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IMUREL inyectable , 1 vial de 50 ml

UCB PHARMA, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable

Composición por vial:Azatioprina ................ 50 mg(sal de sodio)Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

Imurel se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación conotros agentes (normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar larespuesta inmunitaria. Los efectos terapéuticos pueden evidenciarse después de varias semanas omeses de tratamiento, provocando un efecto ahorrador de esteroides, y por tanto reduciendo latoxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de corticosteroides.

Imurel, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de lasupervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así comoen la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.

Imurel, está indicado en la Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave.

Imurel está indicado en la Esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida.

Imurel está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritisreumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activaautoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpuratrombocitopénica idiopática y pioderma gangrenoso.

Imurel está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda alos corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversosgraves o cuando los corticosteroides estén contraindicados.

4.2 Posología y forma de administración

Posología:

Cuando la vía oral sea impracticable, Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debeadministrarse por vía intravenosa únicamente y suspenderse tan pronto como pueda tolerarse lavía oral.

Uso en adultos

Dosis en trasplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse unadosis inicial de hasta 5 mg/kg/día peso corporal/día por vía intravenosa u oral durante el primerdía del tratamiento.

La dosis de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día por vía oral y debe serajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Cuando la vía oralno sea posible se administrará una dosis de 1-2,5 mg/kg/día por vía intravenosa.

El tratamiento con Imurel debe mantenerse indefinidamente aunque sólo se precisen dosis bajas, ano ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después devarios años, supone un gran riesgo de rechazo en las semanas siguientes.

Dosis en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: La dosis efectiva se encuentra entre 2-3 mg/kg/día ydebe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Serecomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que larespuesta a Imurel puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado elmismo.

Dosis en Esclerosis Múltiple: La posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una atres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre losresultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada delmismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. Lacontinuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que elposible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.

En casos de hepatitis crónica activa y para el resto de enfermedades para las que está indicadoImurel se recomienda el uso de Imurel 50 mg comprimidos por vía oral.

Uso en insuficiencia renal y/o hepática

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis debe ser la más baja posible dentro delrango normal (Ver sección de Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Uso en ancianos

La experiencia es limitada en la administración de Imurel a pacientes ancianos. Aunque los datosdisponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población,se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal.

MINISTERIOSe debe realizar un cuidadoso seguimiento de la respuesta hematológica y reducir la dosis demantenimiento a lo mínimo requerido para obtener respuesta clínica.

Uso en niños

Dosis en trasplantes: Ver uso en adultos en trasplantes.

Dosis en Esclerosis Múltiple: La Esclerosis Múltiple no es una enfermedad común en niños. Nose recomienda el uso de Imurel.

Dosis en otras indicaciones: Ver uso en adultos para otros procesos.

Forma de administración:

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable

Imurel puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. Laadministración intravenosa de Imurel debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral seatolerada.Se administrará únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente, la soluciónes muy irritante, pH 10-12 (Ver sección de Precauciones especiales de eliminación y otrasmanipulaciones).Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en la sección de Precaucionesespeciales de eliminación y otras manipulaciones el pH de la solución resultante están dentro delrango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH).

Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5mlde agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomiendainyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml desolución salina fisiológica o glucosada al 5%.

Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cualesproducirían daño tisular.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. En personas conhipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado ya que es muyprobable que presenten hipersensibilidad a Imurel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Monitorización

Existen riesgos potenciales con el uso de Imurel. Debe ser prescrito solamente si el pacientepuede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duraciónde la terapia.

Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia, se hagan recuentos sanguíneos,incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentemente si se usan dosis altas o si se trata depacientes con graves problemas renales y/o hepáticos. La frecuencia del recuento puede irsereduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneomensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses.

Se debe instruir a los pacientes que reciben Imurel en comunicar cualquier evidencia de infección,hematomas inesperados o hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médulaósea.

Los individuos con déficit hereditario de la enzima Tio Purina Metil Transferasa (TPMT)manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son propensosa desarrollar una rápida mielosupresión tras el inicio de tratamiento con Imurel. Este problemapodría verse agravado por la asociación de Imurel con fármacos que inhiben la TPMT, como laolsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entreuna actividad disminuida de la TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos quereciben 6-mercaptopurina (uno de los metabolitos de la azatioprina) en combinación con otroscitotóxicos (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Algunos laboratorios ofrecen una evaluaciónde la actividad enzimática de la TPMT, aunque estos tests no han demostrado que identifiquentodos los pacientes con riesgo de toxicidad severa. Por lo tanto la monitorización estrecha de losrecuentos sanguíneos todavía es necesaria.

Insuficiencia renal y/o hepática

Se ha sugerido que la toxicidad de Imurel puede ser incrementada en presencia de insuficienciarenal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia.

No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal deuso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurrendesórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida.

Imurel debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática, y se deben realizarrecuentos sanguíneos regulares así como, pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes elmetabolismo de IMUREL puede estar alterado, y la dosis de Imurel debe ser reducida a las másbajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debereducir la dosis.

Una evidencia limitada sugiere que Imurel no es beneficioso en pacientes con déficit de laHipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado queen estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso deeste fármaco.

Mutagenicidad

Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratadas conImurel. Es difícil valorar el papel de Imurel en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitosprocedentes de pacientes tratados con Imurel. Excepto en casos extremadamente raros, no se hanobservado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados con Imurel.

La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto líticosinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos.

MINISTERIOEfectos sobre la fertilidad

El alivio de la insuficiencia renal mediante la realización de un trasplante renal con laadministración de Imurel, se ha asociado a un aumento de la fertilidad en ambos sexos.

Carcinogenicidad (Ver también sección 4.8 Reacciones Adversas)

Los pacientes que están recibiendo un tratamiento inmunosupresor, tienen un elevado riesgo paradesarrollar linfomas u otro tipo de tumores, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros),sarcomas (de Kaposi y otros) y cáncer de cérvix in situ. El riesgo va en relación con la intensidady duración de la inmunosupresión más que con la utilización de un agente específico. Se hadescrito que la reducción o la retirada de la inmunosupresión pueden provocar la regresión parcialo completa del linfoma y del sarcoma de Kaposi.

Los pacientes tratados con múltiples agentes inmunosupresores pueden presentar mayor riesgo demielodepresión por tanto, el tratamiento debe mantenerse al nivel mínimo eficaz. Como es normalen pacientes con riesgo de desarrollar cáncer de piel, se recomienda una exposición limitada a laluz solar y UV, y el uso de altos factores de protección y ropa protectora.

Infección por el virus Varicela Zoster (Ver también sección 4.8 Reacciones Adversas)

La infección por el virus varicela zoster (VVZ; varicela y herpes zoster) puede agravarse durantela administración de inmunosupresores. Se debe ir con precaución, especialmente respecto a losiguiente:

Antes del comienzo de la administración de inmunosupresores, el prescriptor debe comprobar siel paciente tiene antecedentes de VVZ. Una evaluación serológica puede ser útil para determinarla exposición previa. Los pacientes sin antecedentes de exposición deben evitar el contacto conindividuos con varicela o herpes zoster. Si el paciente se expone a VVZ, se debe ir con cuidadopara evitar que desarrolle varicela o herpes zoster, y puede considerarse una inmunización pasivacon inmunoglobulina varicela-zoster (IGVZ).

Si el paciente sufre una infección por VVZ, se deberán tomar las medidas adecuadas, queincluirán terapia antiviral y cuidados adicionales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la Xantino Oxidasa resultando enuna reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúricobiológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinoly/o tiopurinol con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprinadebe ser reducida a un cuarto de la dosis original.

Agentes bloqueantes neuromusculares

Imurel puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes talescomo la succinilcolina y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes tales comola tubocurarina.Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.

Warfarina

Se ha informado sobre la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina cuando seadministró azatioprina.

Citostáticos/agentes mielosupresores

Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos ofármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina. Hay informes clínicos contradictoriossobre interacciones, con el resultado de serias anomalías hematológicas entre Imurel ycotrimoxazol.

También existe un informe sobre un caso que sugiere que se pueden desarrollar trastornoshematológicos tras la administración concomitante de Imurel y captopril.

También se ha sugerido que la cimetidina e indometacina pueden tener efectos mielosupresores,los cuales pueden ser incrementados por administración concomitante con Imurel.

Aminosalicilatos

Puesto que existe evidencia "in vitro" de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina,mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TMPT, deberían administrarse con precaución enpacientes en tratamiento concomitante con Imurel (ver sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Otras interacciones

Se ha demostrado que la furosemida altera "in vitro" el metabolismo de la azatioprina por el tejidohepático humano. Se desconoce su significación clínica.

Vacunas

La actividad inmunosupresora de Imurel podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmentenociva frente a vacunas vivas y en consecuencia, la administración de vacunas vivas a pacientesque están recibiendo Imurel está contraindicada en líneas generales.

Es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se haobservado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinaciónde azatioprina y corticosteroides.

Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de Imurel no afectan ala respuesta frente a la vacuna antineumocócica polivalente, determinada en la base a laconcentración de anticuerpos anti-capsulares específicos.

4.6 Embarazo y Lactancia

MINISTERIOEmbarazo

No debe iniciarse tratamiento con Imurel en pacientes embarazadas o en aquellas que pretendanestarlo en un futuro inmediato sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio.

La evidencia sobre la teratogenicidad de Imurel en el hombre es controvertida. Como sucede concualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso deque cualquier miembro de la pareja esté recibiendo Imurel.

Se han observado casos de nacimientos prematuros y niños con bajo peso al nacer, después deltratamiento con azatioprina de la madre, particularmente en combinación con corticosteroides.También han aparecido casos de abortos espontáneos después del tratamiento de la madre o delpadre con azatioprina.

Se ha encontrado azatioprina y/o sus metabolitos, en baja concentración, en sangre fetal y líquidoamniótico tras su administración a la madre.

Se ha informado de la aparición de leucopenia y trombocitopenia en algunos neonatos de madresque recibieron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda una vigilancia hematológicaespecial durante el embarazo.

Lactancia

Ya que se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres entratamiento con azatioprina, la lactancia materna está contraindicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos del efecto de azatioprina sobre la conducción o la capacidad de manejarmaquinaria. A partir de la farmacología del producto no puede deducirse ningún efecto negativosobre estas actividades.

4.8 Reacciones Adversas

No existe documentación clínica actual de este producto para que pueda ser usada como soportepara la determinación de la frecuencia de reacciones adversas. La incidencia de las reaccionesadversas puede variar dependiendo de la indicación. Se ha utilizado el siguiente convenio para laclasificación de la frecuencia: muy frecuentes > 1/10, frecuentes 1/100, <1/10, poco frecuentes1/1000 y <1/100, raras 1/10,000 y <1/1000, muy raras <1/10,000.

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que recibenImurel en combinación con otros inmunosupresores.Poco frecuentes: infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en otros grupos de pacientes.

Los pacientes que estén en tratamiento con Imurel sólo o en combinación con otrosinmunosupresores, particularmente corticosteroides, han mostrado una susceptibilidad aumentadaa infecciones virales, bacterianas y fúngicas, incluyendo infección grave o atípica por varicela,herpes zoster y otros agentes infecciosos (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especialesde empleo).

MINISTERIONeoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos):

Raras: neoplasias, incluyendo linfomas exceptuando el de Hodgkin, cáncer de piel (melanomas uotros), sarcomas (de Kaposi u otros) y cáncer de cérvix in situ, leucemia mieloide aguda ymielodisplasia. (Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El riesgo de desarrollar linfomas, exceptuando el de Hodgkin, u otros tumores, principalmentecáncer de piel (melanoma u otro), sarcomas (de Kaposi u otros) y cáncer de cérvix in situ, seincrementa en pacientes que han recibido fármacos inmunosupresores, concretamente enpacientes trasplantados que reciben tratamiento agresivo, por lo que tales tratamientos debenmantenerse a los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomasexceptuando el de Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, encomparación con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propiaenfermedad.

Se han notificado casos raros de leucemia mieloide y mielodisplasia (en algunos casos asociados aanormalidades cromosómicas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia.Frecuentes: trombocitopenia.Poco frecuentes: anemia.Raras: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasiaeritroidea.

Imurel puede asociarse con cierta depresión de la función de la médula ósea dosis-dependiente yreversible, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición enforma de anemia o trombocitopenia y con menos frecuencia, como agranulocitosis, pancitopenia yanemia aplásica. Esto ocurre particularmente en pacientes predispuestos a padecer mielotoxicidad,como en el caso de un déficit de TPMT, insuficiencia renal o hepática y en pacientes a los que nose les reduzcan la dosis de Imurel cuando reciban tratamiento concomitante con alopurinol.

Asociados a la utilización de Imurel se han podido observar incrementos reversibles y dosis-dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y contenido de hemoglobina. También sehan observado cambios megaloblásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemiamegaloblástica o hipoplasia eritroide.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Ocasionalmente, tras la administración de Imurel, se han descrito varios síndromes clínicos gravesque parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad. El cuadro clínico incluye:malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, rash, vasculitis,mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (Ver sección 4.8Reacciones adversas ­ Trastornos hepatobiliares).

En muchos casos, la reintroducción ha confirmado la relación con Imurel.

La retirada inmediata de azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuandofueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos.

Se ha informado de algunos casos de muerte, muy raros, en los cuales han contribuido otraspatologías subyacentes.

Tras una reacción de hipersensibilidad debida a Imurel, la continuidad del tratamiento debe sercuidadosamente considerada de forma individual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raras: neumonitis reversible.

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: pancreatitis.Muy raras: colitis, diverticulitis y perforación intestinal en pacientes trasplantados, grave diarreaen enfermedad inflamatoria intestinal.

En pacientes trasplantados que recibían terapia inmunosupresora se han descrito complicacionesgraves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no estáclaramente establecida, y podrían estar implicadas las altas dosis de esteroides. En pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal tratados con Imurel se ha informado de la aparición de diarreagrave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro puedaestar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estospacientes.

Se ha descrito pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con Imurel,especialmente en trasplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoriaintestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco enparticular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con Imurel en algunas ocasiones.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: colestasis y deterioro de las pruebas de la función hepática.Raras: grave daño hepático.

Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática,asociados al tratamiento con Imurel, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia. Estehecho puede ir asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (Ver sección 4.8Reacciones adversas ­ Trastornos del sistema inmunológico).

Se ha descrito, fundamentalmente en pacientes trasplantados, la aparición de una rara, aunquegrave, enfermedad hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina.Histológicamente se ha encontrado dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la retirada de azatioprina haproducido una mejoría temporal o permanente de la histología hepática y de la sintomatología.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raras: alopecia.La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento conazatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones la situación se resuelve de formaespontánea a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina noestá clara.

4.9 Sobredosis

Signos y Síntomas

Las infecciones inexplicables, las ulceraciones de garganta, los hematomas y el sangrado sonsignos inequívocos de sobredosis de Imurel, y son el resultado de una mielodepresión que puedeser máxima tras 9-14 días. Estos signos suelen manifestarse más probablemente tras lasobredosificación crónica, más que tras una sobredosis aguda y única. Se ha comunicado el casode un paciente que ingirió una sobredosis única de 7,5 g de azatioprina. Los efectos tóxicosinmediatos incluyeron náuseas, vómitos y diarrea, seguidos de una leucopenia moderada yanomalías leves en el funcionalismo hepático. La recuperación fue total.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se ha utilizado el lavado gástrico. La inmediata monitorización,incluyendo el ámbito hematológico, es necesaria para propiciar un rápido tratamiento de cualquierefecto adverso que pueda desarrollarse. El valor de la diálisis en pacientes que han recibido unasobredosis de Imurel no está establecido, aunque azatioprina es parcialmente dializable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes inmunosupresores, código ATC: L04AX01

Mecanismo de acción

Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido variashipótesis:

1. La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.2. El posible bloqueo de grupos ­SH mediante alquilación.3. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así laproliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuestainmune.4. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.

Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, el efecto de Imurel puede no serevidente hasta transcurridas semanas o meses de tratamiento.

Efectos farmacodinámicos

Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la partemetilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, no se ha definido claramente. Sin embargo, endiferentes sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina al compararla con la 6-MP.

Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéuticao la toxicidad de la azatioprina, y por lo tanto no tienen ningún valor diagnóstico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido enparticular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro.

Los nucleótidos que se forman durante el metabolismo de la azatioprina no atraviesan lasmembranas celulares y por lo tanto no circulan por los fluidos del organismo.

Metabolismo

La azatioprina se rompe in vivo rápidamente para formar 6-MP y metilnitroimidazol. La 6-MPcruza las membranas celulares fácilmente y se convierte intracelularmente en unas purinastioanálogas, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La velocidad deconversión es variable entre personas. La oxidación de la 6-MP a un metabolito inactivo, ácidotioúrico, se lleva a cabo por la xantino oxidasa, una enzima inhibida por el alopurinol.

Eliminación

La 6-MP se elimina principalmente en forma del metabolito oxidado inactivo ácido tioúrico, tantosi se administra directamente o es un derivado in vivo de la azatioprina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Teratogenicidad

Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15mg/kg/día durante el período de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales.La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Imurel 50 mg polvo para solución inyectableHidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: no mezclar con otros medicamentos o líquidosexcepto los que se especifican en la sección 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otrasmanipulaciones.6.3 Periodo de validez

.Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: 3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo dela luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Imurel 50 mg polvo para solución inyectableVial de vidrio neutro tipo I, transparente. El vial contiene polvo liofilizado equivalente a 50 mg deazatioprina.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Imurel 50 mg polvo para solución Inyectable

Se deben tener las debidas precauciones cuando se manipula Imurel 50 mg polvo para soluciónInyectable (Ver Seguridad en la manipulación de IMUREL 50 mg polvo para soluciónInyectable).

No se incluye ningún conservante antimicrobiano. Por tanto, la reconstitución y dilución debenser realizadas bajo condiciones totalmente asépticas, preferentemente antes de su uso. Debedesecharse la solución que no se utilice.El contenido de cada vial debe ser reconstituido adicionando 5-15 ml de agua para inyectables. Lasolución reconstituida es estable durante no más de 5 días cuando se almacena entre 5 y 25ºC.

Cuando se diluye en 5 ml de solución reconstituida hasta un volumen entre 20 y 200 ml de una delas siguientes soluciones, Imurel es estable durante no más de 24 horas a temperatura ambiente(15-25ºC):Infusión intravenosa de Cloruro de sodio (0,45% p/v y 0,9% p/v)Infusión intravenosa de Cloruro de sodio (0,18% p/v y glucosa 4,0% p/v)No deben aparecer ninguna turbidez ni cristalización visible en el reconstituido o en la diluciónreconstituida. En el caso de aparición debería desecharse.Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debe solo reconstituirse con el volumenrecomendado de agua para inyectable y se debe diluir como se ha especificado anteriormente.

* Seguridad de Manipulación de Imurel 50 mg polvo para solución inyectable:

Los profesionales sanitarios que manipulan IMUREL 50 mg polvo para solución inyectabledeben seguir las directivas de manipulación de drogas citotóxicas de acuerdo a la normativavigente.

MINISTERIOIMUREL 50 mg polvo para solución inyectable se debe preparar para administración bajosupervisión de un farmacéutico o cualquier otra persona debidamente cualificada yfamiliarizada con las propiedades y con la debida experiencia para manipular preparacionessimilares.

IMUREL50 mg polvo para solución inyectable debe ser preparado en condiciones asépticas, enun lugar donde se disponga de una cabina de flujo laminar vertical adecuada diseñada paraasegurar la adecuada protección tanto del operario como del producto y preferentemente enlugar destinado sólo a preparación de productos citotóxicos. Donde no existan estasinstalaciones debe existir una habitación especialmente diseñada o un lado la misma dentro delhospital o la clínica.

El personal implicado en esta manipulación debe llevar la siguiente ropa protectora:Guantes desechables de cloruro de polivinilo de calidad adecuada (los guantes de goma noresultan suficientes).Mascarillas de calidad adecuadaGafas protectoras que puedan lavarse con agua después de su empleoDelantal desechable. En instalaciones asépticas pueden ser requeridas otras ropas adecuadas.

Cualquier derrame que se produzca debe limpiarse rápidamente, mediante un paño húmedo otoallita de papel desechable las cuales se tirarán al contenedor de residuos de alto riesgo. Lassuperficies contaminadas se deben lavar con gran cantidad de agua.

La solución de IMUREL 50 mg polvo para solución inyectable que haya contactado con la pieldebe limpiarse con jabón y abundante agua fría.

Si el producto contacta con los ojos se practicará una irrigación inmediata con una solución decloruro de sodio y acudir al médico inmediatamente. Si no se dispone de solución de cloruro desodio, se debe emplear abundante cantidad de agua.Administración:

Se debe proteger los ojos, la piel y las mucosas de los pacientes del contacto con la solucióndiluida o reconstituida; se deben tomar las debidas precauciones.

Se debe proteger al paciente y la ropa de cama con capa impermeable.

Eliminación:

La solución de Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debe eliminarse de forma adecuada(por ejemplo incinerando a altas temperaturas), de acuerdo a la normativa vigente. La eliminacióndel medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, serealizará de acuerdo con la normativa local.

Los residuos de objetos punzantes, tales como agujas, jeringas, ampollas etc. deben serintroducidos en contenedores rígidos y sellados de forma adecuada. El personal implicado en laeliminación de estos residuos debe conocer todas las precauciones que deben tener, el materialdebe destruirse de acuerdo a la normativa vigente.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UCB Pharma, S.A.Pº de la Castellana 141- Plta. 1528046 MadridEspaña

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNImurel 50 mg polvo parasolución inyectable: 51.003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: 6 de marzo 1973 / marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2008

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