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Imukin 2 x 10 (6) UI (0,1 mg) solucion inyectable

BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA, S.A.

FICHA TECNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imukin 2 x 106 UI (0,1 mg) solución inyectable


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial (0,5 ml) contiene 2 x 106 UI (0,1 mg) de interferón gamma-1b humano recombinante. Elinterferón gamma-1b se produce en un sistema de expresión de E. coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable.

Solución clara e incolora.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Imukin está indicado para reducir la frecuencia de infecciones graves en pacientes conenfermedad granulomatosa crónica (EGC) (ver también sección 4.4).

Imukin está indicado para reducir la frecuencia de infecciones graves en pacientes conosteopetrosis maligna grave (ver también secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Imukin debe administrarse por vía subcutánea. La dosis recomendada de Imukin para eltratamiento de enfermos con EGC o con osteopetrosis maligna grave es de 50 mcg/m2 enpacientes cuya superficie corporal es superior a 0,5 m2 y de 1,5 mcg/kg/dosis en aquéllos cuyasuperficie corporal es igual o inferior a 0,5 m2. El volumen realmente extraído debe ser controladoantes de la inyección. Las inyecciones deben administrarse por vía subcutánea, preferiblementepor la noche, 3 veces por semana (p.ej. lunes, miércoles y viernes). Los puntos óptimos para lainyección son el músculo deltoides derecho e izquierdo y la cara anterior del muslo. Imukin puedeser administrado por un médico, enfermera, miembro de la familia o paciente, una vez hayan sidoinstruidos en la administración de inyecciones subcutáneas.

A pesar de que la dosis más beneficiosa de Imukin no se conoce todavía, no se recomiendan dosissuperiores. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Imukin administrado en dosissuperiores o inferiores a los 50 mcg/m2 recomendados. En caso de presentarse reacciones graves,se modificará la dosis (reducción del 50%) o se interrumpirá el tratamiento hasta la desapariciónde las reacciones adversas.

La experiencia en niños es limitada (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo (interferón gamma-1b) o hipersensibilidad conocida a losinterferones estrechamente relacionados o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Imukin no excluye la necesidad de cobertura antimicrobiana adicional que puederequerirse para el tratamiento de la EGC. En el principal estudio de eficacia clínica la granmayoría de los pacientes recibía tratamiento antimicrobiano profiláctico (ver sección 5.1).

Los pacientes con cardiopatía previa pueden experimentar una exacerbación aguda y autolimitadade la dolencia cardiaca a dosis de 250 mcg/m2/día o superiores, tal y como se observó en ensayosclínicos previos, aunque no se ha demostrado un efecto cardiotóxico directo.

Debe procederse con precaución en pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos y/oalteraciones funcionales del sistema nervioso central.

Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y en pacientescon insuficiencia renal grave, debido a que existe la posibilidad de acumulación de interferóngamma-1b en estos pacientes.

Durante el tratamiento con Imukin se han observado aumentos de AST y/o ALT (hasta 25 veces).Parece que la incidencia fue mayor en pacientes menores de 1 año, frente a niños mayores. En 6de 10 pacientes se encontró aumento de niveles de enzimas. En un caso esto sucedió sólo 7 díasdespués de iniciar el tratamiento. El tratamiento con Imukin se interrumpió en estos 6 pacientes yen 4 se reinició con una dosis reducida. En todos los pacientes los valores de transaminasashepáticas volvieron al nivel basal y no volvieron a aumentar con la readministración de Imukinexcepto en un paciente. Debe observarse con especial precaución a los pacientes con insuficienciahepática.

Durante el tratamiento con Imukin se ha observado neutropenia y trombocitopenia reversibles, lascuales pueden ser graves y pueden estar relacionadas con la dosis. Debe procederse conprecaución cuando se administre Imukin a pacientes con mielosupresión.

Debe evitarse la administración simultánea de interferón gamma-1b con otros preparadosconteniendo proteínas séricas heterólogas o preparados inmunológicos (p.ej. vacunas) debido alriesgo de respuesta inmunitaria aumentada inesperada.

Además de las pruebas requeridas normalmente para monitorizar a los pacientes con EGC o conosteopetrosis maligna grave, antes de comenzar el tratamiento con Imukin y a intervalosadecuados durante el transcurso del mismo, deberá procederse a las pruebas siguientes: análisishematológicos, incluyendo recuentos hemáticos completos, diferenciales y recuento de plaquetas;química hemática, incluyendo pruebas funcionales hepáticas y renales, así como análisis de orina.

El interferón gamma-1b es una proteína exógena que puede producir la aparición de anticuerposdurante el tratamiento. Hasta el momento, Imukin administrado a pacientes con EGC o conosteopetrosis maligna grave a la dosis recomendada, no parece estar asociado con un riesgosignificativo de inducción de anticuerpos neutralizantes para interferón gamma-1b.

En base a la información disponible no puede excluirse que la presencia de niveles elevados deinterferón gamma-1b pueda perjudicar la fertilidad masculina y femenina.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Imukin no reduce la eficacia de losantibióticos o glucocorticoides en pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave.

Las interacciones con fármacos observadas con Imukin son similares a aquéllas observadas conotros interferones en ensayos en animales.

Teóricamente, es posible que fármacos hepatotóxicos y/o nefrotóxicos pudieran tener efecto sobreel aclaramiento de Imukin. Tampoco se conocen los efectos de los anti-inflamatorios, AINEs,teofilina, inmunosupresores y citostáticos sobre los efectos celulares agudos de Imukin ni susefectos terapéuticos en pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave, cuando estosfármacos se utilizan de forma concomitante en tratamientos crónicos.

Imukin puede prolongar las vidas medias de fármacos administrados simultáneamente que seanmetabolizados por el sistema citocromo P-450.

El uso simultáneo de fármacos con efectos neurotóxicos (incluyendo efectos sobre el sistemanervioso central), hemotóxicos, mielosupresores o cardiotóxicos puede incrementar la toxicidadde los interferones en estos sistemas.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de interferón gamma-1b en mujeres embarazadas.Se observaron niveles más altos de interferón gamma endógeno en mujeres con abortosespontáneos recurrentes en el primer trimestre frente a mujeres con embarazos normales. No hayninguna evidencia de relevancia clínica para Imukin.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver 5.3). Se desconoce el riesgo enseres humanos. Imukin no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea de vitalimportancia.

LactanciaSe desconoce si interferón gamma-1b se excreta en la leche humana. Debido a que no hay datossobre los efectos neonatales, no se recomienda la lactancia materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Imukin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña omoderada incluso cuando se administra a la dosis recomendada de 50 mcg/m2 por vía subcutánea.Este efecto puede ser incrementado por el alcohol.

4.8. Reacciones adversas

a) Descripción general

La toxicidad clínica y analítica asociada al tratamiento con dosis múltiples de Imukin depende dela dosis y del esquema de administración.

Las reacciones adversas más frecuentes son síntomas pseudogripales caracterizados por fiebre,cefalea, escalofríos, mialgia o fatiga.

MINISTERIOb) Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican según frecuencias de la siguiente manera:Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100);raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) frecuencia no conocida (no puede estimarse apartir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Término del sistema MedDRAde clasificación de órganos Frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoNeutropenia (ver sección 4.4); Trombocitopenia (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricosDepresión FrecuenteConfusión

Trastornos del sistema nerviosoCefalea Muy frecuente

Trastornos gastrointestinalesNáuseas; vómitos; dolor abdominal; diarrea Frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMialgia; artralgia; dolor de espalda FrecuenteLupus eritematoso sistémico

Trastornos renales y urinariosProteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFiebre; escalofríos; dolor en el punto de inyección Muy frecuenteFatiga Frecuente

Exploraciones complementariasRespuesta auto-anticuerpoAumento de AST (ver sección 4.4), aumento de ALT (ver sección4.4)1Se ha asumido que estos acontecimientos se han notificado con una frecuencia menor de1/1.000 y por tanto se han clasificado sistemáticamente como "raros".2Debido a las limitaciones de los registros de datos aplicables disponibles, no pudieronasignarse frecuencias.

Además de los efectos adversos arriba mencionados, notificados en relación a las indicacionesregistradas EGC y osteopetrosis (ver sección 4.1), se observó un cierto número de efectosadversos en ensayos clínicos relacionados con otras enfermedades distintas a las referidas en estasindicaciones. En estos ensayos clínicos, el interferón gamma se administró habitualmente a dosissuperiores a las recomendadas para las indicaciones registradas (ver sección 4.9).

Debido a que estos efectos adversos no se han notificado en ensayos clínicos relacionados conEGC u osteopetrosis pero se han notificado en ensayos clínicos para indicaciones muy diversas ycon pacientes con muy distintos estados de salud, no es posible la asignación de las frecuenciascorrespondientes.

Clasificación de Órganos del Sistema:Terminología MedDRA 1

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiponatremia, hiperglucemia e hipertrigliceridemia;

Trastornos del sistema nervioso:Estado de confusión, desorientación, anomalías en la forma de caminar, marcha y tembloresparkinsonianos, convulsiones, alucinaciones;

Trastornos cardiacos:Taquiarritmia, bloqueo auriculoventricular, fallo cardiaco, infarto de miocardio;

Trastornos vasculares:Hipotensión, síncope, accidente isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, emboliapulmonar;

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Taquipnea, broncoespasmo, enfermedad pulmonar interstiticial;

Trastornos gastrointestinales:Hemorragia gastrointestinal, pancreatitis incluyendo pancreatitis con desenlace fatal;

Trastornos hepatobiliares:Fallo hepático;

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Exacerbación de la dermatomiositis;

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Lupus eritematoso sistémico;

Trastornos renales y urinarios:Fallo renal reversible;

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Malestar en el pecho;

Exploraciones complementarias:Respuesta auto-anticuerpo positiva.

MINISTERIOc) Información sobre las características de reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

La gravedad de los síntomas pseudogripales puede remitir al proseguir el tratamiento. Es posibleminimizar algunos de estos síntomas administrando el medicamento al acostarse. También puedeutilizarse acetaminofeno (paracetamol) para atenuar estos efectos. Se han descrito, en algunospacientes, vómitos, náuseas, artralgia y molestias en el punto de inyección.

En algunos pacientes después de la inyección se han observado exantemas transitorios, p.ej.dermatitis, exantema maculopapular, erupciones pustulares y vesiculares y eritema en el punto deinyección, si bien raras veces han precisado la interrupción del tratamiento.

La inclusión de la producción de anticuerpos y del lupus eritematoso sistémico es consecuencia dela presencia de casos clínicos en la bibliografía existente. El efecto adverso "confusión" tambiénes un caso clínico presente en la bibliografía existente.

4.9. Sobredosis

Imukin ha sido administrado a dosis elevadas (>100 mcg/m2) en pacientes con procesos malignosavanzados, por vía intravenosa o intramuscular.

Se han observado reacciones adversas sobre el sistema nervioso central, incluyendo deterioromental, trastornos de la marcha y vértigo, particularmente en pacientes con cáncer que recibierondosis superiores a 100 mcg/m2/día. Estas anomalías fueron reversibles en pocos días al reducir ladosis o interrumpir el tratamiento.

También se han observado trastornos sanguíneos, incluyendo neutropenia y trombocitopeniareversibles, así como aparición de niveles aumentados de enzimas hepáticas y de triglicéridos.

Los pacientes con cardiopatía previa pueden experimentar una exacerbación aguda y autolimitadade su dolencia cardíaca a dosis de 250 mcg/m2/día o superiores, tal y como se observó en ensayosclínicos previos, aunque no se ha demostrado un efecto cardiotóxico directo.

Otros efectos adversos que pueden suceder como consecuencia de una sobredosis, como seobservó en los ensayos clínicos realizados en indicaciones distintas de las registradas, se detallanen la sección 4.8.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Citoquinas e inmunomoduladoresCódigo ATC: L03A B03

Los interferones son una familia de proteínas funcionalmente relacionadas que han sidosintetizadas por células eucariotas como respuesta a virus y a diversos estímulos naturales ysintéticos. El verdadero mecanismo de acción del interferón gamma-1b en la EGC es todavíadesconocido. Los hallazgos relacionados con la producción del anión superóxido permaneceninequívocos. Sin embargo, se supone que el interferón gamma-1b aumenta la citotoxicidad de losmacrófagos, potenciando el rendimiento respiratorio a través de la generación de metabolitos deoxígeno tóxicos, capaces de mediar en la muerte de microorganismos intracelulares. Aumenta la

MINISTERIOexpresión de HLA-DR en los macrófagos y la del receptor Fc, la cual produce mayorcitotoxicidad citomediada anticuerpo-dependiente.

En un ensayo clínico controlado con placebo en 128 pacientes con EGC, se demostró que Imukinreduce la frecuencia de infecciones graves durante el período del ensayo de 12 meses en un 77%en los pacientes tratados con Imukin, comparado con un 30% en el grupo tratado con placebo(p = 0,0006). La gran mayoría de estos pacientes recibía además tratamiento antimicrobiano atítulo profiláctico.

Se agruparon los datos de seguridad y eficacia de Imukin de 37 pacientes con EGC con menos de3 años de edad de 4 estudios post-comercialización no controlados y de 2 estudios secuenciales devigilancia post-comercialización. La tasa de infecciones graves por paciente y año en este grupono controlado fue similar a la tasa observada en los grupos en tratamiento con Imukin en ensayoscontrolados.

En la osteopetrosis maligna grave (enfermedad hereditaria caracterizada por un defecto en lososteoclastos que conduce a un crecimiento excesivo de los huesos y a un metabolismo oxidativodeficiente de los fagocitos) se observó in situ un aumento de la producción de superóxido por losfagocitos relacionado con el tratamiento.

En un estudio controlado y aleatorizado en 16 pacientes con osteopetrosis maligna grave, seobservó que Imukin en asociación con calcitriol redujo la frecuencia de infecciones graves frentea calcitriol solo. En un análisis que combinó los datos de dos estudios clínicos, en 19 de 24pacientes tratados con Imukin en asociación con o sin calcitriol durante al menos seis meses elvolumen de hueso trabecular se redujo en comparación con el nivel basal. No pudo establecerse larelevancia clínica de este descenso en pacientes tratados con Imukin frente a un grupo control.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Imukin se elimina rápidamente después de la administración intravenosa; después de laadministración intramuscular o subcutánea la absorción es lenta y buena.

Con el régimen de dosificación recomendado de 0,05 mg/m2 de Imukin administrados por víasubcutánea, la semivida de eliminación media fue de 4,9 h y el tiempo de residencia medio de 2,5h. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima fue de entre 4 h y 14 h, con unamedia de 8 horas.

Tras la administración de 100 mcg/m2 mediante inyección intramuscular o subcutánea, elinterferón gamma-1b no se detectó en la orina de varones sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Aunque difíciles de interpretar debido a restricciones de la especie, los datos de los estudios noclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionalesde farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencialcarcinogénico, toxicidad para la reproducción, tolerancia local y sensibilización de la piel.

Se ha observado una mayor incidencia de abortos en primates no humanos en período degestación que recibieron el fármaco a dosis muchas veces más altas que las recomendadas parauso humano.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

D-ManitolSuccinato de disodio hexahidratoPolisorbato 20Acido succínicoAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse conotros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

3 años

Imukin es para un solo uso.La formulación no contiene conservantes. Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarseinmediatamente. La fracción sin usar de cualquier vial debe desecharse.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio (tipo I, vidrio borosilicatado) de 3 ml, con tapón de color gris de goma butílica ycápsula de aluminio/polipropileno tipo flip-off.

Tamaños de envase: 1, 3, 5, 6 y 12 vial(es) en un estuche. Puede que solamente esténcomercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de Imukin no deben agitarse enérgicamente.Los medicamentos de administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de suadministración en cuanto a la presencia de partículas y signos de decoloración.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim España, S.A.Prat de la Riba, s/n.Sector Turó de Can Matas08173 Sant Cugat del Vallès (Barcelona)España8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO60.113

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de junio de 1.994Fecha de revalidación: 29 de septiembre de 2.007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2007

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