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INOVELON 400MG 100 COMPR RECUB CON PELICUL

EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

100 mgCada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de rufinamida.Excipiente: 20 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

100 mgRosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `261' en un ladoy nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndromede Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología conexperiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por lamañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferibleadministrar Inovelon con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, loscomprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kgPacientes de <30 kg que no reciben valproato:El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y latolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosismáxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un númerolimitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamenteel aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato serecomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diariade 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podráaumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

2Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o másEl tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a latolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días,hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kgRango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kgDosis máxima 1.800 2.400 3.200recomendada(mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg)en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzadaLa información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya quela farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2),no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renalUn estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes dedosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y unajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentosInovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento con InovelonCuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayosclínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se harealizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínicomientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron lainterrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollannuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico quesea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de laterapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir laposibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre lainterrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de lasconvulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de lamarcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con losposibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia conrufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientesnormalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas conafectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía,anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en suexpresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Estesíndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la poblaciónpediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida ycomenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientrastomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento delintervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y larelevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuandovaloren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional deacortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiarde este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon.Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y debenseguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de loscomponentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cadapaciente (ver sección 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticosLas concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina,fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato,pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Losincrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lotanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien laterapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durantela terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de Inovelon.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración delamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que Inovelon afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticosLas interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado enpacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece notener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario decarbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Ya que la rufinamida puededisminuir el aclaramiento de la fenitoína y aumentar las concentraciones plasmáticas medias en estadoestacionario de la fenitoína coadministrada, debeconsiderarse la reducción de la dosis de fenitoína.

Anticonceptivos oralesLa coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oralcombinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a unareducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. Nose han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértilque utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro yeficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas delcitocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (versección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamentesignificativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamidainduce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentracionesplasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño amoderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó enun 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición detriazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción máspronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo laexposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínastransportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP3A, serecomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelono al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesarioconsiderar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estasrecomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente conmedicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida auna dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos:Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, esdos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la poblacióntratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se haelucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de laenfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida:Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó ftoxicidad en elfeto en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en sereshumanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fueseclaramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Inovelon.Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir uncriterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de losanticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberásopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirseun tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va endetrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivospara los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidadindividual, Inovelon puede tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir yutilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades querequieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1.900 pacientes, con diferentes tipos deepilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia engeneral fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes ynotificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron unagravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome deLennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibíanInovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentesque dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con Inovelon fueron erupción cutánea y vómitos.

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos dedoble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, seenumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y enfunción de la frecuencia.Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10),poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100).

Clasificación de Muyórganos del sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarasInfecciones e Neumoníainfestaciones GripeTrastornos delsistema inmunológico Hipersensibilidad*Trastornos del Anorexiametabolismo y de la Trastorno del apetitonutrición Disminución del apetitoTrastornos Ansiedadpsiquiátricos Insomnio

Trastornos del Somnolencia* Estado epiléptico*sistema nervioso Cefalea ConvulsiónTrastornos oculares Diplopía

Trastornos del oído y Vértigodel laberintoTrastornos Epistaxisrespiratorios,torácicos ymediastínicos

Trastornos Náuseas Dolor abdomen superiorgastrointestinales Vómitos EstreñimientoTrastornos Aumento de las enzimashepatobiliares hepáticasTrastornos de la piel y Erupción cutánea*del tejido subcutáneoTrastornos Dolor de espaldamusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos del aparato Oligomenorreareproductor y de lamamaTrastornos generales Fatiga Trastorno de la marcha*y alteraciones en ellugar deadministración

7Clasificación de Muyórganos del sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarasExploraciones Disminución de pesocomplementariasLesiones traumáticas Traumatismo craneale intoxicaciones Contusión*consultar sección 4.4

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante lainducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento debe ser deapoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7.200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03.

Mecanismo de acciónLa rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. Larufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínicaEn un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamenteasociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios decaída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamientoconcomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido almenos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoríasignificativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total decrisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% conInovelon frente al ­1,6% con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (-42,9%con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis apartir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de dobleciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo,p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de lasfrecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluaciónglobal de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de lafrecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLos niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración.La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos queproporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como conalimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas,

8la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y laconcentración plasmática máxima en 56%.

DistribuciónEn los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricashumanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica unriesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijacióndurante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribuciónuniforme entre los eritrocitos y el plasma.

MetabolismoLa rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal demetabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácidofarmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muypequeño.

No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation.

In Vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar comoun inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas:CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

EliminaciónLa semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y enpacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamidase acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinéticade la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción delmetabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida)fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de laradioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreciónrenal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad:La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye labiodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientesSexoSe han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en lafarmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a lafarmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renalLa farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos coninsuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los nivelesplasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras laadministración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso desobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debeadministrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños (2-12 años)En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferenciaestá relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni enniños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzadaUn estudio farmacocinético en voluntarios sanos pacientes de edad avanzada no mostró ningunadiferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos másjóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con lasdosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosismáxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de lasenzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en estaespecie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas enratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivenciay crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sinembargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo elaprendizaje o la memoria. Inovelon no fue teratogénico en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversasno observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similaresa los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en elestudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosisobservados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón porlos iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración seobservaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en losmachos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea ylinfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad enratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Lactosa monohidratoCelulosa, microcristalinaAlmidón de maízCroscarmellosa sódicaHipromellosaEstearato de magnesioLaurilsulfato de sodio

10Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento:Opadry 00F44042 [consta de hipromellosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco y óxidoférrico rojo (E172)].

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

100 mgBlister de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres W6 8EE, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/001-005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

16 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 200 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

200 mgCada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de rufinamida.Excipiente: 40 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

200 mgRosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `262' en un ladoy nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndromede Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología conexperiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por lamañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferibleadministrar Inovelon con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, loscomprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kgPacientes de <30 kg que no reciben valproato:El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y latolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosismáxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un númerolimitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamenteel aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato serecomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diariade 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podráaumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

12Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o másEl tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a latolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días,hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kgRango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kgDosis máxima 1.800 2.400 3.200recomendada(mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg)en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzadaLa información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya quela farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2),no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renalUn estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes dedosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y unajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentosInovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento con InovelonCuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayosclínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se harealizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínicomientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversosocasionaron lainterrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollannuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico quesea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de laterapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir laposibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre lainterrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de lasconvulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de lamarcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con losposibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia conrufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientesnormalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas conafectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía,anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en suexpresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Estesíndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la poblaciónpediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida ycomenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientrastomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento delintervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y larelevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuandovaloren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional deacortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiarde este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon.Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y debenseguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de loscomponentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cadapaciente (ver sección 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticosLas concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina,fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato,pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Losincrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lotanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien laterapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentosdurante la terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de Inovelon.

14No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración delamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que Inovelon afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticosLas interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado enpacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece notener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario decarbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Ya que la rufinamida puededisminuir el aclaramiento de la fenitoína y aumentar las concentraciones plasmáticas medias en estadoestacionario de la fenitoína coadministrada, debe considerarse la reducción de la dosis de fenitoína.

Anticonceptivos oralesLa coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oralcombinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a unareducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. Nose han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértilque utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro yeficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas delcitocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (versección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamentesignificativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamidainduce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentracionesplasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño amoderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó enun 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición detriazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción máspronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo laexposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínastransportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP3A, serecomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelono al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesarioconsiderar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estasrecomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente conmedicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida auna dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos:Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, esdos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la poblacióntratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se haelucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de laenfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida:Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó ftoxicidad en elfeto en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en sereshumanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fueseclaramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Inovelon.Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir uncriterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de losanticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberásopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirseun tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va endetrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivospara los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidadindividual, Inovelon puede tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieranmucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1.900 pacientes, con diferentes tipos deepilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia engeneral fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes ynotificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron unagravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome deLennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibíanInovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentesque dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con Inovelon fueron erupción cutánea y vómitos.

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos dedoble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, seenumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y enfunción de la frecuencia.Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10),poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100).

Clasificación deórganos del Muysistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarasInfecciones e Neumoníainfestaciones GripeTrastornos delsistemainmunológico Hipersensibilidad*Trastornos del Anorexiametabolismo y de la Trastorno del apetitonutrición Disminución del apetitoTrastornos Ansiedadpsiquiátricos Insomnio

Trastornos del Somnolencia* Estado epiléptico*sistema nervioso Cefalea ConvulsiónTrastornos oculares Diplopía

Trastornos del oído Vértigoy del laberintoTrastornos Epistaxisrespiratorios,torácicos ymediastínicos

Trastornos Náuseas Dolor abdomen superiorgastrointestinales Vómitos EstreñimientoTrastornos Aumento de lashepatobiliares enzimas hepáticasTrastornos de la piel Erupción cutánea*y del tejidosubcutáneo AcnéTrastornos Dolor de espaldamusculoesqueléticos y del tejidoconjuntivoTrastornos del Oligomenorreaaparato reproductory de la mamaTrastornos Fatiga Trastorno de la marcha*generales yalteraciones en el

17Clasificación deórganos del Muysistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raraslugar deadministración

Exploraciones Disminución de pesocomplementariasLesiones Traumatismo cranealtraumáticas e Contusiónintoxicaciones*consultar sección 4.4

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante lainducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento debe ser deapoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7.200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03.

Mecanismo de acciónLa rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. Larufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínicaEn un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamenteasociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios decaída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamientoconcomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido almenos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en elensayo. Se observó una mejoríasignificativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total decrisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% conInovelon frente al ­1,6% con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (-42,9%con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis apartir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de dobleciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo,p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de lasfrecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluaciónglobal de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de lafrecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLos niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración.La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos queproporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como conalimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas,la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y laconcentración plasmática máxima en 56%.

DistribuciónEn los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricashumanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica unriesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijacióndurante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribuciónuniforme entre los eritrocitos y el plasma.

MetabolismoLa rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal demetabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácidofarmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muypequeño.

No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation.

In Vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar comoun inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas:CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

EliminaciónLa semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y enpacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamidase acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinéticade la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción delmetabolismo).

En un ensayocon marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida)fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de laradioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreciónrenal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad:La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye labiodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientesSexoSe han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en lafarmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a lafarmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renalLa farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos coninsuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles

plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras laadministración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso desobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepáticaNo se han realizado ensayo en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debeadministrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños (2-12 años)En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferenciaestá relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayo en neonatos o en lactantes ni enniños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzadaUn estudio farmacocinético en voluntarios sanos pacientes de edad avanzada no mostró ningunadiferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos másjóvenes. .

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con lasdosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosismáxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de lasenzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en estaespecie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas enratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivenciay crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sinembargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo elaprendizaje o la memoria. Inovelon no fue teratogénico en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversasno observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similaresa los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en elestudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosisobservados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón porlos iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración seobservaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en losmachos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea ylinfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad enratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo,


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Lactosa monohidratoCelulosa, microcristalinaAlmidón de maízCroscarmellosa sódica

20HipromellosaEstearato de magnesioLaurilsulfato de sodioSílice coloidal, anhidra

Recubrimiento:Opadry 00F44042 [consta de hipromellosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco y óxidoférrico rojo (E172)].

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

200 mgBlister de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres W6 8EE, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/006-010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

16 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 400 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

400 mgCada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de rufinamida.Excipiente: 80 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

400 mgRosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `263' en un ladoy nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndromede Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología conexperiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por lamañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferibleadministrar Inovelon con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, loscomprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kgPacientes de <30 kg que no reciben valproato:El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y latolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosismáxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un númerolimitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamenteel aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato serecomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diariade 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podráaumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

22Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o másEl tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a latolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días,hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kgRango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kgDosis máxima 1.800 2.400 3.200recomendada(mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg)en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzadaLa información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya quela farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2),no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renalUn estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes dedosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y unajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentosInovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento con InovelonCuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayosclínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayo abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se harealizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínicomientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron lainterrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollannuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico quesea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de laterapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir laposibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre lainterrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de lasconvulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de lamarcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con losposibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia conrufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientesnormalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas conafectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía,anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en suexpresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Estesíndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la poblaciónpediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida ycomenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientrastomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento delintervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y larelevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuandovaloren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional deacortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiarde este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon.Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y debenseguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de loscomponentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cadapaciente (ver sección 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia ala galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticosLas concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina,fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato,pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Losincrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lotanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien laSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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