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INOMAX 400PPM MOL/MOL 1 CILINDRO 10 LITROS

INO THERAPEUTICS AB

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Óxido nítrico (NO) 400 ppm mol/mol.

Un cilindro de 2 litros llenado a 155 bares absolutos lleva 307 litros de gas bajo presión de 1 bar a15 oC.Un cilindro de 10 litros llenado a 155 bares absolutos lleva 1535 litros de gas bajo presión de 1 bar a15 oC.

Para la lista completa de excipientes, ver 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Gas de inhalación


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado para el tratamiento deneonatos 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidenciaclínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir lanecesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea.

4.2 Posología y forma de administración

La administración del óxido nítrico se realizará bajo prescripción de un facultativo con experiencia enneonatología intensiva. La prescripción se limitará a aquellas unidades de neonatos que tengan laformación adecuada en el uso del sistema de administración del óxido nítrico. INOmax se administrarásiguiendo estrictamente las normas prescritas por el neonatólogo.

INOmax se utilizará en neonatos ventilados cuya duración de la ventilación asistida se prevea >24horas. INOmax se usará una vez se hayan optimizado el soporte respiratorio. Esto incluye laoptimización del volumen/presión corriente y la funcionalidad pulmonar (surfactante, ventilación dealta frecuencia y presión positiva teleespiratoria).

Posología

INOmax sólo se usará una vez optimizado el soporte respiratorio, incluido el uso de surfactante. Ladosis máxima recomendada de INOmax es 20 ppm y esta dosis no debe excederse. En los ensayosclínicos fundamentales, la dosis inicial fue de 20 ppm. En cuanto sea posible, y en las primeras 4-24horas de terapia, la dosis debe ir reduciéndose a 5 ppm siempre que la oxigenación arterial seaadecuada a esta dosis más baja. La terapia con óxido nítrico inhalado debe mantenerse en 5 ppm hastaque se observe mejoría en la oxigenación del neonato de modo que FiO2 sea < 0,60 (en aire inspirado).

El tratamiento se puede mantener hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la desaturación deoxígeno y el neonato esté listo para la retirada gradual del tratamiento con INOmax. La duración deltratamiento es variable, habitualmente inferior a 4 días. En caso de que el neonato no responda alóxido nítrico inhalado, consultar la sección 4.4.

Retirada gradual

Se intentará retirar el tratamiento con INOmax una vez disminuya sustancialmente la ventilaciónasistida o después de 96 horas de tratamiento. Cuando se tome la decisión de interrumpir la terapia deóxido nítrico inhalado, la dosis deberá reducirse a 1 ppm de 30 minutos a una hora. Si no hay cambiosen la oxigenación durante la administración de INOmax a 1 ppm, la FiO2 debe aumentarse un 10%,debe interrumpirse la administración de INOmax y debe monitorizarse de cerca al neonato por sipresentara signos de hipoxemia. Si la oxigenación cae más del 20%, debe reanudarse la terapia conINOmax con 5 ppm y se volverá a estudiar su interrupción al cabo de 12 a 24 horas. Cuando no se lepueda retirar el tratamiento con INOmax a los 4 días, el neonato será objeto de un estudio diagnósticointensivo en busca de otras enfermedades.

Forma de administración

El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución con unamezcla de oxígeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico aprobado (con elsímbolo de la CE).

El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de INOmax inhalado,independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo paraneonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de INOmax en la rama deinspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puedeprovocar picos en la concentración de óxido nítrico. Para evitarlo, el sistema de administración deóxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente deberá será el adecuado.

La concentración de INOmax inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración delcircuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y de FiO2 también debenmedirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado (con elsímbolo CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para INOmax (± 2ppm de la dosis prescrita), NO2 (1 ppm) y FiO2 (± 0,05). La presión del cilindro de INOmax debevisualizarse para permitir la sustitución oportuna del cilindro sin pérdida inadvertida de terapia y debedisponerse de cilindros de respaldo para un recambio en el momento apropiado. La terapia conINOmax debe estar disponible para ventilación manual como succión, transporte del paciente yreanimación.

En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, deberá disponerse de un suministroeléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración del óxido nítrico. Elsuministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente de la función del dispositivode administración.

El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal determinado por lalegislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países y el límitecorrespondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Formación para la administración del producto

Los elementos clave que deben ser cubiertos en la formación del personal hospitalario son lossiguientes.

Forma correcta de establecer la configuración y conexiones- Las conexiones con el cilindro y el equipo de ventilación asistida del paciente

Funcionamiento- Verificar la lista de comprobación antes del uso (una serie de pasos a emprender inmediatamenteantes de comenzar el tratamiento en cada paciente para garantizar que el sistema funcionacorrectamente y que se ha purgado el NO2)- Configuración del dispositivo para administrar la concentración correcta de óxido nítrico

3- Configuración de los límites alto y bajo de la alarma en los monitores de NO, NO2 y O2- Uso del sistema de administración de reserva manual- Procedimientos correctos de cambio del cilindro y purgado del sistema- Alarmas de averías- Calibración del monitor de NO, NO2 y O2- Procedimientos mensuales de comprobación del sistema

Vigilancia de la formación de metahemoglobina

Los neonatos presentan unos niveles disminuidos de actividad de la reductasa de la MetHbcomparados con los adultos. El nivel de metahemoglobina debe medirse en el período de una horadesde el inicio de la terapia con INOmax utilizando un analizador que distinga correctamente lahemoglobina fetal de la metahemoglobina. Si es > 2,5%, la dosis de INOmax debe disminuirse y seestudiará la administración de agentes reductores como el azul de metileno. Aunque es poco frecuenteque el nivel de metahemoglobina aumente considerablemente si el primer nivel es bajo, es prudenterepetir las mediciones de metahemoglobina cada uno o dos días.

Vigilancia de la formación de dióxido de nitrógeno

Inmediatamente antes de su inicio en cada paciente, se deben aplicar los procedimientos apropiadospara purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más baja posible ysiempre < 0,5 ppm. Si el NO2 es > 0,5 ppm, debe revisarse el sistema de administración por si sufuncionamiento fuera defectuoso, debe calibrarse de nuevo el analizador de NO2 y, si es posible, debenreducirse el INOmax y/o la FiO2. Si se produce un cambio inesperado de la concentración de INOmax,debe revisarse el sistema de administración por si su funcionamiento fuera defectuoso y calibrarse denuevo el analizador.

4.3 Contraindicaciones

Neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda o derivaciónsignificativa izquierda-derecha.Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si se estima que la respuesta clínica no es adecuada tras 4-6 horas de administración de INOmax, seestudiarán las siguientes posibilidades. En caso de pacientes que vayan a remitirse a otro hospital, segarantizará el aporte del óxido nítrico durante el transporte para evitar el empeoramiento de su estadoal interrumpir bruscamente el tratamiento de INOmax. En caso de continuar el deterioro o en ausenciade mejoría, definida la situación según los criterios locales, se pensará en emplear un sistema derescate como un ECMO, si es posible.

En los ensayos clínicos no se ha demostrado la eficacia del uso de óxido nítrico inhalado en pacientescon hernia diafragmática congénita.

Interrupción del tratamiento: la administración de INOmax no se interrumpirá bruscamente, ya quepuede provocar el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) y/o el empeoramiento de laoxigenación sanguínea (PaO2). El empeoramiento de la oxigenación y la elevación de la PAP puedenpresentarse también en neonatos sin respuesta evidente al tratamiento con INOmax. La retiradagradual del óxido nítrico inhalado se realizará con precaución. Se recomienda continuar el aporte deóxido nítrico inhalado durante el transporte en aquellos pacientes que además de requerir laadministración del óxido nítrico inhalado deban recibir otro tipo de atención médica que requiera sutraslado a otras instalaciones. El médico deberá tener acceso a la cabecera del paciente a un sistema deadministración de óxido nítrico de reserva.

4Gran parte del óxido nítrico para inhalación se absorbe sistemicamente. Las sustancias finales delóxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son sobre todo la metahemoglobina y el nitrato.Deben vigilarse las concentraciones de metahemoglobina en sangre (ver la sección 4.2).

El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2; de esta forma, el óxidonítrico puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. La dosis de óxido nítrico debereducirse si la concentración de dióxido de nitrógeno supera los 0,5 ppm.

El tratamiento de óxido nítrico inhalado puede agravar la insuficiencia cardiaca en una situación dederivación sanguínea izquierda-derecha. Esto se debe a la vasodilatación pulmonar no deseada causadapor el óxido nítrico inhalado, que provoca un mayor aumento de la hiperperfusión pulmonar yaexistente. Se recomienda, por tanto, que antes de administrar óxido nítrico se realice un cateterismo dela arteria pulmonar o un examen ecocardiográfico de la hemodinámica central.

Los modelos animales han demostrado que el NO puede interactuar con la hemostasis, provocando unaumento del tiempo de hemorragia. Los datos en humanos adultos son contradictorios, y no ha habidoaumento de complicaciones hemorrágicas en ensayos controlados aleatorios en neonatos nacidos alfinal o en las últimas semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica. INOmax no hademostrado ser beneficioso en neonatos prematuros (< 34 semanas).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han llevado a cabo estudios de interacción. . En base a los datos disponibles, no se puededescartar una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos utilizados en eltratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica. Los compuestos donantes de óxido nítrico,incluidos el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina pueden tener un efecto aditivo con INOmaxrespecto al riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. INOmax se ha administrado con tolazolina,dopamina, dobutamina, esteroides, surfactantes y ventilación de alta frecuencia. Los estudiosexperimentales sugieren que el óxido nítrico, y también el dióxido de nitrógeno, pueden reaccionarquímicamente con el surfactante y sus proteínas.

Existe un riesgo mayor de formación de metahemoglobina si se administran los fármacos queaumentan las concentraciones de metahemoglobina junto con el óxido nítrico (p. ej. nitratos alquilos ysulfonamidas). En consecuencia, las sustancias que provocan niveles más altos de metahemoglobinadeberán utilizarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico inhalado. La prilocaína,administrada por vía oral, parenteral o tópica, puede causar metahemoglobinemia. Deben tomarseprecauciones cuando se administre INOmax junto con medicamentos que contengan prilocaína.

En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente formando derivados que son tóxicospara el epitelio bronquial y la membrana alveolocapilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es el principalcompuesto que se forma y, durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe ser< 0,5 ppm en el intervalo de dosis de < 20 ppm de óxido nítrico. Si, en cualquier momento, laconcentración de NO2 supera la 1 ppm, deberá reducirse inmediatamente la dosis de óxido nítrico. Verla información de monitorización del NO2 en la sección 4.2.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados sobre el uso de óxido nítrico en mujeres embarazadas. No se conoce elriesgo potencial para los seres humanos.

INOmax no está destinado a adultos. Se evitará la exposición pasiva al óxido nítrico durante elembarazo y la lactancia en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No relevantes.

4.8 Reacciones adversas

Se ha observado la formación de metahemoglobinemia > 5% a pesar de la administración enconcentraciones apropiadas. Los neonatos presentan una actividad disminuida de la reductasa de laMetHb y por tanto podrían correr mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia.

Tras la interrupción repentina de la terapia con óxido nítrico inhalado se han descrito reacciones derebote rápidas como la vasoconstricción pulmonar intensificada y la hipoxemia, que precipitan elcolapso cardiopulmonar. El paciente deberá ser tratado aumentando la FiO2 y/o reanudar la terapia conóxido nítrico inhalado. Cuando sea posible, debe continuarse la administración de óxido nítricoinhalado hasta que se haya resuelto la enfermedad subyacente.

El NO2 forma rápidamente mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2, y de esta forma el NO2puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas. También se dispone de datos en animalesque apuntan a un aumento de la susceptibilidad a infección respiratoria con la exposición a nivelesbajos de NO2.

En un estudio clínico (NINOS), los grupos de tratamiento resultaron similares respecto a la incidenciay gravedad de hemorragia intracraneal, hemorragia de Grado IV, leucomalacia periventricular, infartocerebral, ataques que requieren terapia anticonvulsionante, hemorragia pulmonar o hemorragiagastrointestinal.

La siguiente tabla muestra los sucesos adversos que aparecieron como mínimo en el 5% de lospacientes tratados con INOmax en el estudio CINRGI,. Ninguna de estas diferencias en estasreacciones adversas fueron estadísticamente significativas cuando se compararon a los pacientes conóxido nítrico con los pacientes que recibieron placebo. Las frecuencia observada se clasificó comomuy frecuentes (>1/10), frecuentes (1>100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras(>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000) incluyendo informes aislados.

Alteraciones de la sangre y el sistema linfáticoMuy frecuentes: TrombocitopeniaAlteraciones del metabolismo y nutriciónFrecuentes: HipokalemiaAlteraciones vascularesFrecuentes: HipotensiónAlteraciones respiratorias, torácicas y del mediastinoFrecuentes: AtelectasiasAlteraciones hepatobiliaresFrecuentes: Hiperbilirrubinemia

Experiencias posteriores a la comercialización

Durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización se han notificado las siguientesreacciones adversas: dolores de cabeza relacionados con exposición ambiental; hipotensiónrelacionada con la retirada aguda del fármaco; hipoxemia relacionada con la retirada aguda delfármaco y errores en la dosis relacionados con el sistema de administración.

4.9 Sobredosis

La sobredosis con INOmax se manifiesta mediante elevaciones de metahemoglobina y NO2. El NO2elevado puede causar una lesión pulmonar aguda. Las elevaciones de metahemoglobinemia reducen lacapacidad de transportar oxígeno de la circulación. En estudios clínicos, los niveles de NO2 > 3 ppm olos niveles de metahemoglobina > 7% se trataron reduciendo la dosis de INOmax o bieninterrumpiendo su administración.

6La metahemoglobinemia que no desaparezca tras la reducción o interrupción de la terapia puedetratarse con vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso o transfusión de sangre, en funciónde la situación clínica.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del aparato respiratorio: Código ATC R07 AX

El óxido nítrico es una sustancia producida por muchas células del cuerpo. Relaja el músculo lisovascular al unirse a la mitad hem de la ciclasa guanilato citosólica, activando la ciclasa guanilato yaumentando los niveles intracelulares de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica, que causa después lavasodilatación. Al inhalarse, el óxido nítrico produce vasodilatación pulmonar.

INOmax parece incrementar la presión parcial del oxígeno arterial (PaO2) al dilatar los vasospulmonares en las áreas mejor ventiladas del pulmón, redistribuyendo el flujo sanguíneo pulmonarlejos de las regiones pulmonares con índices bajos de ventilación/perfusión (V/Q) y hacia regiones coníndices normales.

La hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos (PPHN) se presenta como un defecto primariode desarrollo o como una condición secundaria a otras enfermedades, como el síndrome de aspiraciónmeconial (MAS), neumonía, sepsis, enfermedad de la membrana hialina, hernia diafragmáticacongénita (CDH) e hipoplasia pulmonar. En estos estados, la resistencia vascular pulmonar (PVR) esalta, lo que provoca hipoxemia secundaria a la derivación sanguínea derecha-izquierda a través delconducto arterioso abierto y del foramen oval. En neonatos con PPHN, INOmax mejora laoxigenación (como indican los aumentos significativos de PaO2).

La eficacia de INOmax se ha investigado en neonatos a término o en las últimas semanas de gestacióncon insuficiencia respiratoria hipóxica de distinta etiología.

En el ensayo NINOS, 235 neonatos con insuficiencia respiratoria hipóxica fueron distribuidosaleatoriamente para recibir O2 al 100% con (n= 114) y sin (n= 121) óxido nítrico, con unaconcentración inicial de 20 ppm en la mayoría de los casos y reduciendo la dosis en cuanto fueraposible, con una duración media de exposición de 40 horas. El objetivo de este ensayo doble ciegoaleatorizado y controlado con placebo era determinar si la administración de óxido nítrico inhaladoreducía la ocurrencia de muerte o el inicio de la oxigenación mediante membrana extracorpórea(ECMO). En los neonatos que no respondieron plenamente a 20 ppm se evaluó la respuesta a 80 ppmde óxido nítrico o gas de control. La incidencia combinada de muerte y/o inicio de la ECMO (objetivoprimario definido prospectivamente) demostró una ventaja significativa en el grupo tratado con óxidonítrico (46% frente al 64%, p= 0,006). Además, los datos sugieren que utilizar una dosis mayor deóxido nítrico no supone ningún beneficio añadido. Los acontecimientos adversos observados sepresentaron con una tasa de incidencia similar en ambos grupos. Las exploraciones de seguimientomental, motor, auditivo y neurológico realizadas a los 18-24 meses de edad dieron resultados similaresen ambos grupos.En el ensayo CINRGI, 186 neonatos a término y pretérmino con insuficiencia respiratoria hipóxicaaguda fueron distribuidos aleatoriamente para recibir INOmax (n= 97) o nitrógeno gaseoso (placebo;n= 89) con una dosis inicial de 20 ppm y reducción posterior a 5 ppm en 4-24 horas, con una duraciónmedia de exposición de 44 horas. El objetivo primario definido prospectivamente fue la utilización deuna ECMO, que fue significativamente menor en el grupo tratado con INOmax comparado con elgrupo control (31% comparado con 57%, p<0,001). Además, en el grupo tratado con INOmax mejorósignificativamente la oxigenación evaluada por la PaO2, OI, y el gradiente alveolo-arterial (p<0,001 entodos los casos). De los 97 pacientes tratados con INOmax, 2 (2%) fueron retirados del estudio porpresentar unos niveles de metahemoglobina >4%. La frecuencia y número de sucesos adversos fuesimilar en los dos grupos estudiados.

El óxido nítrico reacciona químicamente con el oxígeno para formar dióxido de nitrógeno.

El óxido nítrico tiene un electrón no emparejado, por lo que la molécula es reactiva. En el tejidobiológico, el óxido nítrico puede formar peroxinitrito con superóxido (O2-), una sustancia inestable quepuede dañar el tejido mediante más reacciones redox. Además, el óxido nítrico tiene afinidad con lasmetalproteínas y también puede reaccionar con grupos -SH en compuestos nitrosilo de formación deproteínas. Se desconoce la importancia clínica de la reactividad química del óxido nítrico en el tejido.Los estudios demuestran que sus efectos farmacodinámicos aparecen en el pulmón a concentracionestan bajas como de 1 ppm dentro de la vía aérea.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética del óxido nítrico se ha estudiado en adultos. El óxido nítrico se absorbesistémicamente tras la inhalación. La mayor parte atraviesa el lecho capilar pulmonar donde secombina con la hemoglobina, que está saturada con un 60% - 100% de oxígeno. A este nivel desaturación de oxígeno, el óxido nítrico se combina predominantemente con oxihemoglobina paraproducir metahemoglobina y nitrato. Con una saturación de oxígeno baja, el óxido nítrico puedecombinarse con desoxihemoglobina para formar transitoriamente nitrosilhemoglobina, que seconvierte en óxidos de nitrógeno y metahemoglobina al exponerse al oxígeno. Dentro del sistemapulmonar, el óxido nítrico puede combinarse con oxígeno y agua para producir dióxido de nitrógeno ynitrito, respectivamente, que interactúan con la oxihemoglobina para producir metahemoglobina ynitrato. Así, los productos finales del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica sonpredominantemente la metahemoglobina y el nitrato.

La disposición de la metahemoglobina se ha investigado como función del tiempo y de laconcentración de exposición de óxido nítrico en neonatos con insuficiencia respiratoria. Lasconcentraciones de metahemoglobina aumentan durante las primeras 8 horas de exposición al óxidonítrico. Los niveles medios de metahemoglobina permanecieron por debajo de 1% en el grupo deplacebo y en los grupos de INOmax 5 ppm y 20 ppm, pero alcanzaron aproximadamente un 5% en elgrupo INOmax 80 ppm. Sólo se alcanzaron niveles de metahemoglobina > 7% en los pacientes querecibieron 80 ppm, que comprendían el 35% del grupo. El tiempo medio hasta alcanzar el puntomáximo de metahemoglobina fue 10 ± 9 (desviación estándar) horas (media, 8 horas) en estos 13pacientes; pero un paciente no superó el 7% hasta transcurridas 40 horas.

Se ha identificado el nitrato como el metabolito predominante de óxido nítrico excretado en la orina,representando > 70% de la dosis de óxido nítrico inhalada. El riñón elimina el nitrato del plasma avelocidades que se acercan a la velocidad de filtración glomerular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de dosis única en roedores indican que la dosis letal es de alrededor de 300 ppm de óxidonítrico o superior.Los estudios de dosis repetidas muestran que los roedores pueden sobrevivir a exposiciones de óxidonítrico hasta que se alcanzan niveles sostenidos de óxido nítrico cercanos a 250 ppm.Las muertes son secundarias a la anoxia derivada de niveles elevados de metahemoglobina.

Se registraron niveles de metahemoglobina superiores al 30% en animales que murieron debido a laexposición a NO. La recuperación en caso de metahemoglobinemia es rápida; en menos de 24 horas seregistra una recuperación total. A niveles de 80 ppm no hubo ningún efecto "observable" debido a laexposición a NO.

De los estudios realizados en perros se puede deducir que la concentración letal oscila en torno a640 ppm de NO durante 4 horas, mientras que las exposiciones de 320 ppm de NO no son letales.

En un estudio pequeño estudio realizado en conejos y humanos, se ha encontrado que el óxido nítricoinhalado duplica aproximadamente el tiempo de hemorragia.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la reproducción y carcinogénesis.

Mutagenicidad. Varias investigaciones de genotoxicidad con óxido nítrico demuestran un potencialgenotóxico positivo en algunos sistemas de prueba. Tal como se describe en la sección 5.1, parte de sutoxicidad está mediada por el peroxinitrito. Debido a la presencia inevitable de NO2 enconcentraciones elevadas de óxido nítrico no está claro si estos efectos están causados por el óxidonítrico o el NO2, dado que el NO2 es un agente genotóxico conocido.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Nitrógeno

6.2 Incompatibilidades

Todo el equipo, incluidos tubos, conexiones y circuitos, utilizado en la administración de óxido nítricodebe estar fabricado de materiales compatibles con el gas. Desde el punto de vista de la corrosión, elsistema de suministro puede dividirse en dos zonas: 1) de la válvula del cilindro al humidificador (gasseco) y 2) del humidificador a la salida (gas húmedo que puede contener NO2). Las pruebas muestranque las mezclas de NO seco pueden utilizarse con la mayoría de los materiales. No obstante, lapresencia dedióxido de nitrógeno y humedad crea una atmósfera agresiva. De los materiales de construcciónmetálicos, sólo se puede recomendar el acero inoxidable. Los polímeros sometidos a prueba quepueden utilizarse en sistemas de administración de óxido nítrico son entre otros el polietileno (PE) y elpolipropileno (PP). El caucho butílico, la poliamida y el poliuretano no deben utilizarse. Elpolitrifluorocloroetileno, el copolímero hexafluoropropeno-vinilideno y el politetrafluoretileno se hanutilizado mucho con óxido nítrico puro y otros gases corrosivos. Se consideraron tan inertes que no seprecisó realizar pruebas.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.Guardar los cilindros en salas interiores bien ventiladas o cobertizos exteriores ventilados y protegidosde la lluvia y la luz solar directa.

Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, fuentes de calor o ignicióny humedad.

Está prohibida la instalación de un sistema de conductos de óxido nítrico con una estación dedistribución de cilindros, una red fija y unidades de terminal.

Conservación en el departamento de farmaciaLos cilindros deben conservarse en un lugar aireado, limpio y cerrado bajo llave, exclusivamente parala conservación de gas medicinal. Dentro de dicho lugar debe haber una instalación separada especialpara la conservación de cilindros de óxido nítrico.Conservación en el departamento médicoEl cilindro debe ponerse en un lugar equipado con material apropiado a fin de que se mantengavertical.

Transporte de cilindros de gasLos cilindros deben transportarse con el material apropiado a fin de protegerlos del riesgo de golpes ocaídas.Durante el traslado de pacientes tratados con INOmax entre hospitales distintos o dentro del mismohospital, los cilindros deben apartarse y sujetarse bien para mantenerlos verticales y evitar el riesgo decaída o la modificación inoportuna de administración de fármaco. Debe prestarse especial atención a lafijación del regulador de presión para evitar el riesgo de averías accidentales.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cilindro de gas de aluminio de 2 litrosCilindro de gas de aluminio de 10 litros

Cada cilindro de aluminio de 2 litros y de 10 litros (identificación con lomo color aguamarina y cuerpoblanco) llenado a una presión de 155 bares, con válvula de presión positiva (residual) de aceroinoxidable con una conexión específica para salida.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Instrucciones de uso/manipulación de INOmax

Para evitar todo tipo de incidentes, deben respetarse absolutamente las siguientes instrucciones.- antes de usar, debe comprobarse la buena condición del material- los cilindros deben apartarse y sujetarse bien para evitar una caída inoportuna- la válvula no debe abrirse de forma violenta- si la válvula del cilindro no está protegida por un tapón o una cubierta, no utilice el cilindro- debe utilizarse una conexión específica, con una rosca de 30 mm diseñada para el uso médico,conforme a la norma ISO 5145 y un regulador de presión que admita una presión equivalente almenos a 1,5 de la presión de funcionamiento máxima (155 bares) del cilindro- el regulador de presión debe purgarse con la mezcla de nitrógeno/óxido nítrico antes de cadanuevo uso para imposibilitar la inhalación de dióxido de nitrógeno- si la válvula es defectuosa, no debe intentar repararse- el regulador de presión no debe apretarse con alicates, ya que podría aplastarse la junta

Instrucciones para la eliminación del cilindro

Cuando el cilindro esté vacío, no lo tire. El proveedor recogerá los cilindros de gas vacíos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

INO Therapeutics ABSE-181 81 LidingöSuecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2001Fecha de la última revalidación: 1 de agosto de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

10

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

AGA MedicalZone Industrielle de Limay Porcheville3, avenue Ozanne78440 GargenvilleFrancia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Resumen de las Característicasdel Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA SEGURIDAD Y ELUSO EFECTIVO DEL MEDICAMENTO

No procede

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13A. ETIQUETADO

14INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL, EN EL ACONDICIONAMIENTO INMEDIATO

2 Litros

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación.Óxido nítrico.

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

INOmax contiene 400 ppm mol/mol de óxido nítrico.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene nitrógeno.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Cilindro de 2 litros llenado a 155 bares absolutos, que aporta 307 litros de gas a una presión de 1 bar a15 oC.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía endotraqueopulmonar.

Leer el prospecto antes de utilizar .


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Asegúrese de que el padre/tutor ha leído y entendido las indicaciones y precauciones que se incluyenen el prospecto antes de la administración al bebé.


8. FECHA DE CADUCIDAD

Fecha de caducidad: {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.

Conservar los cilindros en posición vertical en salas bien ventiladas.

Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, fuentes de calor o ignicióny humedad.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

Cuando el cilindro esté vacío, no lo tire. Todos los cilindros vacíos se devolverán al proveedor para sueliminación.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

INO Therapeutics ABSE-181 81 LidingöSuecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/194/002

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Número de lote: {número }

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO INMEDIATO

10 Litros

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación.Óxido nítrico.

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

INOmax contiene 400 ppm mol/mol de óxido nítrico.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene nitrógeno.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Cilindro de 10 litros llenado a 155 bares absolutos, que aporta 1535 litros de gas a una presión de 1 bara 15 oC.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía endotraqueopulmonar.

Leer el prospecto antes de utilizar .


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Asegúrese de que el padre/tutor ha leído y entendido las indicaciones y precauciones que se incluyenen el prospecto antes de la administración al bebé.


8. FECHA DE CADUCIDAD

Fecha de caducidad: {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a presión.

Conservar los cilindros en posición vertical en salas bien ventiladas.

Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, fuentes de calor o ignicióny humedad.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

Cuando el cilindro esté vacío, no lo tire. Todos los cilindros vacíos se devolverán al proveedor para sueliminación.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

INO Therapeutics ABSE-181 81 LidingöSuecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/194/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Número de lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

B. PROSPECTO

19

INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación

Lea todo el prospecto detenidamente, antes de comenzar a usar el medicamentoSi tiene alguna duda, consulte al médico de su hijo..

- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su pediatra.- Si alguno de los efectos adversos se agrava o si observa algún efecto adverso no descrito eneste prospecto informe al médico de su hijo.

En este prospecto:1. Qué es INOmax y para qué se utiliza2. Antes de que su bebé inicie el tratamiento con INOmax3. Cómo tratar a su bebé con INOmax4. Posibles efectos adversos5. Conservación de INOmax6. Información adicional

1. QUÉ ES X Y PARA QUÉ SE UTILIZA

INOmax es una mezcla gaseosa para inhalación.

INOmax se usa para el tratamiento de recién nacidos con insuficiencia pulmonar asociada con presiónarterial elevada en los pulmones, afección conocida como insuficiencia respiratoria hipóxica. Cuandoes inhalado, el óxido nítrico puede mejorar el flujo sanguíneo a través de los pulmones, lo que puedecontribuir a aumentar la cantidad de oxígeno que llega a la sangre de su hijo.

2. ANTES DE QUE SU BEBÉ INICIE EL TRATAMIENTO CON INOmax

No use INOmax:

- Si su bebé es alérgico (hipersensible) al óxido de nitrógeno o a alguno de los ingredientes deINOmax.- INOmax no debe utilizarse en bebés con circulación anormal en el corazón.

Uso de otros medicamentos:

El médico decidirá cuándo tratar a su recién nacido con INOmax y otras medicinas, y supervisarácuidadosamente el tratamiento. Algunos medicamentos pueden afectar la capacidad de la sangre detransportar oxígeno. Sólo debe administrarse INOmax 400 ppm gas con algunos medicamentosdenominados "donantes de óxido nítrico" si se tiene cuidado de garantizar que la sangre puedatransportar suficiente oxígeno. Será necesario observar estas precauciones tanto si los medicamentosse administran por vía oral o mediante una inyección como si se aplican en la piel en forma de crema.Habrá que tener cuidado, por ejemplo, cuando se administre INOmax junto con otros medicamentosque contengan prilocaína.

Informe inmediatamente a su médico si su hijo está tomando o ha tomado recientemente algún otromedicamento, incluyendo los medicamentos que se adquiren sin receta médica.

3. CÓMO ADMINISTRAR INOmax

Su médico determinará la dosis correcta de INOmax que su hijo/a debe recibir y le administraráINOmax en los pulmones mediante un sistema diseñado para la administración de óxido nítrico. Estesistema de administración garantizará que se administra la cantidad correcta de óxido nítrico. Secontrolará constantemente la cantidad de dióxido de nitrógeno y de oxígeno administrado.

INOmax se administrará al bebé utilizando un sistema de administración aprobado (con el símbolo dela CE) diseñado para administrar óxido nítrico. Este sistema administra en los pulmones del neonato laconcentración de óxido nítrico prescrita mediante dilución de INOmax con una mezcla de oxígeno /aire inmediatamente antes de su administración.

Para seguridad de su bebé, los sistemas previstos para la administración de INOmax están equipadoscon dispositivos de medición constante de la cantidad de óxido nítrico, dióxido de nitrógeno y oxígenoque se va a administrar a sus pulmones.

El médico que trate al bebé determinará cuanto tiempo debe durar el tratamiento con INOmax.

Si su bebé interrumpe el tratamiento con INOmax:

Al final del tratamiento, el médico reducirá lentamente la dosis de INOmax que recibe su bebé.El tratamiento con INOmax no debe interrumpirse bruscamente, de modo que la circulación en lospulmones de su bebé puede ajustarse al oxígeno /aire sin necesidad de INOmax. Por tanto, cuando eltratamiento de su hijo/a con INOmax esté a punto de acabar, el pediatra supervisará una reduccióngradual de la cantidad de INOmax que se esté administrando al recién nacido. Se han dado casos detensión arterial baja cuando el tratamiento con INOmax se suspende repentinamente sin antes haberreducido la dosis.

Si tiene alguna otra pregunta sobre la utilización de este producto, pregunte a su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, INOmax puede producir efectos adversos. El médico que trate albebé examinará detenidamente a éste para determinar todos los efectos adversos.

Los efectos adversos más comunes se relacionan con la llegada de una concentración muy elevada deóxido nítrico a la sangre del neonato, o efectos secundarios asociados con la formación de dióxido denitrógeno:

· Si llega demasiado óxido nítrico a la sangre del bebé, puede reducirse la capacidad de la sangre detransportar oxígeno. Si esto ocurriese, el médico reducirá inmediatamente la dosis de óxido nítricoadministrada, y la sangre del bebé recuperará la capacidad de transportar oxígeno.

· Cuando se combinan el óxido nítrico y el oxígeno, forman una sustancia química denominadadióxido de nitrógeno. El dióxido de nitrógeno se asocia con inflamación y lesión de las víasrespiratorias, y debe mantenerse lo más bajo posible.

Además, aunque el óxido nítrico y la presencia de dióxido de nitrógeno a concentraciones elevadas deóxido nítrico pueden causar lesión hística, se desconoce la importancia clínica a largo plazo. Porconsiguiente, el pediatra de su hijo/a comparará este posible riesgo en equilibrio con los beneficiosinmediatos que puede proporcionar el tratamiento a largo plazo con INOmax y controlará muydetenidamente la dosis de óxido nítrico que se esté administrando.

Los efectos adversos que se observan con INOmax incluyen una oxigenación deficiente de la sangredebida a la retirada brusca del tratamiento, tensión arterial baja, sangre en orina, nivel alto de glucosaen sangre, intoxicación sanguínea, infección e infección cutánea.

21Si alguno de estos efectos adversos se agrava o si aprecia efectos adversos no incluidos en esteprospecto, incluso después de que el bebé abandone el hospital, comuníquelo a su médico.

5. CONSERVACIÓN DE INOmax

Mantener fuera del alcance y la vista de los niños.

No utilice INOmax después de la fecha de caducidad que se indica en la etiqueta.

Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de cilindros a presión.

El almacenamiento es supervisado por los especialistas del hospital. Conservar los cilindros en salasbien ventiladas o cobertizos ventilados y protegidos de la lluvia y la luz solar directa.

Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, humedad y fuentesde calor o ignición.

Conservación en el departamento de farmaciaLos cilindros deben conservarse en un lugar aireado, limpio y bajo llave, exclusivamente para laconservación de gases medicinales. Dentro de dicho lugar, debe haber una instalación separadaespecial para la conservación de cilindros de óxido nítrico.

Conservación en el departamento médicoEl cilindro debe ponerse en un lugar equipado con material apropiado a fin de que se mantengavertical.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Titular de la autorización y responsable de la fabricación

Titular de la autorizaciónINO Therapeutics ABSE-181 81 LidingöSuecia

Responsable de la fabricaciónINO Therapeutics, SASZone Industrielle de Limay Porcheville2, rue Gustave Eiffel78440 GargenvilleFrancia

Este prospecto fue aprobado el

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