PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INTEGRILIN 2MG/ML 1 VIAL 10ML

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INTEGRILIN 0,75 mg/ml, solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

INTEGRILIN contiene 0,75 mg/ml de eptifibatida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusiónSolución transparente, incolora


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INTEGRILIN está orientado para su empleo con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

INTEGRILIN se encuentra indicado para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientescon angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que el último episodio de dolor torácicohaya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios ECG y/o con las enzimas cardíacas elevadas.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con INTEGRILIN son los quetienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después dela aparición de los síntomas de angina aguda incluyendo por ejemplo a los que probablemente se lessometa de forma precoz a una angioplastia coronaria (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Este producto es únicamente para uso hospitalario, por médicos especialistas con experiencia en eltratamiento de síndromes coronarios agudos.

INTEGRILIN solución para perfusión debe emplearse de manera conjunta con INTEGRILIN solucióninyectable.

Adultos ( 18 años de edad) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda QLa dosis recomendada es un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg administrado lo antes posibletras el diagnóstico, seguido por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un períodode hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria(eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar). Si se practica una Intervención CoronariaPercutánea durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la infusión durante las 20-24 horassiguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de96 horas.

Cirugía de emergencia o semi-electivaSi el paciente requiriera cirugía cardíaca de emergencia o urgente durante el curso del tratamiento coneptifibatida, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si el paciente requiriera cirugía semi-electiva, se debe suspender la infusión de eptifibatida en el momento adecuado de forma que lafunción plaquetaria pueda volver a la normalidad.

2Insuficiencia hepáticaLa experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es muy limitada. Deberá administrarse conprecaución en los pacientes con insuficiencia hepática, en los que la coagulación se pudiera alterar(ver sección 4.3, tiempo de protrombina).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 - < 50 ml/min) se debeadministrar un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido por una infusión continua de1,0 microgramo/kg/min durante todo el tratamiento. La experiencia en pacientes con insuficienciarenal más grave es limitada (ver sección 4.3).

Empleo en pediatríaINTEGRILIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edaddebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

INTEGRILIN no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con:- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes- evidencia de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria macroscópica u otrahemorragia anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento- antecedentes de ictus dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico- antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma)- cirugía mayor o traumatismo importante dentro de las 6 semanas previas- antecedentes de diátesis hemorrágicatrombocitopenia (< 100.000 células/mm3)-- tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional 2,0- hipertensión grave (presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica> 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo)- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis renal- insuficiencia hepática clínicamente importante- administración concomitante o prevista de otro inhibidor parenteral de los receptores GP IIb/IIIa

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

HemorragiaINTEGRILIN es un agente antitrombótico que actúa mediante inhibición de la agregación plaquetaria;por consiguiente, el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto asignos de hemorragia (ver sección 4.8). Las mujeres, ancianos y pacientes de bajo peso corporalpueden tener mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben controlarse estrechamente conrespecto a la hemorragia.

En los pacientes sometidos a una intervención arterial percutánea, la hemorragia es mayor en el puntode acceso arterial. Deberán observarse cuidadosamente todos los puntos potenciales de sangrado, esdecir, puntos de inserción de catéteres; puntos de punción arterial, venosa o con agujas; puntos deincisión; tractos gastrointestinal y genitourinario. Otros puntos potenciales de sangrado tales como elsistema nervioso central y periférico y áreas retroperitoneales también se deben tener en cuenta.

Como INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se utiliza conotros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolíticos,anticoagulantes orales, soluciones de dextrán (ver sección 6.2), adenosina, sulfinpirazona,prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol (ver sección 4.5).

No se posee experiencia sobre el empleo de INTEGRILIN junto con heparinas de bajo peso molecular.

La experiencia terapéutica de INTEGRILIN en pacientes en los que generalmente está indicada laterapia trombolítica (esto es, infarto agudo de miocardio transmural con nuevas ondas Q patológicas osegmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG) es limitada. Por consiguiente, no serecomienda el uso de INTEGRILIN en estos casos.

Interrúmpase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN si surgen circunstancias que precisenterapia trombolítica o si el paciente debe someterse a una cirugía de bypass coronario de emergencia orequiere un balón de contrapulsación aórtico.

Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, suspéndaseinmediatamente la infusión de INTEGRILIN y la eventual heparina no fraccionada que se administreconcomitantemente.

Procedimientos arterialesDurante el tratamiento con eptifibatida hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, enespecial en el área de la arteria femoral, donde se inserta el introductor. Debe tenerse cuidado deasegurar que sólo se punciona la pared anterior de la arteria femoral. El introductor arterial puedeextraerse cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo decoagulación activado [TCA] sea menor de 180 segundos (por lo común, a las 2-6 horas después de lasuspensión de la heparina). Tras la extracción del introductor, debe practicarse una cuidada hemostasiabajo estrecha supervisión.

TrombocitopeniaINTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, pero no muestra afectar la viabilidad de las plaquetas.En los ensayos clínicos, la incidencia de trombocitopenia fue baja y similar en los pacientes tratadoscon eptifibatida y los tratados con placebo. Con la administración de eptifibatida se ha observadotrombocitopenia, incluyendo trombocitopenia aguda pronunciada (ver sección 4.8). Debemonitorizarse el número de plaquetas antes del tratamiento, dentro de las 6 horas desde laadministración, y posteriormente al menos una vez al día durante la terapia e inmediatamente siaparecen signos clínicos de tendencia hacia hemorragia inesperada. Si el paciente experimenta unadisminución confirmada de las plaquetas a < 100.000/mm3, se debe interrumpir la administración deINTEGRILIN y de heparina no fraccionada y controlar y tratar adecuadamente al paciente. Ladecisión de utilizar transfusiones de plaquetas se debe basar en el juicio clínico y hacer de formaindividualizada. Se carece de datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes contrombocitopenia previa con otros inhibidores parenterales de los receptores GP IIb/IIIa, por lo queestos pacientes requieren un estrecho control como se indica anteriormente.

Administración de heparinaSe recomienda la administración de heparina, salvo en caso de contraindicación (como historia detrombocitopenia asociada al empleo de la heparina).

Angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q: En un paciente de peso 70 kg, se recomienda laadministración de una dosis de 5.000 unidades en bolo, seguida de una infusión intravenosa constantede 1.000 unidades/h. Si el paciente pesara < 70 kg, se recomienda una dosis de 60 unidades/kg, enbolo, seguida de una infusión de 12 unidades/kg/h. El tiempo parcial de tromboplastina activado(TPTa) deberá monitorizarse para mantener un valor entre 50 y 70 segundos, por encima de los70 segundos puede aumentarse el riesgo de hemorragia.

Si se fuera a practicar una intervención coronaria percutánea en el caso de angina inestable/infarto demiocardio sin onda Q, controlar el tiempo de coagulación activado (TCA) a fin de mantener un valorentre 300-350 segundos. Se debe suspender la administración de heparina si el TCA supera los300 segundos; no volver a administrar hasta que el TCA se sitúe por debajo de los 300 segundos.

Control de los valores de laboratorioAntes de la infusión de INTEGRILIN, se recomienda la práctica de las siguientes pruebas delaboratorio para identificar anormalidades hemostáticas pre-existentes: tiempo de protrombina (TP) yTPTa, creatinina sérica, recuento plaquetario, valores de hemoglobina y de hematocrito. La

4hemoglobina, el hematocrito y el recuento plaquetario deben controlarse de nuevo dentro de las6 horas siguientes al comienzo del tratamiento y como mínimo una vez al día posteriormente mientrasque el paciente se encuentre en tratamiento (o con una mayor frecuencia si existiera evidencia de unamarcada disminución de sus valores). Si la cifra de plaquetas se redujera a menos de 100.000/mm3, seprecisan nuevos recuentos plaquetarios para descartar una pseudotrombocitopenia. Suspéndase laheparina no fraccionada. En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea se debemedir también el TCA.

Los pacientes deben ser controlados en cuanto a la posibilidad de hemorragia y recibir tratamiento sies necesario (ver sección 4.9).

Capacidad inmunógenaSe ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a eptifibatida en casosaislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados coneptifibatida. Sólo existe experiencia limitada en la readministración de INTEGRILIN. En caso derepetirse el tratamiento con INTEGRILIN, no es de esperar una disminución de la respuestaterapéutica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

INTEGRILIN no parece aumentar el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleoconcomitante de warfarina y de dipiridamol. Así, pacientes tratados con INTEGRILIN quepresentaban un tiempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos y en tratamiento concomitante conwarfarina no mostraron un aumento del riesgo de hemorragia.

Los datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes en tratamiento con agentes trombolíticos sonlimitados. En un estudio practicado en la intervención coronaria percutánea o en el infarto agudo demiocardio no se observó una evidencia consistente de que la administración de eptifibatida aumentarael riesgo de hemorragia mayor o menor asociado al activador tisular del plasminógeno; no obstante, enun estudio en el infarto agudo de miocardio, eptifibatida mostró un aumento en el riesgo dehemorragia en su administración con estreptoquinasa.

En un estudio en el infarto agudo de miocardio que comprendió 181 pacientes, se administróeptifibatida (en regímenes de inyección en bolo de hasta 180 microgramos/kg, seguida de una infusiónde hasta 2 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas) concomitantemente conestreptoquinasa (1,5 millones de unidades durante 60 minutos). A los ritmos de infusión más altosestudiados (1,3 microgramos/kg/min y 2,0 microgramos/kg/min), eptifibatida se asoció con unaumento en la incidencia de hemorragia y transfusiones en comparación con la incidencia observadacuando se administraba la estreptoquinasa sola.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de eptifibatida en mujeres embarazadas.Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en sereshumanos.INTEGRILIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Se desconoce si eptifibatida se elimina en la leche humana. Durante el período de tratamiento serecomienda la interrupción de la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es relevante debido a que INTEGRILIN se ha concebido para su empleo en pacienteshospitalizados.

54.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida fuerongeneralmente de tipo hemorrágico o los eventos cardiovasculares que son comunes en esta poblaciónde pacientes.

A la dosis terapéutica recomendada, que fue la administrada en el ensayo PURSUIT, que comprendiócerca de 11.000 pacientes, la complicación más frecuente durante el tratamiento con eptifibatida fue lahemorragia. La administración de eptifibatida se asocia a un aumento de la hemorragia mayor ymenor, de acuerdo a su clasificación según los criterios del grupo de estudio sobre Trombolisis en elInfarto de Miocardio (TIMI).

HemorragiaLa hemorragia menor fue una complicación muy frecuente (> 1/10) de la administración deeptifibatida (13,1 % con eptifibatida, frente a 7,6 % con placebo). La hemorragia menor se definiócomo la hematuria macroscópica espontánea, la hematemesis espontánea y la observación de sangradocon una disminución de la hemoglobina mayor de 3 g/dl o mayor de 4 g/dl en ausencia de laobservación de un punto de sangrado. Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes en lospacientes que estaban recibiendo concomitantemente heparina durante la intervención coronariapercutánea cuando el TCA superaba los 350 segundos (ver sección 4.4, administración de heparina).

La hemorragia mayor fue también muy frecuente (> 1/10) y fue notificada con más frecuencia en lospacientes tratados con eptifibatida que en los tratados con placebo, a saber, 10,8 % frente a 9,3 %,respectivamente. La hemorragia mayor se definió como la hemorragia intracraneal o la disminución dela concentración de hemoglobina en más de 5 g/dl (ver tabla 1).

La incidencia de episodios hemorrágicos graves o amenazantes para la vida fue frecuente (> 1/100,< 1/10); del 1,9 % con eptifibatida, frente al 1,1 % con placebo. El tratamiento con eptifibatidaincrementó de manera modesta la necesidad de transfusión sanguínea (11,8 %, frente a 9,3 % conplacebo).

En el subgrupo de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, con frecuencia se observóuna hemorragia mayor, en el 9,7 % de los pacientes tratados con eptifibatida, frente a un 4,6 % de lostratados con placebo.

Otras reacciones adversasEn conjunto, en el mismo ensayo, las reacciones adversas graves de tipo no hemorrágico tuvieron unafrecuencia similar en los pacientes tratados con eptifibatida y en los tratados con placebo.

Otros eventos comunicados con frecuencia (> 1/100, < 1/10) (producidos en 2 % de los pacientes detodos los grupos) en el PURSUIT fueron eventos relacionados con la enfermedad subyacente, talescomo fibrilación auricular, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardíaca y shock.

Las reacciones adversas comunicadas dentro de los 30 días del inicio del tratamiento con eptifibatidaen el PURSUIT se comunican en la Tabla 1 más adelante. Los pacientes con angina inestable/infartode miocardio sin onda Q [ensayo PURSUIT] recibieron un bolo intravenoso de 180 microgramos/kgseguido de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas(96 horas si se practicaba una intervención coronaria percutánea).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia

Tabla 1. Reacciones Adversas comunicadas a los 30 Días* en el ensayoPURSUITMuy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000,< 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000)Reacción Adversa Placebo EptifibatidaTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoMuy frecuentesHemorragia Mayor 9,3 % 10,8 %Tipo o Localización de laHemorragia MayorAcceso a la Arteria Femoral 1,3 2,7Relacionada con la cirugía de 6,7 6,5bypass coronarioGenitourinaria 0,3 0,8Gastrointestinal 0,4 1,5Retroperitoneal 0,04 0,2Oral/Orofaríngea 0,2 1,6Disminución de 1,5 1,4Hemoglobina/HematocritoIntracraneal 0,06 0,1Muy frecuentesHemorragia Menor 7,6 % 13,1 %Tipo o Localización de laHemorragia MenorAcceso a la Arteria Femoral 1,3 3,3Relacionada con la cirugía de 2,7 2,8bypass coronarioGenitourinaria 1,6 3,9Gastrointestinal 0,8 2,8Oral/Orofaríngea 0,3 3,0Disminución de 1,4 1,4Hemoglobina/HematocritoPoco frecuentesTrombocitopenia < 0,1 % 0,2 %Muy frecuentesCualquier Reacción Adversa de 18,7 % 19,0 %Tipo No HemorrágicoTrastornos cardiacosFrecuentesParada Cardiaca 2,7 2,3Fibrilación Ventricular 1,4 1,3Taquicardia Ventricular 1,1 1,1Insuficiencia Cardíaca Congestiva 5,5 5,1Bloqueo Auriculoventricular 1,3 1,5Fibrilación Auricular 6,4 6,3Trastornos vascularesFrecuentesShock 2,5 2,6Hipotensión 6,2 6,9Flebitis 1,5 1,4Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentesIsquemia cerebral 0,5 0,4

7*No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reacciones adversas.

La Tabla 2 (más adelante) representa la incidencia de hemorragia según los criterios del estudio TIMIy según los procedimientos cardíacos invasivos del ensayo PURSUIT.

Tabla 2. Hemorragia según los Procedimientos en el Ensayo PURSUIT (según los Criterios delestudio TIMI)Pacientes 4.577 4.604 4.577 4.604Incidencia Global de 425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %)Hemorragia

Desglose por Procedimientos:Bypass coronario 375 (8,2 %) 377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %)Angioplastia sin bypass coronario 27 (0,6 %) 64 (1,4 %) 102 (2,2 %) 197 (4,3 %)Angiografía sin angioplastia o 11 (0,2 %) 29 (0,6 %) 36 (0,8 %) 102 (2,2 %)bypass coronarioSólo Terapia Médica 12 (0,3 %) 28 (0,6 %) 52 (1,1 %) 149 (3,2 %)Las cifras se basan en el número total de pacientes con clasificación TIMI.

Las complicaciones hemorrágicas más comunes se asociaron con procedimientos cardíacos invasivos(relacionadas con el bypass coronario o en el lugar de acceso a la arteria femoral). La hemorragiamayor no fue frecuente en el ensayo PURSUIT en la gran mayoría de pacientes a los que no se lespracticó el bypass coronario dentro de los 30 días de su inclusión en el estudio.

Se presentan en la Tabla 3 las reacciones adversas comunicadas en el ensayo ESPRIT

Tabla 3. Reacciones Adversas comunicadas en ESPRIT *Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes(> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000)Reacción Adversa Placebo EptifibatidaTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoFrecuentesHemorragia Mayor (4) 0,4 % (13) 1,3 %Tipo o Localización de laHemorragia Mayor

Acceso a la Arteria Femoral 0,1 0,8Genitourinaria 0,0 0,1Retroperitoneal 0,0 0,3Intracraneal 0,1 0,2Hematemesis 0,0 0,1Hematuria 0,0 0,1Otros 0,2 0,4FrecuentesHemorragia Menor (18) 1,8 % (29) 2,8 %Tipo o Localización de laHemorragia MenorAcceso a la Arteria Femoral 0,9 1,0Gastrointestinal 0,2 0,1Hematemesis 0,4 0,6Hematuria 0,9 1,4Otros 0,2 0,5Poco frecuentesTrombocitopenia 0,0 0,2FrecuentesCualquier Reacción Adversade Tipo No Hemorrágico (35) 3,4 % (34) 3,3 %Trastornos cardíacosPoco frecuentesParada Cardíaca 0,4 0,3Fibrilación Ventricular 0,0 0,1Taquicardia Ventricular 0,1 0,1Insuficiencia Cardíaca 0,5 0,0Bloqueo Auriculoventricular 0,1 0,0Fibrilación Auricular 0,3 0,3Trastornos vascularesHipotensión 0,2 0,0Trastornos del sistemanerviosoPoco frecuentesIsquemia Cerebral 0,1 0,2*No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reaccionesadversas. Los acontecimientos hemorrágicos se comunicaron a las48 horas y se comunicaron acontecimientos de tipo no hemorrágico a los30 días.

9Experiencia de postcomercialización

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy raras: hemorragia mortal (la mayoría incluyeron alteraciones del sistema nervioso central yperiférico: hemorragias cerebrales o intracraneales); hemorragia pulmonar, trombocitopenia severaaguda, hematoma, anemia.

Trastornos del sistema inmunológicoMuy raras: reacciones anafilácticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raras: rash, alteraciones en el punto de inyección tales como urticaria.

Valores de laboratorioLas alteraciones producidas durante el tratamiento con eptifibatida fueron las derivadas de su acciónfarmacológica conocida, es decir, la inhibición de la agregación plaquetaria. Así, son frecuentes y deesperar los cambios en los parámetros de laboratorio asociados a la hemorragia (por ejemplo, tiempode hemorragia). No se observaron diferencias aparentes entre los pacientes tratados con eptifibatida ylos tratados con placebo en los valores de la función hepática (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirrubina,fosfatasa alcalina) o de la función renal (creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre).

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosificación con eptifibatida en el ser humano es extremadamente limitada. Nohubo indicios de reacciones adversas graves asociadas a la administración accidental de grandes dosisen bolo, a la infusión rápida comunicada como sobredosificación o a grandes dosis acumuladas. En elensayo PURSUIT, hubo 9 pacientes que recibieron una dosis en bolo y/o en infusión que suponía másdel doble de lo especificado en el protocolo, o que fueron identificados por el investigador comoreceptores de una sobredosis. En ninguno de estos pacientes se produjo una hemorragia marcada,aunque en un paciente, sometido a cirugía de bypass coronario, se comunicó que había presentado unahemorragia moderada. En concreto, ningún paciente sufrió una hemorragia intracraneal.

Potencialmente, la sobredosificación de eptifibatida podría resultar en hemorragia. Ahora bien, dadasu corta semivida y su rápida eliminación, la acción de eptifibatida puede interrumpirse rápidamentesuspendiendo la infusión. Por lo tanto, aunque eptifibatida puede dializarse, la necesidad de diálisis noes probable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico (inhibidor de la agregación plaquetaria, excluida laheparina), código ATC: B01AC16

Eptifibatida, un heptapéptido cíclico de síntesis que contiene seis aminoácidos, incluida una cisteínaamida y un residuo mercaptopropionil (desamino cisteinil), es un inhibidor de la agregaciónplaquetaria que pertenece a la familia de los RGD (arginina-glicina-aspartato)-miméticos.

Eptifibatida inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria al impedir la unión del fibrinógeno, delfactor de von Willebrand y de otros ligandos de adherencia a los receptores de la glicoproteína (GP)IIb/IIIa.

Eptifibatida inhibe la agregación plaquetaria de manera dependiente de la dosis y de la concentración,tal como se ha demostrado en los estudios ex vivo de agregación plaquetaria utilizando adenosíndifosfato (ADP) y otros agonistas que inducen la agregación plaquetaria. El efecto de eptifibatida se

10observa inmediatamente tras la administración de un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg.Cuando se sigue por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min, este régimen resulta en unainhibición > 80 % de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ADP, a concentracionesfisiológicas del calcio, en más del 80 % de los pacientes.

La inhibición plaquetaria fue rápidamente reversible, con una vuelta de la función plaquetaria al nivelbasal (> 50 % de la agregación plaquetaria) a las 4 horas de la suspensión de una infusión continua de2,0 microgramos/kg/min. La determinación de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ADP aconcentraciones fisiológicas del calcio (anticoagulante D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina clorometilcetona [PPACK]) en pacientes con angina inestable e Infarto de Miocardio Sin Onda Q mostró unainhibición dependiente de la concentración, con una CI50 (concentración inhibitoria del 50 %) deaproximadamente 550 ng/ml y una CI80 (concentración inhibitoria del 80 %) de aproximadamente1.100 ng/ml.

Ensayo PURSUITPURSUIT fue el ensayo clínico principal en Angina Inestable/Infarto de Miocardio Sin Onda Q. Esteestudio se realizó en 726 centros y 27 países y fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado conplacebo en 10.948 pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q. Sólo se podíanincluir pacientes que hubieran experimentado isquemia cardíaca en reposo ( 10 minutos) dentro delas 24 horas previas y que hubieran presentado:· alteraciones del segmento ST: depresión del segmento ST > 0,5 mm durante menos de30 minutos o elevación del segmento ST persistente > 0,5 mm que no requería tratamiento dereperfusión o agentes trombolíticos, inversión de la onda T (> 1 mm)· o aumento de CK-MB.

Se aleatorizaron los pacientes a placebo, 180 microgramos/kg de eptifibatida en bolo seguido por unainfusión de 2,0 microgramos/kg/min (180/2,0), ó 180 microgramos/kg de eptifibatida en bolo seguidopor una infusión de 1,3 microgramos/kg/min (180/1,3).La infusión se continuaba hasta el alta hospitalaria, hasta el momento de la cirugía de bypass coronarioo hasta las 72 horas, eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar. Si se practicabaintervención coronaria percutánea, la infusión de eptifibatida se continuaba durante 24 horas despuésdel procedimiento con una duración de la infusión de un máximo de 96 horas.

El brazo 180/1,3 se interrumpió después de un análisis intermedio, tal y como se especificaba en elprotocolo, cuando los dos brazos de tratamiento activo parecían tener una incidencia de hemorragiasimilar.

Se trató a los pacientes de acuerdo a los estándares habituales del centro de investigación; por lo tanto,la frecuencia de angiografía, intervención coronaria percutánea y bypass coronario fue generalmentedistinta de un centro a otro y de un país a otro. De los pacientes del PURSUIT, el 13 % fueronsometidos a una intervención coronaria percutánea durante la infusión de eptifibatida,aproximadamente al 50 % de ellos se les colocaron prótesis intracoronarias; el 87 % fueron tratadosmédicamente (sin intervención coronaria percutánea durante la infusión de eptifibatida).

La inmensa mayoría de pacientes recibió ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día). La heparinano fraccionada se administró por vía intravenosa o subcutánea según la opinión del médico, másfrecuentemente en forma de bolo intravenoso de 5.000 U seguido de una infusión continua de1.000 U/h. Se recomendó como objetivo un TPTa de 50-70 segundos. Un total de 1.250 pacientes sesometió a intervención coronaria percutánea dentro de las 72 horas después de la aleatorización, encuyo caso recibieron heparina no fraccionada intravenosa para mantener un tiempo de coagulaciónactivado (TCA) de 300-350 segundos.

La variable principal de valoración del estudio fue la aparición de muerte por cualquier causa o de unnuevo infarto de miocardio (evaluado de forma ciega por un Comité Clínico) dentro de los 30 días trasla aleatorización. El componente infarto de miocardio de la variable podía definirse como la elevaciónenzimática asintomática de CK-MB o una nueva onda Q.

Eptifibatida administrado como 180/2,0 redujo significativamente la incidencia de las variablesprincipales de valoración en comparación con el placebo (tabla 4): ésto representa unos15 acontecimientos evitados de cada 1.000 pacientes tratados:

Tabla 4Incidencia de Muerte/Infarto de Miocardio valorada por el Comité Clínico(Población «Por Intención de Tratar»)

Tiempo Placebo Eptifibatida Valor de p

0,034ª30 días 743/4.697 667/4.680a: Análisis chi-cuadrado de Pearson en la diferencia entre placebo yeptifibatida.

Los resultados de la variable principal de valoración se atribuyeron principalmente a la aparición deinfarto de miocardio.La reducción en la incidencia de variables principales de valoración en pacientes que recibieroneptifibatida se produjo al principio del tratamiento (dentro de las primeras 72-96 horas) y estareducción se mantuvo a lo largo de 6 meses, sin ningún efecto significativo sobre la mortalidad.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con eptifibatida son los quetienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después dela aparición de la angina aguda.Según los hallazgos epidemiológicos, se ha asociado una mayor incidencia de acontecimientoscardiovasculares con ciertos indicadores, por ejemplo:- edad,- frecuencia cardiaca acelerada o hipertensión,- dolor cardiaco isquémico persistente o recurrente,- alteraciones marcadas en el ECG (en particular alteraciones del segmento ST),- enzimas o marcadores cardiacos aumentados (por ejemplo, CK-MB, troponinas), y- fallo cardiaco.

Ensayo ESPRITESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatida Therapy [SupresiónPotenciada del Receptor Plaquetario IIb/IIIa con la Terapia con eptifibatida]) es un ensayo dobleciego, aleatorizado, controlado con placebo (n= 2.064) en la intervención coronaria percutánea nourgente con stent intracoronario.

Todos los pacientes recibieron medidas de apoyo rutinarias y se aleatorizaron para placebo oeptifibatida (2 dosis en bolo de 180 microgramos/kg y una perfusión continua hasta el alta hospitalariao un máximo de 18-24 horas).

El primer bolo y la perfusión se iniciaron simultáneamente, inmediatamente antes de la práctica de laintervención coronaria percutánea y fueron seguidos por un segundo bolo 10 minutos después delprimero. La tasa de perfusión fue de 2,0 microgramos/kg/min en pacientes con creatinina sérica175 micromoles/l o 1,0 microgramo/kg/min para creatinina sérica > 175 y hasta 350 micromoles/l.

En el brazo del ensayo tratado con eptifibatida, prácticamente todos los pacientes reciberon aspirina(99,7 %) y 98,1 % recibieron una tienopiridina (clopidogrel en el 95,4 % y ticlopidina en el 2,7 %). Enel día de la intervención coronaria percutánea, antes de la cateterización, el 53,2 % recibió unatienopiridina (clopidogrel 52,7 %; ticlopidina 0,5 %) ­ principalmente como dosis de choque (300 mgo más). El brazo tratado con placebo fue comparable (aspirina 99,7 %, clopidogrel 95,9 %, ticlopidina2,6 %).

12El ensayo ESPRIT utilizó un régimen simplificado de heparina durante la intervención coronariapercutánea que consistió en un bolo inicial de 60 unidades/kg, con un objetivo TCA de 200-300 segundos. La variable principal del ensayo era la muerte (M), infarto de miocardio (IM),revascularización urgente del vaso (RUV) y la terapia de rescate antitrombótica aguda con uninhibidor de los receptores GP IIb/IIIa (TR) dentro de las 48 horas de la aleatorización.

El IM se identificó mediante la determinación de la CK-MB del laboratorio. Para este diagnóstico,dentro de las 24 horas después del procedimiento de intervención coronaria percutánea, al menos dosdeterminaciones de CK-MB tenían que ser 3 veces superior al límite de normalidad; de esta forma, noera necesaria la validación por el Comité Clínico. El IM podía ser comunicado después de laaceptación del Comité Clínico de una comunicación de un investigador.

El análisis de la variable principal [variable cuádruple compuesta de muerte, IM, revascularizaciónurgente del vaso (RUV) y rescate con trombolíticos a las 48 horas] mostró un 37 % de reducciónrelativa y un 3,9 % de reducción absoluta en el grupo eptifibatida (6,6 % acontecimientos frente a10,5 %, p=0,0015). Los resultados de la variable principal fueron principalmente atribuidos a lareducción de la incidencia de IM enzimático, identificado por la incidencia de elevación temprana deenzimas cardíacos después de la intervención coronaria percutánea (80 de 92 IMs en el grupo deplacebo frente a 47 de 56 IMs en el grupo de eptifibatida). La importancia clínica de tales IMenzimáticos está todavía en discusión.

Se obtuveron resultados similares para las 2 variables secundarias valoradas a los 30 días: una triplecompuesta de muerte, IM y RUV y la combinación más fuerte de muerte e IM.

La reducción de la frecuencia de los acontecimientos de las variables en pacientes que recibieroneptifibatida apareció pronto durante el tratamiento. Después de esto, no hubo aumento del beneficiodurante 1 año.

Prolongación del tiempo de hemorragiaLa administración de eptifibatida mediante bolo intravenoso e infusión provoca un aumento deltiempo de hemorragia de hasta 5 veces. Este aumento es rápidamente reversible una vez que seinterrumpe la infusión y los tiempos de hemorragia retornan a los niveles basales en aproximadamente6 (2-8) horas. Cuando se administra eptifibatida solo, no tiene efecto apreciable sobre el tiempo deprotrombina (TP) o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de eptifibatida es lineal y proporcional a la dosis en su administración en bolo adosis comprendidas entre 90 y 250 microgramos/kg y a ritmos de infusión comprendidos entre 0,5 y3,0 microgramos/kg/min. En pacientes con cardiopatía coronaria, en su infusión a un ritmo de2,0 microgramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas medias de eptifibatida en estado deequilibrio estuvieron comprendidas entre 1,5 y 2,2 microgramos/ml. Estas concentracionesplasmáticas se alcanzan rápidamente cuando la infusión va precedida por un bolo de180 microgramos/kg. En el ser humano, la entidad de la unión de eptifibatida a las proteínasplasmáticas es de aproximadamente el 25 %. En esta misma población, la semivida de eliminaciónplasmática es de aproximadamente 2,5 horas, el aclaramiento plasmático es de 55 a 80 ml/kg/h y elvolumen de distribución es de aproximadamente 185 a 260 ml/kg.

En sujetos sanos, la eliminación renal supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento corporaltotal; aproximadamente el 50 % de la cantidad eliminada se excreta inalterada. En pacientes coninsuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), el aclaramiento deeptifibatida se reduce aproximadamente en un 50 % y los niveles plasmáticos en el estado deequilibrio aproximadamente se doblan.

No se han llevado a cabo unos estudios formales de las interacciones farmacocinéticas. No obstante,en un estudio de farmacocinética poblacional no se encontraron evidencias de interaccionesfarmacocinéticas entre eptifibatida y los siguientes medicamentos administrados concomitantemente:

13amlodipino, atenolol, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenhidramina,enalapril, fentanilo, furosemida, heparina, lidocaína, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina,nitratos, nifedipino y warfarina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios toxicológicos practicados con eptifibatida comprendieron estudios de administración dedosis única y repetida en la rata, el conejo y el mono, estudios de reproducción en la rata y el conejo,estudios de toxicidad genética in vitro e in vivo, y estudios de irritación, hipersensibilidad y capacidadantigénica. No se observaron efectos tóxicos inesperados en un agente de este perfil farmacológico ylos hallazgos fueron predictivos de la experiencia clínica, siendo la principal reacción adversa losefectos hemorrágicos. Con eptifibatida no se observaron efectos genotóxicos.

Se han practicado estudios de teratología tras la infusión intravenosa continua de eptifibatida a la ratagestante a dosis diarias totales de hasta 72 mg/kg/día (en torno a 4 veces la dosis diaria máximarecomendada en el ser humano de acuerdo al área de superficie corporal) y a la coneja gestante a dosisdiarias totales de hasta 36 mg/kg/día (en torno a 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en el serhumano de acuerdo al área de superficie corporal). Estos estudios no revelaron evidencia alguna deafectación de la fertilidad o de lesión del feto como consecuencia de la eptifibatida. No se dispone deestudios sobre la reproducción en especies animales en las que la eptifibatida muestre una actividadfarmacológica similar a la hallada en el ser humano. Por esta razón, estos estudios no son adecuadospara la evaluación de la toxicidad de la eptifibatida sobre la función reproductora (ver sección 4.6).

El potencial carcinogénico de eptifibatida no se ha evaluado en estudios a largo plazo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

- Ácido cítrico monohidrato- Hidróxido sódico- Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

INTEGRILIN es incompatible con la furosemida.

En ausencia de estudios de compatibilidad, INTEGRILIN no debe mezclarse con otros medicamentosexcepto con los mencionados en 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar el vial en el envase original para protegerlo de laluz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I, de 100 ml, con tapón de goma de butilo y cápsula de aluminio de bordedoblado.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los estudios de compatibilidad física y química indican que INTEGRILIN puede administrarse através de un catéter intravenoso junto con sulfato de atropina, dobutamina, heparina, lidocaína,meperidina, metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina, activador tisular del plasminógeno overapamilo. INTEGRILIN es compatible con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % y conDextrosa al 5 % en Normosol R, con o sin cloruro potásico.

Antes de su empleo, examinar el contenido del vial. No utilizarlo si se observan partículas o uncambio de color. Durante la administración de la solución de INTEGRILIN no se precisa protecciónfrente a la luz.

Una vez abierto, desechar el producto no utilizado.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesexUB6 0NNReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/109/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de julio 1999Fecha de la última renovación: 1 de julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INTEGRILIN 2 mg/ml, solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

INTEGRILIN contiene 2 mg/ml de eptifibatida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectableSolución transparente, incolora


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INTEGRILIN está orientado para su empleo con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

INTEGRILIN se encuentra indicado para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientescon angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que el último episodio de dolor torácicohaya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios ECG y/o con las enzimas cardíacas elevadas.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con INTEGRILIN son los quetienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después dela aparición de los síntomas de angina aguda incluyendo por ejemplo a los que probablemente se lessometa de forma precoz a una angioplastia coronaria (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Este producto es únicamente para uso hospitalario, por médicos especialistas con experiencia en eltratamiento de síndromes coronarios agudos.

INTEGRILIN solución inyectable debe emplearse de manera conjunta con INTEGRILIN soluciónpara perfusión.

Adultos ( 18 años de edad) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda QLa dosis recomendada es un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg administrado lo antes posibletras el diagnóstico, seguido por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un períodode hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria(eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar). Si se practica una Intervención CoronariaPercutánea durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la infusión durante las 20-24 horassiguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de96 horas.

Cirugía de emergencia o semi-electivaSi el paciente requiriera cirugía cardíaca de emergencia o urgente durante el curso del tratamiento coneptifibatida, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si el paciente requiriera cirugía semi-electiva, se debe suspender la infusión de eptifibatida en el momento adecuado de forma que lafunción plaquetaria pueda volver a la normalidad.

16Insuficiencia hepáticaLa experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es muy limitada. Deberá administrarse conprecaución en los pacientes con insuficiencia hepática, en los que la coagulación se pudiera alterar(ver sección 4.3, tiempo de protrombina).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 - < 50 ml/min) se debeadministrar un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido por una infusión continua de1,0 microgramo/kg/min durante todo el tratamiento. La experiencia en pacientes con insuficienciarenal más grave es limitada (ver sección 4.3).

Empleo en pediatríaINTEGRILIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edaddebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

INTEGRILIN no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con:- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes- evidencia de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria macroscópica u otrahemorragia anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento- antecedentes de ictus dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico- antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma)- cirugía mayor o traumatismo importante dentro de las 6 semanas previas- antecedentes de diátesis hemorrágicatrombocitopenia (< 100.000 células/mm3)-- tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional 2,0- hipertensión grave (presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica> 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo)- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis renal- insuficiencia hepática clínicamente importante- administración concomitante o prevista de otro inhibidor parenteral de los receptores GP IIb/IIIa

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

HemorragiaINTEGRILIN es un agente antitrombótico que actúa mediante inhibición de la agregación plaquetaria;por consiguiente, el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto asignos de hemorragia (ver sección 4.8). Las mujeres, ancianos y pacientes de bajo peso corporalpueden tener mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben controlarse estrechamente conrespecto a la hemorragia.

En los pacientes sometidos a una intervención arterial percutánea, la hemorragia es mayor en el puntode acceso arterial. Deberán observarse cuidadosamente todos los puntos potenciales de sangrado, esdecir, puntos de inserción de catéteres; puntos de punción arterial, venosa o con agujas; puntos deincisión; tractos gastrointestinal y genitourinario. Otros puntos potenciales de sangrado tales como elsistema nervioso central y periférico y áreas retroperitoneales también se deben tener en cuenta.

Como INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se utiliza conotros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolíticos,anticoagulantes orales, soluciones de dextrán (ver sección 6.2), adenosina, sulfinpirazona,prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol (ver sección 4.5).

No se posee experiencia sobre el empleo de INTEGRILIN junto con heparinas de bajo peso molecular.

La experiencia terapéutica de INTEGRILIN en pacientes en los que generalmente está indicada laterapia trombolítica (esto es, infarto agudo de miocardio transmural con nuevas ondas Q patológicas osegmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG) es limitada. Por consiguiente, no serecomienda el uso de INTEGRILIN en estos casos.

Interrúmpase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN si surgen circunstancias que precisenterapia trombolítica o si el paciente debe someterse a una cirugía de bypass coronario de emergencia orequiere un balón de contrapulsación aórtico.

Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, suspéndaseinmediatamente la infusión de INTEGRILIN y la eventual heparina no fraccionada que se administreconcomitantemente.

Procedimientos arterialesDurante el tratamiento con eptifibatida hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, enespecial en el área de la arteria femoral, donde se inserta el introductor. Debe tenerse cuidado deasegurar que sólo se punciona la pared anterior de la arteria femoral. El introductor arterial puedeextraerse cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo decoagulación activado [TCA] sea menor de 180 segundos (por lo común, a las 2-6 horas después de lasuspensión de la heparina). Tras la extracción del introductor, debe practicarse una cuidada hemostasiabajo estrecha supervisión.

TrombocitopeniaINTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, pero no muestra afectar la viabilidad de las plaquetas.En los ensayos clínicos, la incidencia de trombocitopenia fue baja y similar en los pacientes tratadoscon eptifibatida y los tratados con placebo. Con la administración de eptifibatida se ha observadotrombocitopenia, incluyendo trombocitopenia aguda pronunciada (ver sección 4.8). Debemonitorizarse el número de plaquetas antes del tratamiento, dentro de las 6 horas desde laadministración, y posteriormente al menos una vez al día durante la terapia e inmediatamente siaparecen signos clínicos de tendencia hacia hemorragia inesperada. Si el paciente experimenta unadisminución confirmada de las plaquetas a < 100.000/mm3, se debe interrumpir la administración deINTEGRILIN y de heparina no fraccionada y controlar y tratar adecuadamente al paciente. Ladecisión de utilizar transfusiones de plaquetas se debe basar en el juicio clínico y hacer de formaindividualizada. Se carece de datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes contrombocitopenia previa con otros inhibidores parenterales de los receptores GP IIb/IIIa, por lo queestos pacientes requieren un estrecho control como se indica anteriormente.

Administración de heparinaSe recomienda la administración de heparina, salvo en caso de contraindicación (como historia detrombocitopenia asociada al empleo de la heparina).

Angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q: En un paciente de peso 70 kg, se recomienda laadministración de una dosis de 5.000 unidades en bolo, seguida de una infusión intravenosa constantede 1.000 unidades/h. Si el paciente pesara < 70 kg, se recomienda una dosis de 60 unidades/kg, enbolo, seguida de una infusión de 12 unidades/kg/h. El tiempo parcial de tromboplastina activado(TPTa) deberá monitorizarse para mantener un valor entre 50 y 70 segundos, por encima de los70 segundos puede aumentarse el riesgo de hemorragia.

Si se fuera a practicar una intervención coronaria percutánea en el caso de angina inestable/infarto demiocardio sin onda Q, controlar el tiempo de coagulación activado (TCA) a fin de mantener un valorentre 300-350 segundos. Se debe suspender la administración de heparina si el TCA supera los300 segundos; no volver a administrar hasta que el TCA se sitúe por debajo de los 300 segundos.

Control de los valores de laboratorioAntes de la infusión de INTEGRILIN, se recomienda la práctica de las siguientes pruebas delaboratorio para identificar anormalidades hemostáticas pre-existentes: tiempo de protrombina (TP) yTPTa, creatinina sérica, recuento plaquetario, valores de hemoglobina y de hematocrito. La

18hemoglobina, el hematocrito y el recuento plaquetario deben controlarse de nuevo dentro de las6 horas siguientes al comienzo del tratamiento y como mínimo una vez al día posteriormente mientrasque el paciente se encuentre en tratamiento (o con una mayor frecuencia si existiera evidencia de unamarcada disminución de sus valores). Si la cifra de plaquetas se redujera a menos de 100.000/mm3, seprecisan nuevos recuentos plaquetarios para descartar una pseudotrombocitopenia. Suspéndase laheparina no fraccionada. En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea se debemedir también el TCA.

Los pacientes deben ser controlados en cuanto a la posibilidad de hemorragia y recibir tratamiento sies necesario (ver sección 4.9).

Capacidad inmunógenaSe ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a eptifibatida en casosaislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados coneptifibatida. Sólo existe experiencia limitada en la readministración de INTEGRILIN. En caso derepetirse el tratamiento con INTEGRILIN, no es de esperar una disminución de la respuestaterapéutica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

INTEGRILIN no parece aumentar el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleoconcomitante de warfarina y de dipiridamol. Así, pacientes tratados con INTEGRILIN quepresentaban un tiempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos y en tratamiento concomitante conwarfarina no mostraron un aumento del riesgo de hemorragia.

Los datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes en tratamiento con agentes trombolíticos sonlimitados. En un estudio practicado en la intervención coronaria percutánea o en el infarto agudo demiocardio no se observó una evidencia consistente de que la administración de eptifibatida aumentarael riesgo de hemorragia mayor o menor asociado al activador tisular del plasminógeno; no obstante, enun estudio en el infarto agudo de miocardio, eptifibatida mostró un aumento en el riesgo dehemorragia en su administración con estreptoquinasa.

En un estudio en el infarto agudo de miocardio que comprendió 181 pacientes, se administróeptifibatida (en regímenes de inyección en bolo de hasta 180 microgramos/kg, seguida de una infusiónde hasta 2 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas) concomitantemente conestreptoquinasa (1,5 millones de unidades durante 60 minutos). A los ritmos de infusión más altosestudiados (1,3 microgramos/kg/min y 2,0 microgramos/kg/min), eptifibatida se asoció con unaumento en la incidencia de hemorragia y transfusiones en comparación con la incidencia observadacuando se administraba la estreptoquinasa sola.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de eptifibatida en mujeres embarazadas.Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en sereshumanos.INTEGRILIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Se desconoce si eptifibatida se elimina en la leche humana. Durante el período de tratamiento serecomienda la interrupción de la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es relevante debido a que INTEGRILIN se ha concebido para su empleo en pacienteshospitalizados.

194.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida fuerongeneralmente de tipo hemorrágico o los eventos cardiovasculares que son comunes en esta poblaciónde pacientes.

A la dosis terapéutica recomendada, que fue la administrada en el ensayo PURSUIT, que comprendiócerca de 11.000 pacientes, la complicación más frecuente durante el tratamiento con eptifibatida fue lahemorragia. La administración de eptifibatida se asocia a un aumento de la hemorragia mayor ymenor, de acuerdo a su clasificación según los criterios del grupo de estudio sobre Trombolisis en elInfarto de Miocardio (TIMI).

HemorragiaLa hemorragia menor fue una complicación muy frecuente (> 1/10) de la administración deeptifibatida (13,1 % con eptifibatida, frente a 7,6 % con placebo). La hemorragia menor se definiócomo la hematuria macroscópica espontánea, la hematemesis espontánea y la observación de sangradocon una disminución de la hemoglobina mayor de 3 g/dl o mayor de 4 g/dl en ausencia de laobservación de un punto de sangrado. Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes en lospacientes que estaban recibiendo concomitantemente heparina durante la intervención coronariapercutánea cuando el TCA superaba los 350 segundos (ver sección 4.4, administración de heparina).

La hemorragia mayor fue también muy frecuente (> 1/10) y fue notificada con más frecuencia en lospacientes tratados con eptifibatida que en los tratados con placebo, a saber, 10,8 % frente a 9,3 %,respectivamente. La hemorragia mayor se definió como la hemorragia intracraneal o la disminución dela concentración de hemoglobina en más de 5 g/dl (ver tabla 1).

La incidencia de episodios hemorrágicos graves o amenazantes para la vida fue frecuente (> 1/100,< 1/10); del 1,9 % con eptifibatida, frente al 1,1 % con placebo. El tratamiento con eptifibatidaincrementó de manera modesta la necesidad de transfusión sanguínea (11,8 %, frente a 9,3 % conplacebo).

En el subgrupo de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, con frecuencia se observóuna hemorragia mayor, en el 9,7 % de los pacientes tratados con eptifibatida, frente a un 4,6 % de lostratados con placebo.

Otras reacciones adversasEn conjunto, en el mismo ensayo, las reacciones adversas graves de tipo no hemorrágico tuvieron unafrecuencia similar en los pacientes tratados con eptifibatida y en los tratados con placebo.

Otros eventos comunicados con frecuencia (> 1/100, < 1/10) (producidos en 2 % de los pacientes detodos los grupos) en el PURSUIT fueron eventos relacionados con la enfermedad subyacente, talescomo fibrilación auricular, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardíaca y shock.

Las reacciones adversas comunicadas dentro de los 30 días del inicio del tratamiento con eptifibatidaen el PURSUIT se comunican en la Tabla 1 más adelante. Los pacientes con angina inestable/infartode miocardio sin onda Q [ensayo PURSUIT] recibieron un bolo intravenoso de 180 microgramos/kgseguido de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas(96 horas si se practicaba una intervención coronaria percutánea).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia

Tabla 1. Reacciones Adversas comunicadas a los 30 Días* en el ensayoPURSUITMuy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000,< 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000)Reacción Adversa Placebo EptifibatidaTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoMuy frecuentesHemorragia Mayor 9,3 % 10,8 %Tipo o Localización de laHemorragia MayorAcceso a la Arteria Femoral 1,3 2,7Relacionada con la cirugía de 6,7 6,5bypass coronarioGenitourinaria 0,3 0,8Gastrointestinal 0,4 1,5Retroperitoneal 0,04 0,2Oral/Orofaríngea 0,2 1,6Disminución de 1,5 1,4Hemoglobina/HematocritoIntracraneal 0,06 0,1Muy frecuentesHemorragia Menor 7,6 % 13,1 %Tipo o Localización de laHemorragia MenorAcceso a la Arteria Femoral 1,3 3,3Relacionada con la cirugía de 2,7 2,8bypass coronarioGenitourinaria 1,6 3,9Gastrointestinal 0,8 2,8Oral/Orofaríngea 0,3 3,0Disminución de 1,4 1,4Hemoglobina/HematocritoPoco frecuentesTrombocitopenia < 0,1 % 0,2 %Muy frecuentesCualquier Reacción Adversa de 18,7 % 19,0 %Tipo No HemorrágicoTrastornos cardiacosFrecuentesParada Cardiaca 2,7 2,3Fibrilación Ventricular 1,4 1,3Taquicardia Ventricular 1,1 1,1Insuficiencia Cardíaca Congestiva 5,5 5,1Bloqueo Auriculoventricular 1,3 1,5Fibrilación Auricular 6,4 6,3Trastornos vascularesFrecuentesShock 2,5 2,6Hipotensión 6,2 6,9Flebitis 1,5 1,4Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentesIsquemia cerebral 0,5 0,4

21*No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reacciones adversas.

La Tabla 2 (más adelante) representa la incidencia de hemorragia según los criterios del estudio TIMIy según los procedimientos cardíacos invasivos del ensayo PURSUIT.

Tabla 2. Hemorragia según los Procedimientos en el Ensayo PURSUIT (según los Criterios delestudio TIMI)Pacientes 4.577 4.604 4.577 4.604Incidencia Global de 425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %)Hemorragia

Desglose por Procedimientos:Bypass coronario 375 (8,2 %) 377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %)Angioplastia sin bypass coronario 27 (0,6 %) 64 (1,4 %) 102 (2,2 %) 197 (4,3 %)Angiografía sin angioplastia o 11 (0,2 %) 29 (0,6 %) 36 (0,8 %) 102 (2,2 %)bypass coronarioSólo Terapia Médica 12 (0,3 %) 28 (0,6 %) 52 (1,1 %) 149 (3,2 %)Las cifras se basan en el número total de pacientes con clasificación TIMI.

Las complicaciones hemorrágicas más comunes se asociaron con procedimientos cardíacos invasivos(relacionadas con el bypass coronario o en el lugar de acceso a la arteria femoral). La hemorragiamayor no fue frecuente en el ensayo PURSUIT en la gran mayoría de pacientes a los que no se lespracticó el bypass coronario dentro de los 30 días de su inclusión en el estudio.

Se presentan en la Tabla 3 las reacciones adversas comunicadas en el ensayo ESPRIT

Tabla 3. Reacciones Adversas comunicadas en ESPRIT *Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados