomizados doble-ciego controlados con placebo. 478 de los pacientes incluidos (32 %) se habíanclasificado como graves (CDAI > 300 y tratamiento concomitante con corticoesteroides y/oinmunosupresores) que se corresponde con la población definida en la indicación (ver sección 4.1). Sepermitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/o agentesinmunomoduladores, y el 79 % de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estosmedicamentos.

Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, CLASSICI y GAIN. En el ensayo CLASSIC I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo conantagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo enlas semanas 0 y 4, 160 mg de Humira en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg a la semana 0 y40 mg en la semana 2, o bien 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2. En el ensayo GAIN, 325pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados pararecibir 160 mg de Humira en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2.Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueronevaluados.

En el ensayo CHARM se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica. En el ensayo CHARM, 854pacientes recibieron en periodo abierto 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2. En la semana 4los pacientes fueron aleatorizados a 40 mg en semanas alternas, 40 mg semanales o placebo con unaduración total del ensayo de 56 semanas. Los pacientes que respondieron clínicamente (disminuciónen CDAI 70) en la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que nohabían respondido en la semana 4. La reducción de corticoesteroides se permitió después de la semana8.

Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos CLASSIC I y GAIN se presentan enla tabla 9.

Semana 4Remisión clínica 12 % 24 % 7%Respuesta clínica (CR- 24 % 37 % 49 % 25 %100)Todos los p-valores se refieren-a la comparación del par de valores proporcionales para Humiraversus placebo*p < 0.001**p < 0.01

Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/80 mg y80/40 mg en la semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/80 mg.

En el ensayo CHARM, en la semana 4, el 58 % (499/854) de los pacientes presentaban respuestaclínica, y fueron evaluados en el análisis primario. En aquellos pacientes que presentaban respuestaclínica en la semana 4, el 48 % habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF. Las tasasde mantenimiento de la remisión y la respuesta se presentan en la tabla 10. Los resultados de remisiónclínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previocon antagonistas del TNF o no.

Tabla 10: Mantenimiento de la Remisión Clínica y la RespuestaSemana 26 N = 170 N = 172 N = 157Remisión clínica 17 % 40 %* 47 %*Respuesta clínica (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*Pacientes con remisión libre de 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**esteroidesdurante >=90 díasaSemana 56 N = 170 N = 172 N = 157Remisión Clínica 12 % 36 %* 41 %*Respuesta Clínica (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*Pacientes con remisión libre de 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**esteroidesdurante >=90 díasa* p < 0.001 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo** p < 0.02 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placeboaDe aquellos que recibían corticoesteroides

Entre los pacientes que no respondieron en la semana 4, el 43 % de los pacientes en terapia demantenimiento con Humira respondió hasta la semana 12, comparado con el 30 % de los pacientes conplacebo. Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la semana 4 sebenefician de la terapia continuada de mantenimiento hasta la semana 12. La terapia continuadapasada la semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver sección 4.2).

Calidad de vidaEn los ensayos CLASSIC I y GAIN, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de lapuntuación total en el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) específico de lapatología, realizado en la semana 4 en pacientes aleatorizados con Humira 80/40 mg y 160/80 mg

21comparado con placebo. Estos resultados se pudieron reproducir en las semanas 26 y 56 en los gruposde tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo CHARM.

PsoriasisSe valoró la seguridad y eficacia de Humira en pacientes adultos con psoriasis en placas (superficiecorporal afectada (BSA) 10 % e índice de gravedad y área de psoriasis (PASI ­ Psoriasis Area andSeverity Index) 12 o 10) que eran candidatos para terapia sistémica o fototerapia en ensayos dobleciego aleatorizados. El 73 % de los pacientes reclutados en los ensayos de psoriasis I y II habíanrecibido tratamiento previamente con terapia sistémica o fototerapia.

En el ensayo clínico Psoriasis I (REVEAL) se evaluaron 1.212 pacientes dentro de tres periodos detratamiento. En el periodo A los pacientes recibieron placebo o una dosis inicial de 80 mg de Humiraseguido de 40 mg en semanas alternas, comenzando en la semana 1 después de la dosis inicial.Después de 16 semanas de tratamiento, los pacientes que alcanzaron como mínimo una respuestaPASI 75 (mejora de la puntuación PASI de al menos el 75 % respecto al valor inicial), entraron en elperiodo abierto B y recibieron 40 mg de Humira en semanas alternas. Los pacientes que mantuvieronuna respuesta PASI 75 en la semana 33 y que habían sido aleatorizados inicialmente a terapia activaen el periodo A, fueron re-aleatorizados en el periodo C para recibir 40 mg de Humira en semanasalternas o placebo durante otras 19 semanas. Considerando todos los grupos de tratamiento, lapuntuación PASI media inicial fue de 18,9 y la valoración global del médico al inicio (PGA ­Physician´s Global Assesment) abarcó desde "moderado" (53 % de los pacientes incluidos) a "grave"(41 %) o "muy grave" (6 %)

El ensayo clínico Psoriasis II (CHAMPION) comparó la eficacia y seguridad de Humira frente ametotrexato y placebo en 271 pacientes. Los pacientes recibieron placebo, una dosis inicial demetotrexato de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la semana 12, con un máximo de 25 mg, o unadosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semanadespués de la dosis inicial) durante 16 semanas. No se dispone de datos comparativos de Humira ymetotrexato pasadas las 16 semanas de terapia. En los pacientes que con metrotexato, alcanzaron unarespuesta PASI50 entre las semanas 8 y/o 12 no se incrementó mas la dosis. Considerando todos losgrupos de tratamiento, el valor medio basal de la puntuación PASI fue de 19,7 y de la valoración PGAosciló entre leve (<1 %), moderada (48 %), grave (46 %) y muy grave (6.3 %)A los pacientes en tratamiento con metotrexato que consiguieron una respuesta superior o igual alPASI 50 a la semana 8 y/o 12 no se les realizaron incrementos adicionales de dosis. A lo largo detodos los grupos de tratamiento, la puntuación media PASI de partida era 19,7 y la puntuación departida PGA comprendía desde "media" (<1 %) a "moderada" (48 %), a "grave" (46 %) o a "muygrave" (6 %).

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