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HYCAMTIN 1 mg capsulas duras 10

SMITHKLINE BEECHAM PLC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYCAMTIN 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 mg de topotecan (en forma de clorhidrato), con un exceso de llenado del 10 %.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo de color blanco.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de:pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primeralínea o posteriores.pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no seconsidera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

Topotecan, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinomade cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En laspacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongadoque justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

La utilización de topotecan debe restringirse a unidades especializadas en la administración dequimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado enla utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa decisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuentobasal de neutrófilos > 1,5 x 109/l, y un recuento de plaquetas > 100 x 109/l.

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6)

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña

Dosis inicialLa dosis recomendada de topotecan es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados enperfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanasentre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresiónde la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

2Dosis posterioresTopotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/l, elrecuento de plaquetas > 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuesenecesario).

Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 omás días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido unaplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento deacuerdo con una de las pautas siguientes:

una dosis reducida, es decir, 1,25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/díasi fuese necesario).

oG-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzandodesde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecan). Si laneutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de25 x 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando la dosis sehabía reducido a 1,0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar losefectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicialLa dosis recomendada de topotecan es de 0,75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosisde 50 mg/ m2/día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días,durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posterioresTopotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a1,5 x 109/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina mayor oigual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/l, conuna temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta0,60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.

En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda laadministración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antesde recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después decompletar la administración de topotecan).

Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientesciclos una reducción de la dosis de topotecan en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2/día.

Se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día en pacientes cuyorecuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renalMonoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña)No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes conaclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis enpacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en

pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento decreatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento decáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de laficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, noexisten datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia enpacientes con cáncer de cérvix.

PediatríaLa experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre eltratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de susexcipientes- estén en período de lactancia materna (ver sección 4.6)- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que semanifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o un recuento de plaquetas < 100x 109/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente elrecuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecan puede causar mielosupresión grave al igual que otros medicamentos citotóxicos.. Se hannotificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuenciade sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicoscon topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes quepresenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse laposibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopeniaclínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta, p.ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentadode sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS>1) presentan una menortasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (versección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momentode administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a unestado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave(bilirrubinaºséricaº> 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecanen estos grupos de pacientes.

4A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl)se les administró 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en elaclaramiento de topotecan, sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecerrecomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional, laadministración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener unefecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se requiereuna reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, encombinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia enla que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 delesquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquemade dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cadamedicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto deplatino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan.

Cuando se administró topotecan (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60mg/m2/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC(12%, n=9) y Cmax (23 %, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento tengarelevancia clínica.

4.6 Embarazo y Lactancia

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización demétodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado contopotecan.

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). , Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentoscitotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarseembarazadas durante el tratamiento con topotecan. Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si lapaciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente delriesgo potencial para el feto.

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan seexcreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre lafertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentoscitotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad,incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de

5topotecan en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No seencontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecan cuando se administra en combinación concisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecan enmonoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecan en combinacióncon cisplatino es menor que la de topotecan en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecan en combinación con cisplatino se observaron acontecimientosadversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapiay no son atribuibles a topotecan. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con eluso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta(sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000,< 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarsea partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales),trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento,dolor abdominal* y mucositis.*Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal,como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: alopecia.Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: infección.Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga.Frecuentes: malestar.Muy raras: extravasación*.

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutáneaRaras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobilliaresFrecuentes: hiperbilirrubinemia.

*Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirierontratamiento específico.

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia enpacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicosenumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados comorelacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.

HematológicasNeutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 55 % delos pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20 % de los casos. Al examinartodos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Seregistró fiebre o infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primerciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana deltiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días.La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos. Entre todos los pacientes tratadosen los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que nola desarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos),infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (versección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (8 %de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de losciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días,y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de losciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendomuertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14 % de los ciclos). Seadministraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicasLas reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales:náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (15 %). Laincidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %,respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de las pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de las pacientesmientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de las pacientes y alopecia parcial en el 15 % delas pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados o posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia(12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema yreacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes yprurito en el 1,5 % de los pacientes.

74.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan Las complicaciones principales de lasobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzimaíntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsionalgenerada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de latopoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, quees un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de latopoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a laproteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes concarcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasade respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13%, 28%) frente a 14 % (8%, 20%) y la mediana del tiempohasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) paratopotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas paratopotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientestratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempohasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 ­ 11,6 semanas. En pacientes con resistencia altratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa derespuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento,considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovariorecidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de lascuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y 3 en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que seles administraron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estabaprevisto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas areacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS)[n=71] frente a MTS [n=70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea[mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecanoral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamientocon quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejoraestadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo querecibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecanoral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45; 0,90). La mediana de lasupervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC 18,3;

831,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1; 18,6],[p= 0,0104].Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propiospacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratadoscon topotecan oral + MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficaciade topotecán oral -frente a topotecan intravenoso- en pacientes que habían recaído > 90 días despuésde completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecan oral eintravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractariosensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientesutilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientescon CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

Estudio 065 Estudio 396Mediana de supervivencia(semanas)(95% IC) (26,3; 40.9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)Hazard ratio (95% IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)Tasa de respuesta (%)(95% IC) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)Diferencia en la tasa derespuesta (95% IC)Mediana del tiempo hastala progresión (semanas)(95% IC) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)Hazard ratio (95% IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1.21 (0.96, 1.53)N = número total de pacientes tratados.IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina(doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuestaglobal fue de 24,3% para topotecan, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV. La medianadel tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas,respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanasrespectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04(95% IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña[n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. Lamediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento deprimera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0%.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica(GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para eltratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmadohistológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró apropiado.

9Topotecan más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativoen comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p=0,033; enla prueba del orden logarítmico).

Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITTSupervivencia (meses) (n= 146) (n = 147)Mediana (95% I.C.) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)Hazard ratio (95% I.C.) 0,76 (0,59-0,98)Valor de p en la prueba 0,033del orden logarítmico

Pacientes sin quimioradioterapia con cisplatino previaSupervivencia (meses) (n= 46) (n = 44)Mediana (95% I.C.) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)Hazard ratio (95% I.C.) 0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimioradioterapia con cisplatino previaSupervivencia (meses) (n= 72) (n = 69)Mediana (95% I.C.) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5, 10,9)Hazard ratio (95% I.C.) 0,85 (0,59; 1,21)

En pacientes (n=39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimioradioterapia concisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 4,6 meses (95%I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n=102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en elgrupo de topotecan más cisplatino fue 9,9 meses (95% I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I.C.: 4,9;9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatría

Topotecan también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datoslimitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n= 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumoressólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecan a una dosis inicial de 2,0 mg/m2 al día enperfusión de 30 minutos durante 5 días repetido cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de larespuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumorneuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividadantitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecanen pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a lasobservadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%)recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones deconcentrados de eritrocitos y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159ciclos (30,5% y 34,9%) respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos contumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, ladosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/m2/día con G-CSF y 1,4 mg/m2/día sin G-CSF(ver sección 5.2).

105.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 como infusión diaria de 30minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22),que corresponde a aproximadamente 2/3 del flujo de sangre hepática. Topotecan alcanzó también unalto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2-3horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en lafarmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente enproporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produceacumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en laspropiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicosindican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribuciónentre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

La eliminación de topotecan se ha investigado sólo parcialmente en humanos. La hidrólisis del anillode lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento detopotecan.

El metabolismo representa <10% en la eliminación del topotecan. Se ha detectado en orina, plasma yheces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar omenor actividad que la sustancia original. La media de la relación de las AUC metabolito:sustanciaoriginal fue menor del 10% tanto para topotecan como para topotecan lactona. Se ha identificado enorina un metabolito de la O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias detopotecan fue del 71 al 76% de la dosis IV administrada. Aproximadamente el 51% se excretó comotopotecan total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces detopotecan total representó el 18% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del1,7%. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4-9%) deltotal de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. El topotecan-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.

Datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidadesde topotecan N-desmetilado. In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2,CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimascitosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecan días 1 a 5), elaclaramiento de topotecan se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 comparadocon 21,3 l/h/ m2 (n=9)). (Ver sección 4.5)

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y10 mg/dl) disminuyó al 67 % aproximadamente en comparación con un grupo de pacientes control. Lavida media de topotecan se incrementó en un 30 %, pero no se observó un cambio evidente en elvolumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecan total (formas activa e inactiva) enpacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 % en comparación con el grupo depacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) disminuyó aproximadamente al 67 % en comparación con pacientes control. El volumende distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14 %. Enpacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo al 34 %del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la vida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis notienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecan total (forma activa e inactiva).

11Pediatría

La farmacocinética de topotecan administrado como una perfusión de 30 minutos durante 5 días seevaluó en dos estudios. Un estudio incluyó un rango de dosis desde 1,4 mg/ m2 hasta 2,4 mg/ m2 enniños (edad de 2 hasta 12 años, n= 18), adolescentes (edad de 12 hasta 16 años, n=9) y adultos jóvenes(edad de 16 hasta 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rangode dosis de 2,0 mg/ m2 a 5,2 mg/ m2 en niños (n=8), adolescentes (n=3) y adultos jóvenes (n=3) conleucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecanentre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos sondemasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células demamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula óseade ratón in vivo. Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y aconejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecan en ratas no se observó ningún efectosobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y unligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334)Manitol (E421)Ácido clorhídrico (E507)Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Período de validez

Viales3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidasEl producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución, ya que no contieneconservantes antibacterianos. Si la reconstitución y dilución se realizan en condiciones asépticasestrictas (p.e. una cabina de flujo laminar) el producto debe utilizarse (una vez completada la infusión)en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente ó 24 horas si se almacena a 2-8ºC después de perforarel tapón del vial por primera vez.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

HYCAMTIN 1 mg se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I de 3 ml, provistos de tapones degoma de butilo gris de 13 mm y precintos de aluminio de 13 mm con tapas de plástico de fácilapertura.HYCAMTIN 1 mg está disponible en envases que contienen 1 vial y 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de HYCAMTIN de 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparacionesinyectables. Debido a que HYCAMTIN contiene un 10 % de sobredosificación, la soluciónreconstituida es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg por ml de topotecan. Para obtener unaconcentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumenadecuado de la solución reconstituida, ya sea con cloruro de sodio al 0,9 % p/v para perfusiónintravenosa o glucosa al 5 % p/v para perfusión intravenosa.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho de los medicamentosantineoplásicos:- El personal debe estar entrenado en la reconstitución del medicamento.- El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.- El personal sanitario que manipula este medicamento durante la reconstitución debe utilizarropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.- Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se debencolocar en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a altatemperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.- El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido.


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Viales de 1 mg:5 viales EU/1/96/027/0041 vial EU/1/96/027/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996Fecha de la última revalidación: 12/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYCAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 4 mg de topotecan (en forma de clorhidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo de color blanco.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de:pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primeralínea o posteriores.pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no seconsidera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

Topotecan, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinomade cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En laspacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongadoque justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

La utilización de topotecan debe restringirse a unidades especializadas en la administración dequimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado enla utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa decisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuentobasal de neutrófilos > 1,5 x 109/l, y un recuento de plaquetas > 100 x 109/l.

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6)

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña

Dosis inicialLa dosis recomendada de topotecan es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados enperfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanasentre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresiónde la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

14Dosis posterioresTopotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/l, elrecuento de plaquetas > 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuesenecesario).

Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 omás días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido unaplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento deacuerdo con una de las pautas siguientes:

una dosis reducida, es decir, 1,25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/díasi fuese necesario).

oG-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzandodesde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecan). Si laneutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de25 x 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando la dosis sehabía reducido a 1,0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar losefectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicialLa dosis recomendada de topotecan es de 0,75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosisde 50 mg/ m2/día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días,durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posterioresTopotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a1,5 x 109/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina mayor oigual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/l, conuna temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta0,60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.

En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda laadministración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antesde recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después decompletar la administración de topotecan).

Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientesciclos una reducción de la dosis de topotecan en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2/día.

Se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día en pacientes cuyorecuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renalMonoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña)No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes conaclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis enpacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en

pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento decreatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento decáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de laficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, noexisten datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia enpacientes con cáncer de cérvix.

PediatríaLa experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre eltratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de susexcipientes- estén en período de lactancia materna (ver sección 4.6)- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que semanifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l o un recuento de plaquetas < 100 x109/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente elrecuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecán puede causar mielosupresión grave, al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se hannotificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuenciade sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicoscon topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes quepresenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse laposibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopeniaclínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta, p.ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentadode sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS>1) presentan una menortasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (versección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momentode administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a unestado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos grupos depacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl)se les administró 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el

16aclaramiento de topotecan, sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecerrecomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional, laadministración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener unefecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se requiereuna reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, encombinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia enla que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 delesquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquemade dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cadamedicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto deplatino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan.

Cuando se administró topotecan (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60mg/m2/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC(12%, n=9) y Cmax (23 %, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento tengarelevancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización demétodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado contopotecan.

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentoscitotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarseembarazadas durante el tratamiento con topotecan. Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si lapaciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente delriesgo potencial para el feto.

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecanse excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre lafertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentoscitotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad,incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis detopotecan en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No seencontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

17El perfil de acontecimientos adversos para topotecan cuando se administra en combinación concisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecan enmonoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecan en combinacióncon cisplatino es menor que la de topotecan en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecan en combinación con cisplatino se observaron acontecimientosadversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapiay no son atribuibles a topotecan. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con eluso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta(todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10);frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muyraras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de losdatos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales),trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento,dolor abdominal* y mucositis.*Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal,como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: alopecia.Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: infección.Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga.Frecuentes: malestar.Muy raras: extravasación*.

Trastornos del sistema inmunológicoFrecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutáneaRaras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobilliaresFrecuentes: Hiperbilirrubinemia.

18*Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirierontratamiento específico.

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia enpacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicosenumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados comorelacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.

HematológicasNeutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 55 % delos pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20 % de los casos. Al examinartodos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Seregistró fiebre ó infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primerciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana deltiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días.La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos. Entre todas los pacientes tratados enlos ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no ladesarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos),infección. Además, el 5 % de todas los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (versección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (8 %de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de losciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días,y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de losciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia incluyendo muertesdebidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Seadministraron transfusiones de hematíes en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicasEn ensayos clínicos llevados a cabo en 445 pacientes con cáncer de ovario, las reacciones adversas nohematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52 %), vómitos(32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (15 %). La incidencia de náuseas, vómitos,diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de los pacientesmientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de los pacientes y alopecia parcial en el 15 % delos pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados ó posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia(12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema yreacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes yprurito en el 1,5 % de los pacientes.

194.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan. Las complicaciones principales de lasobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzimaíntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsionalgenerada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de latopoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, quees un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de latopoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a laproteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes concarcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasade respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13%, 28%) frente a 14 % (8%, 20%) y la mediana del tiempohasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) paratopotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas paratopotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientestratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempohasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 - 11,6 semanas. En pacientes con resistencia altratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa derespuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento,considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovariorecidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de lascuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6 y 3 en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que seles administraron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estabaprevisto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas areacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS)[n=71] frente a MTS [n=70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea[mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecanoral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamientocon quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejoraestadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo querecibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104) El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecanoral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS solo fue de 0,64 (95% IC: 0,45; 0,90). La medianade la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC

18,3; 31,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1;18,6], [p= 0,0104].

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propiospacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratadoscon topotecan oral + MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficaciade topotecán oral -frente a topotecan intravenoso- en pacientes que habían recaído > 90 días despuésde completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral eintravenoso se asoció con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensiblecuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientesutilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientescon CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

Estudio 065 Estudio 396Mediana de supervivencia(semanas)(95% IC) (26,3; 40.9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)Hazard ratio (95% IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)Tasa de respuesta (%)(95% IC) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)Diferencia en la tasa derespuesta (95% IC)Mediana del tiempo hastala progresión (semanas)(95% IC) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)Hazard ratio (95% IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1.21 (0.96, 1.53)N = número total de pacientes tratados.IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina(doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuestaglobal fue de 24,3% para topotecan, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV. La medianadel tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas,respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanasrespectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04(95% IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña[n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. Lamediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento deprimera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0%.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica(GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para eltratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado

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