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INVEGA 9MG 56 COMPRIMIDOS DE LIBERACIoN PR

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVEGA 3 mg comprimidos de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 3 mg de paliperidona.

Excipiente: Cada comprimido contiene 13,2 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos blancos longitudinales cilíndricos con tres capas (con forma de cápsula) con la impresión"PAL 3".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INVEGA está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosINVEGA se administra por vía oral. La dosis recomendada de INVEGA es de 6 mg una vez al día,administrados por la mañana. La administración de INVEGA debe regularse en relación con la ingesta (versección 5.2). Se indicará a los pacientes que deben tomar INVEGA siempre en ayunas o siempre con eldesayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos. No es necesario un ajuste inicial de la dosis.Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del intervalo recomendado de3 a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una evaluación clínica.

Los comprimidos de INVEGA deben tragarse enteros con la ayuda de algún líquido y no deben masticarse,dividirse ni aplastarse. El principio activo está contenido en una cubierta no absorbible diseñada para liberarel principio activo de forma controlada. Dicho recubrimiento, junto con los componentes insolubles delnúcleo del comprimido, se elimina del organismo; los pacientes no deben preocuparse si en alguna ocasiónven en las heces algo parecido a un comprimido.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. INVEGA no hasido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se recomienda precaución si seadministra a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a <80 ml/min) la dosis inicialrecomendada es de 3 mg una vez al día. La dosis podrá ser aumentada basándose en la respuesta clínica y latolerabilidad.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a <50 ml/min) la dosisrecomendada de INVEGA es de 3 mg una vez al día. Para pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina 10 a < 30 ml/min), la dosis inicial recomendada de INVEGA es de 3 mg cadados días, que podría ser aumentada a 3 mg una vez al día después de la evaluación clínica. INVEGA no hasido estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 10 ml/min, por lo que no serecomienda su uso en estos pacientes.

AncianosLas recomendaciones posológicas para los pacientes ancianos con una función renal normal (80 ml/min)son las mismas que para los adultos con una función renal normal. No obstante, la función renal puededisminuir en los ancianos, por lo que será necesario ajustar la dosis en función de este parámetro (verPacientes con Insuficiencia Renal, más arriba). INVEGA debe utilizarse con precaución en pacientesancianos con demencia y factores de riesgo de ictus (ver sección 4.4).

NiñosNo se han estudiado la seguridad ni la eficacia de INVEGA en pacientes <18 años. No hay experiencia enniños.

Otras poblaciones especialesNo es necesario ajustar la dosis de INVEGA por motivos de sexo, raza o tabaquismo. (Para mujeresembarazadas y madres lactantes, ver sección 4.6).

Cambio a otros medicamentos antipsicóticosNo se han recopilado datos sistemáticos que aborden concretamente el cambio del tratamiento con INVEGApor otros antipsicóticos. Dadas las diferentes características farmacodinámicas y farmacocinéticas entre losdistintos medicamentos antipsicóticos, se necesita la supervisión de un médico cuando se considereapropiado desde el punto de vista médico cambiar de producto.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a paliperidona, a la risperidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Intervalo QTComo ocurre con otros antipsicóticos, hay que tener precaución cuando se receta INVEGA a pacientes conenfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del QT, y cuando se usaa la vez que otros medicamentos que supuestamente prolongan el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico malignoSe ha notificado que con los antipsicóticos, incluida la paliperidona, se producen casos de SíndromeNeuroléptico Maligno (SNM) que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma,alteración de la consciencia y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. Otros signos clínicos pueden sermioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o síntomasindicativos de SNM, se suspenderán todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Discinesia tardíaLos medicamentos antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la inducción de discinesiatardía, que se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de lacara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la posibilidad de suspender laadministración de todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

HiperglucemiaEn ensayos clínicos realizados con INVEGA se han notificado casos raros de reacciones adversasrelacionadas con la glucosa, p. ej., elevación de la glucemia. Como ocurre con otros antipsicóticos, seaconseja realizar un control clínico adecuado de los pacientes diabéticos y de los que presenten factores deriesgo de desarrollar diabetes mellitus.

3Hipotensión ortostáticaLa paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, debido a su actividad alfa-bloqueante. Según los datos reunidos de los tres ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duraciónrealizados con dosis fijas de INVEGA (3, 6, 9 y 12 mg), se notificó hipotensión ortostática en el 2,5% de lossujetos tratados con INVEGA comparado con el 0,8% de los tratados con placebo. INVEGA debe utilizarsecon precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto oisquemia de miocardio, anomalías de la conducción), enfermedades cerebrovasculares o trastornos quepredispongan al paciente a la hipotensión (p. ej., deshidratación e hipovolemia).

ConvulsionesINVEGA debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornosque potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo.

Posibilidad de producir obstrucción gastrointestinalDado que el comprimido de INVEGA es indeformable y que su forma no cambia apreciablemente en eltracto gastrointestinal, INVEGA no se debe administrar en general a pacientes con estenosis gastrointestinalgrave preexistente (patológica o yatrógenica) ni a pacientes con disfagia o dificultad significativa paradeglutir comprimidos. Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis,asociados a la ingestión de medicamentos con formulaciones indeformables de liberación controlada. Laforma farmacéutica de INVEGA es de liberación controlada, por lo que sólo debe utilizarse en pacientescapaces de tragar el comprimido entero.

Trastornos con reducción del tiempo de tránsito gastrointestinalTrastornos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal, por ejemplo las enfermedades que se asocian adiarrea grave crónica, pueden disminuir la absorción de paliperidona.

Insuficiencia renalEn los pacientes con insuficiencia renal aumentan las concentraciones plasmáticas de paliperidona, por loque puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone dedatos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Paliperidona no debeadministrarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepáticaNo se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se recomiendaprecaución si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes ancianos con demenciaINVEGA no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. Por lo tanto, hasta que no existan otrosestudios que lo demuestren, la experiencia con risperidona se considera válida también para paliperidona.

Mortalidad totalEn un metaanálisis de 17 ensayos clínicos controlados en los que participaron pacientes ancianos condemencia tratados con otros antipsicóticos atípicos como risperidona, aripiprazol, olanzapina yquetiapina, se observó un aumento del riesgo de mortalidad en comparación con el placebo. En lospacientes tratados con risperidona, la mortalidad fue de un 4% en comparación con un 3,1% en lostratados con placebo.

Reacciones adversas cerebrovascularesEn ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los que pacientes con demenciarecibieron tratamiento con antipsicóticos atípicos incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina se haobservado que el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se multiplica por 3 aproximadamente.Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. INVEGA se debe utilizar con precaución enpacientes ancianos con demencia que presenten factores de riesgo de apoplejía.

Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de LewyLos médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir antipsicóticos, incluido INVEGA, apacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy (DCL), porque ambos

4grupos tienen un mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno y una mayor sensibilidad a losantipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusión,embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

PriapismoSe ha comunicado que los medicamentos con efectos de bloqueo adrenérgico alfa inducen priapismo.Aunque no se han notificado casos de priapismo en los ensayos clínicos realizados con INVEGA, lapaliperidona tiene esta actividad farmacológica, por lo que puede asociarse a dicho riesgo.

Regulación de la temperatura corporalSe ha atribuido a los antipsicóticos la alteración de la capacidad del organismo de reducir la temperaturacorporal central. Se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba INVEGA a pacientes quevayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporalcentral, p. ej., ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos deactividad anticolinérgica o deshidratación.

Efecto antieméticoEn los estudios preclínicos con paliperidona se observó que tiene un efecto antiemético. De producirse en losseres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o detrastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores cerebrales.

Contenido de lactosaLos pacientes con intolerancias hereditarias poco frecuentes a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lappo problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se aconseja precaución cuando se recete INVEGA junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT,p. ej., antiarrítmicos de las clases IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y III (p. ej., amiodarona, sotalol),algunos antihistamínicos, algunos antipsicóticos y algunos antipalúdicos (p. ej., mefloquina).

Posibilidad de que INVEGA afecte a otros medicamentosNo se espera que la paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes conmedicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450.

Los efectos principales de la paliperidona se ejercen en el SNC (ver sección 4.8), por lo que INVEGA debeutilizarse con precaución si se combina con otros medicamentos de acción central, p.ej, ansiolíticos, casitodos los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. o con alcohol.

La paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Si seconsidera necesario administrar esta combinación, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, sedebe prescribir la dosis mínima eficaz de cada tratamiento.

Debido a la posibilidad de que induzca hipotensión ortostática (ver la sección 4.4), se puede observar unefecto aditivo si se administra INVEGA con otros tratamientos que también tengan esta posibilidad, p.ej.,otros antipsicóticos, tricíclicos.

Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos quedisminuyan el umbral convulsivo (-es decir, fenotiazinas o butirofenonas, tricíclicos o ISRS, tramadol,mefloquina, etc.)

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a INVEGALos estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervención mínima enel metabolismo de la paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas isoenzimasdesempeñen un papel significativo en el metabolismo de la paliperidona. La administración conjunta deINVEGA con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto clínicamente significativo

5sobre la farmacocinética de la paliperidona. Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato dela glucoproteína P (P-gp).

La administración concomitante de INVEGA una vez al día y carbamazepina 200 mg dos veces al díaoriginó una disminución aproximadamente de un 37% de la media de la Cmáx y AUC en el estadoestacionario de paliperidona. Esta disminución se debe en gran parte a un aumento de un 35% delaclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por lacarbamazepina. Una disminución menor de la cantidad de fármaco sin alterar excretado en la orina sugiereque durante la administración concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mínimo en el metabolismodel CYP o en la biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis más altas de carbamazepina, podrían aparecerdisminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de paliperidona.Al inicio del tartamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de INVEGA, si esnecesario. Por el contrario, en caso de la interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar ydisminuir la dosis de INVEGA, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la inducción total mientras quetras la interrupción del inductor el efecto desaparece en un período de tiempo similar. Otros medicamentos omedicamentos a base de plantas que son inductores, p. ej., rifampicina y hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden tener efectos similares sobre paliperidona.

Medicamentos que afectan al tiempo del tránsito gastrointestinal pueden influir en la absorción de lapaliperidona, p. ej., metoclopramida.

Uso concomitante de INVEGA y risperidonaNo se recomienda el uso de INVEGA con la risperidona oral dado que la paliperidona es el metabolito activode la risperidona y que la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva de paliperidona.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la paliperidona en mujeres embarazadas. La paliperidonano fue teratógena en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (versección 5.3). El uso de antipsicóticos en el último trimestre del embarazo ha ocasionado en el hijo trastornosneurológicos de naturaleza extrapiramidal, de larga duración pero reversibles. INVEGA no se debe utilizardurante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si se considera necesario suspender suadministración durante la gestación, no debe hacerse de forma repentina.

La paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos en ellactante si se administra en dosis terapéuticas a mujeres lactantes. INVEGA no debe utilizarse durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderadadebido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista (ver sección 4.8). Por tanto, se aconsejará alos pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual a INVEGA.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicosfueron cefalea, taquicardia, acatisia, taquicardia sinusal, trastorno extrapiramidal, somnolencia, mareo,sedación, temblor, hipertonía, distonía, hipotensión ortostática y sequedad de boca.

Las RAs que parecieron depender de la dosis fueron aumento de peso, cefalea, hipersecreción salival,vómitos, discinesia, acatisia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipertonía y Parkinsonismo.

A continuación se recogen todas las RAs notificadas en sujetos tratados con INVEGA en ensayos clínicos.Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), pocofrecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

6Sistema de clasificación Reacción adversa al medicamentode órganos FrecuenciaTrastornos del sistema Reacción anafilácticainmunológicoTrastornos del Aumento del apetitometabolismo y de lanutriciónTrastornos psiquiátricos PesadillasTrastornos del sistema Cefalea Acatisia, Mareos, Distonía, Mareo postural, Discinesia,nervioso Trastorno extrapiramidal, Convulsiones tonicoclónicasTrastornos oculares Convulsiones oculógirasTrastornos cardíacos Bloqueo auriculoventricular Palpitaciones, ArritmiaTrastornos vasculares Hipotensión ortostática Hipotensión, IsquemiaTrastornos Dolor abdominal superior,gastrointestinales Sequedad de boca,Trastornos Rigidez muscularmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del aparato Amenorrea, Secreciónreproductor y de la mamaria, Disfunción eréctil,mama Galactorrea, Ginecomastia,Trastornos generales y Astenia, Cansancio Edemaalteraciones en el lugarde administraciónExploraciones Anomalías delcomplementarias electrocardiograma

La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona. A continuación se listan las reacciones adversasadicionales notificadas con la risperidona.

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa al medicamentoInfecciones e infestaciones Acarodermatitis, Bronquitis, Bronconeumonía,Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia, Granulocitopenia, Neutropenia,Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad al medicamento, HipersensibilidadTrastornos endocrinos Hiperprolactinemia, Secreción inapropiada de la

7Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia, Disminución del apetito, CetoacidosisTrastornos psiquiátricos Agitación, Anorgasmia, Ansiedad, EmbotamientoTrastornos del sistema nervioso Acinesia, Trastorno del equilibrio, Bradicinesia,Trastornos oculares Conjuntivitis, Sequedad de ojos, Secreción ocular,Trastornos del oído y del laberinto Dolor de oídos, TinnitusTrastornos cardíacos Fibrilación atrial, Bloqueo atrioventricularTrastornos vasculares RuborTrastornos respiratorios, torácicos y Tos, Disfonía, Disnea, Epistaxis, Hiperventilación,mediastínicos Congestión nasal, Edema nasal, DolorTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal, Dolor abdominal, Aptialismo,Trastornos hepatobiliares IctericiaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné, Edema angioneurótico, Caspa, Sequedad deTrastornos musculoesqueléticos y del tejido Artralgia, Dolor de espalda, Rigidez de lasconjuntivo articulaciones, Espasmos musculares, ContraccionesTrastornos renales y urinarios Disuria, Enuresis, Polaquiuria, Incontinencia urinaria

8Trastornos del aparato reproductor y de la Aumento de las mamas, Trastorno de la eyaculación,mama Disfunción de la eyaculación, TrastornosTrastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción adversa al medicamento, Molestia pectoral,de administración Dolor pectoral, Escalofríos, Incomodidad, SíndromeExploraciones complementarias Aumento de la alanina aminotransferasa, Aumento

AncianosEn un estudio realizado en sujetos ancianos con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observadoen sujetos de otras edades. INVEGA no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. En ensayosclínicos llevados a cabo con otros antipsicóticos atípicos se comunicó un aumento del riesgo de muerte y deaccidentes cerebrovasculares (ver sección 4.4).

Casos de interés especial para la clase

Síntomas extrapiramidales (SEP). En los ensayos clínicos no se observó ninguna diferencia entre el placeboy las dosis de 3 y 6 mg de INVEGA. Con las dos dosis más altas de INVEGA (9 y 12 mg) sí se observó quelos SEP estaban relacionados con la dosis. Se realizó un análisis agrupado de los siguientes términos:discinesia, distonía, hipercinesia, Parkinsonismo y temblor.

Aumento de peso. En ensayos clínicos se compararon las proporciones de sujetos que presentaron unaumento ponderal 7% y se observó que la incidencia del aumento de peso fue similar con INVEGA 3 y6 mg que con placebo, y que fue más elevada con INVEGA 9 y 12 mg.

Pruebas de laboratorio: Prolactina en suero. En ensayos clínicos se observaron medianas de aumento de laprolactina sérica con INVEGA en el 67% de los sujetos; sin embargo, en total se notificaron acontecimientosadversos que podrían estar relacionados con la prolactina (p. ej., amenorrea, galactorrea, ginecomastia) en el2% de los sujetos. En general, los aumentos medios máximos de las concentraciones de prolactina en suerose observaron el día 15 del tratamiento, aunque siguieron por encima de los niveles basales al final delestudio.

Efectos de claseCon antipsicóticos puede aparecer prolongación del QT, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular,taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicable, parada cardíaca y Torsade de pointes.

4.9 Sobredosis

En general, los signos y síntomas previstos son los resultantes de la exageración de los efectosfarmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión,prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. En caso de sobredosis aguda se tendrá en cuentala posibilidad de que estén implicados varios fármacos.

Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperación hay que tener en cuenta que se trata de comprimidos deliberación prolongada. No hay ningún antídoto específico para la paliperidona. Se utilizarán medidas deapoyo generales. Hay que obtener y mantener una vía respiratoria despejada y garantizar que la oxigenacióny la ventilación sean adecuadas. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un controlelectrocardiográfico continuo por si aparecen arritmias. La hipotensión y el fracaso circulatorio deben recibirlas medidas terapéuticas adecuadas, como administración de líquidos por vía intravenosa y/o desimpaticomiméticos. Se considerará la posibilidad de realizar un lavado gástrico (tras la intubación si elpaciente estuviera inconsciente) y de administrar carbón activado y un laxante. En caso de síntomasextrapiramidales intensos, se administrará medicación anticolinérgica. Se mantendrá una supervisión y uncontrol estrictos hasta que el paciente se recupere.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros antipsicóticos Código ATC: N05AX13

INVEGA contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y (-).

Mecanismo de acciónLa paliperidona es un bloqueante selectivo de los efectos de las monoaminas, cuyas propiedadesfarmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales. La paliperidona se une firmemente alos receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. La paliperidona también bloquea los receptoresadrenérgicos alfa1 y, en menor medida, los receptores histaminérgicos H1 y los adrenérgicos alfa2. Laactividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) de la paliperidona es similar desde el punto de vistacualitativo y cuantitativo.

La paliperidona no se une a los receptores colinérgicos. Aunque se trata de un antagonista D2 potente,motivo por el que se cree que alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menos catalepsia yreduce las funciones motrices menos que los neurolépticos tradicionales. La preponderancia del antagonismocentral de la serotonina puede reducir la tendencia de la paliperidona a producir efectos secundariosextrapiramidales.

Efectos farmacodinámicos

Eficacia clínicaLa eficacia de INVEGA fue establecida en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciegoy de 6 semanas de duración en sujetos que cumplían los criterios para la esquizofrenia del DSM-IV. Lasdosis de INVEGA fueron diferentes en los tres estudios y variaron de 3 a 15 mg una vez al día. La variableprincipal de eficacia del estudio fue la reducción de las puntuaciones totales de la escala de los síndromespositivo y negativo (PANSS), como se muestra en la siguiente tabla. Todas las dosis evaluadas de INVEGAse diferenciaron del placebo el día 4 (p<0,05). Las variables secundarias predefinidas del estudio fueron laescala de rendimiento personal y social (PSP) y la escala de impresión clínica global ­ intensidad (CGI-S).En los tres estudios INVEGA fue superior al placebo en la PSP y en la CGI-S.

Puntuación total de la escala de los síndromes positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS) ­ Variaciónentre el momento basal y el final del estudio-LOCF para los estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 y R076477-SCH-305: Grupo de análisis por intención de tratar

INVEGAR076477-SCH-303Media (DE) basal 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)Variación media (DE) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)Valor p (frente a placebo) <0,001 <0,001 <0,001Diferencia de las medias de -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)MC (EE)

R076477-SCH-304Media (DE) basal 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)Variación media (DE) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)Valor p (frente a placebo) 0,006 <0,001Diferencia de las medias de -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)MC (EE)

R076477-SCH-305Media (DE) basal 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)Variación media (DE) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)Valor p (frente a placebo) <0,001 <0,001Diferencia de las medias de -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)MC (EE)Nota: un cambio negativo de la puntuación denota mejoría. En los tres estudios se incluyó un control activo(olanzapina a una dosis de 10 mg). LOCF = arrastre de la última observación disponible. Se utilizó la versión1-7 del PANSS. En el estudio R076477-SCH-305 también se incluyó una dosis de 15 mg, pero no se recogenlos resultados porque es una dosis superior a la dosis máxima diaria recomendada de 12 mg.

En un ensayo a largo plazo diseñado para evaluar el mantenimiento del efecto, INVEGA fuesignificativamente más eficaz que el placebo en el mantenimiento del control de los síntomas y en el retrasode la recidiva de la esquizofrenia. Tras recibir tratamiento para un episodio agudo durante 6 semanas ypermanecer estables durante otras 8 semanas con INVEGA (dosis de 3 a 15 mg una vez al día), los pacientesfueron aleatorizados en régimen doble ciego para seguir recibiendo INVEGA o placebo hasta queexperimentaran una recaída de los síntomas de esquizofrenia. El ensayo fue suspendido antes de tiempo pormotivos de eficacia, al demostrarse que el tiempo hasta la recaída era significativamente superior en lospacientes tratados con INVEGA que en los tratados con placebo (p=0,0053).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la paliperidona tras la administración de INVEGA es proporcional a la dosis en elintervalo de dosis clínicas recomendado (de 3 a 12 mg).

AbsorciónTras la administración de una dosis única, INVEGA muestra una tasa de liberación ascendente gradual, quepermite que la concentración plasmática de paliperidona aumente constantemente hasta alcanzar laconcentración plasmática máxima (Cmáx) aproximadamente 24 horas después de la administración. Cuando seadministra INVEGA una vez al día, las concentraciones del estado estacionario se alcanzan tras 4 ó 5 días deadministración en la mayoría de los sujetos.

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona. Las características de liberación de INVEGAocasionan mínimas fluctuaciones entre la concentración máxima y mínima, en comparación con lasobservadas con la risperidona de liberación inmediata (índice de fluctuación del 38% frente al 125%).

La biodisponibilidad oral absoluta de la paliperidona tras la administración de INVEGA es del 28% (IC 90%de 23%-33%).

La administración de comprimidos de paliperidona de liberación prolongada con una comida habitual conalto contenido en grasas y calorías aumenta la Cmáx y el AUC de paliperidona hasta un 50%-60%, encomparación con las obtenidas cuando se administran en ayunas.

DistribuciónLa paliperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución aparente es de 487 l. La paliperidonase une a las proteínas del plasma en un 74%. Se une principalmente a la glucoproteína 1 ácida y a laalbúmina.

Biotransformación y eliminaciónUna semana después de la administración de una sola dosis oral de 1 mg de paliperidona de liberacióninmediata marcada con C14, el 59% de la dosis fue eliminada intacta por la orina, lo que indica que noexperimenta un intenso metabolismo en el hígado. Se recuperó aproximadamente el 80% de la radiactividadadministrada en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vías metabólicas in vivo, ningunade las cuales representó más del 6,5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisiónde benzisoxazol. Aunque en estudios in vitro se señaló que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 puedenintervenir en el metabolismo de la paliperidona, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeñen unpapel significativo en el metabolismo de la paliperidona. En los análisis de farmacocinética de la poblaciónno se observó ninguna diferencia apreciable del aclaramiento aparente de paliperidona tras la administraciónde INVEGA entre los metabolizadores rápidos y lentos de los sustratos de la CYP2D6. En estudios in vitrorealizados con microsomas hepáticos humanos se demostró que la paliperidona no inhibe sustancialmente elmetabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, como CYP1A2,CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. La semivida de eliminación terminal dela paliperidona es de 23 horas aproximadamente.

En estudios in vitro se ha demostrado que la paliperidona es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil de laP-gp a altas concentraciones. No existen datos de estudios in vivo y se desconoce la importancia clínica.

Insuficiencia hepáticaLa paliperidona no se metaboliza ampliamente en el hígado. En un estudio en el que participaron sujetos coninsuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) las concentraciones plasmáticas de paliperidonalibre fueron similares a las observadas en sujetos sanos. No se dispone de datos de pacientes coninsuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Insuficiencia renalLa eliminación de la paliperidona disminuye si lo hace la función renal. El aclaramiento total de lapaliperidona disminuyó un 32% en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl = 50 a <80 ml/min), un 64% ensujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a <50 ml/min) y un 71% en sujetos con insuficienciarenal grave (CrCl =<30 ml/min). La semivida de eliminación terminal media de la paliperidona fue de 24, 40y 51 horas en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y de 23 horas enlos sujetos con una función renal normal (CrCl 80 ml/min).

AncianosLos datos de un estudio farmacocinético realizado en ancianos (edad 65 años, n = 26) indicaron que elaclaramiento aparente en el estado estacionario de la paliperidona tras la administración de INVEGA fue un20% menor que en los adultos (de 18 a 45 años, n = 28). No obstante, no hubo efectos apreciables de la edaden el análisis farmacocinético poblacional realizado con sujetos con esquizofrenia tras la corrección de lareducción del CrCl relacionada con la edad.

RazaEn el análisis farmacocinético de la población no se obtuvieron datos de que existan diferencias relacionadascon la raza en la farmacocinética de la paliperidona tras la administración de INVEGA.

SexoEl aclaramiento aparente de la paliperidona tras la administración de INVEGA es aproximadamente un 19%menor en las mujeres que en los varones. Esta diferencia se explica en gran medida por las diferencias en lamasa corporal magra y en el aclaramiento de creatinina que existen entre varones y mujeres.

TabaquismoSegún estudios in vitro realizados con enzimas hepáticas humanas, la paliperidona no es sustrato de laCYP1A2; por lo tanto, el consumo de tabaco no debería afectar a la farmacocinética de la paliperidona. Unanálisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más baja a paliperidona enfumadores en comparación con los no fumadores. Se cree que es poco probable que la diferencia tengarelevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de la paliperidona en ratas y perros mostraron efectosprincipalmente farmacológicos, como sedación y efectos mediados por la prolactina, en las glándulasmamarias y en los genitales. La paliperidona no fue teratógena en ratas ni en conejos. En estudios sobre lareproducción de las ratas con la risperidona, que es masivamente convertida a paliperidona en ratas y enseres humanos, se observaron efectos adversos en el peso al nacer y en la supervivencia de las crías. Otrosantagonistas de la dopamina han tenido efectos negativos en el desarrollo motor y del aprendizaje en las críascuando se administraron a animales preñados. La paliperidona no fue genotóxica en una serie de pruebas. Enestudios sobre el poder carcinógeno de la risperidona oral en ratas y ratones se observaron aumentos de losadenomas hipofisarios (ratón), de los adenomas del páncreas endocrino (rata) y los de adenomas de lasglándulas mamarias (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismoprolongado de la dopamina D2 y con la hiperprolactinemia. Se desconoce la trascendencia de estos hallazgostumorales en roedores para el riesgo en seres humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido recubierto:Óxido de polietileno 200KCloruro de sodioPovidona (K29-32)Ácido esteáricoButil hidroxitolueno E321Óxido férrico (amarillo) E172Óxido de polietileno 7.000KÓxido férrico (rojo) E172Hidroxietil celulosaPolietilenglicol 3350Acetato de celulosa

Cubierta coloreada:HipromelosaDióxido de titanio E171Lactosa monohidratoTriacetinaCera de carnauba

Tinta de impresión:Óxido de hierro (negro) E172PropilenglicolHipromelosa

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Frascos: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el frasco perfectamente cerrado paraprotegerlo de la humedad.Blísters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de lahumedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos:Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con sellado por inducción y cierre de polipropileno aprueba de niños. Cada frasco contiene dos bolsas con 1 g de gel de sílice desecante (dióxido de silicona) (labolsa es de polietileno aprobado para uso alimentario).

Los envases se presentan en tamaños de 30 y 350 comprimidos de liberación prolongada.

Blísters:

· Cloruro de polivinilo (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno(PCTFE)/aluminio.Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada.

O

· Cloruro de polivinilo blanco (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno(PCTFE)/aluminio.Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada.

O

· Capa de empuje de poliamida orientada (OPA)-aluminio-cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio.Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV,

Turnhoutseweg 30,B-2340 Beerse,Bélgica.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/395/1-5EU/1/07/395/21-25EU/1/07/395/41-44EU/1/07/395/57-58EU/1/07/395/65-67

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/06/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea delMedicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVEGA 6 mg comprimidos de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 6 mg de paliperidona.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos beige longitudinales cilíndricos con tres capas (con forma de cápsula) con la impresión "PAL6".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INVEGA está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosINVEGA se administra por vía oral. La dosis recomendada de INVEGA es de 6 mg una vez al día,administrados por la mañana. La administración de INVEGA debe regularse en relación con la ingesta (versección 5.2). Se indicará a los pacientes que deben tomar INVEGA siempre en ayunas o siempre con eldesayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos. No es necesario un ajuste inicial de la dosis.Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del intervalo recomendado de3 a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una evaluación clínica.

Los comprimidos de INVEGA deben tragarse enteros con la ayuda de algún líquido y no deben masticarse,dividirse ni aplastarse. El principio activo está contenido en una cubierta no absorbible diseñada para liberarel principio activo de forma controlada. Dicho recubrimiento, junto con los componentes insolubles delnúcleo del comprimido, se elimina del organismo; los pacientes no deben preocuparse si en alguna ocasiónven en las heces algo parecido a un comprimido.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. INVEGA no hasido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se recomienda precaución si seadministra a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a <80 ml/min) la dosis inicialrecomendada es de 3 mg una vez al día. La dosis podrá ser aumentada basándose en la respuesta clínica y latolerabilidad.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a <50 ml/min) la dosisrecomendada de INVEGA es de 3 mg una vez al día. Para pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina 10 a < 30 ml/min), la dosis inicial recomendada de INVEGA es de 3 mg cadados días, que podría ser aumentada a 3 mg una vez al día después de la evaluación clínica. INVEGA no ha

16sido estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 10 ml/min, por lo que no serecomienda su uso en estos pacientes.

AncianosLas recomendaciones posológicas para los pacientes ancianos con una función renal normal (80 ml/min)son las mismas que para los adultos con una función renal normal. No obstante, la función renal puededisminuir en los ancianos, por lo que será necesario ajustar la dosis en función de este parámetro (verPacientes con Insuficiencia Renal, más arriba). INVEGA debe utilizarse con precaución en pacientesancianos con demencia y factores de riesgo de ictus (ver sección 4.4).

NiñosNo se han estudiado la seguridad ni la eficacia de INVEGA en pacientes <18 años. No hay experiencia enniños.

Otras poblaciones especialesNo es necesario ajustar la dosis de INVEGA por motivos de sexo, raza o tabaquismo. (Para mujeresembarazadas y madres lactantes, ver sección 4.6).

Cambio a otros medicamentos antipsicóticosNo se han recopilado datos sistemáticos que aborden concretamente el cambio del tratamiento con INVEGApor otros antipsicóticos. Dadas las diferentes características farmacodinámicas y farmacocinéticas entre losdistintos medicamentos antipsicóticos, se necesita la supervisión de un médico cuando se considereapropiado desde el punto de vista médico cambiar de producto.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a paliperidona, a la risperidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Intervalo QTComo ocurre con otros antipsicóticos, hay que tener precaución cuando se receta INVEGA a pacientes conenfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del QT, y cuando se usaa la vez que otros medicamentos que supuestamente prolongan el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico malignoSe ha notificado que con los antipsicóticos, incluida la paliperidona, se producen casos de SíndromeNeuroléptico Maligno (SNM) que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma,alteración de la consciencia y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. Otros signos clínicos pueden sermioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o síntomasindicativos de SNM, se suspenderán todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Discinesia tardíaLos medicamentos antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la inducción de discinesiatardía, que se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de lacara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la posibilidad de suspender laadministración de todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

HiperglucemiaEn ensayos clínicos realizados con INVEGA se han notificado casos raros de reacciones adversasrelacionadas con la glucosa, p. ej., elevación de la glucemia. Como ocurre con otros antipsicóticos, seaconseja realizar un control clínico adecuado de los pacientes diabéticos y de los que presenten factores deriesgo de desarrollar diabetes mellitus.

Hipotensión ortostáticaLa paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, debido a su actividad alfa-bloqueante. Según los datos reunidos de los tres ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duraciónrealizados con dosis fijas de INVEGA (3, 6, 9 y 12 mg), se notificó hipotensión ortostática en el 2,5% de lossujetos tratados con INVEGA comparado con el 0,8% de los tratados con placebo. INVEGA debe utilizarsecon precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto oisquemia de miocardio, anomalías de la conducción), enfermedades cerebrovasculares o trastornos quepredispongan al paciente a la hipotensión (p. ej., deshidratación e hipovolemia).

ConvulsionesINVEGA debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornosque potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo.

Posibilidad de producir obstrucción gastrointestinalDado que el comprimido de INVEGA es indeformable y que su forma no cambia apreciablemente en eltracto gastrointestinal, INVEGA no se debe administrar en general a pacientes con estenosis gastrointestinalgrave preexistente (patológica o yatrógenica) ni a pacientes con disfagia o dificultad significativa paradeglutir comprimidos. Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis,asociados a la ingestión de medicamentos con formulaciones indeformables de liberación controlada. Laforma farmacéutica de INVEGA es de liberación controlada, por lo que sólo debe utilizarse en pacientescapaces de tragar el comprimido entero.

Trastornos con reducción del tiempo de tránsito gastrointestinalTrastornos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal, por ejemplo las enfermedades que se asocian adiarrea grave crónica, pueden disminuir la absorción de paliperidona.

Insuficiencia renalEn los pacientes con insuficiencia renal aumentan las concentraciones plasmáticas de paliperidona, por loque puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone dedatos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Paliperidona no debeadministrarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepáticaNo se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se recomiendaprecaución si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes ancianos con demenciaINVEGA no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. Por lo tanto, hasta que no existan otrosestudios que lo demuestren, la experiencia con risperidona se considera válida también para paliperidona.

Mortalidad totalEn un metaanálisis de 17 ensayos clínicos controlados en los que participaron pacientes ancianos condemencia tratados con otros antipsicóticos atípicos como risperidona, aripiprazol, olanzapina yquetiapina, se observó un aumento del riesgo de mortalidad en comparación con el placebo. En lospacientes tratados con risperidona, la mortalidad fue de un 4% en comparación con un 3,1% en lostratados con placebo.

Reacciones adversas cerebrovascularesEn ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los que pacientes con demenciarecibieron tratamiento con antipsicóticos atípicos incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina se haobservado que el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se multiplica por 3 aproximadamente.Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. INVEGA se debe utilizar con precaución enpacientes ancianos con demencia que presenten factores de riesgo de apoplejía.

Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de LewyLos médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir antipsicóticos, incluido INVEGA, apacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy (DCL), porque ambos

18grupos tienen un mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno y una mayor sensibilidad a losantipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusión,embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

PriapismoSe ha comunicado que los medicamentos con efectos de bloqueo adrenérgico alfa inducen priapismo.Aunque no se han notificado casos de priapismo en los ensayos clínicos realizados con INVEGA, lapaliperidona tiene esta actividad farmacológica, por lo que puede asociarse a dicho riesgo.

Regulación de la temperatura corporalSe ha atribuido a los antipsicóticos la alteración de la capacidad del organismo de reducir la temperaturacorporal central. Se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba INVEGA a pacientes quevayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporalcentral, p. ej., ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos deactividad anticolinérgica o deshidratación.

Efecto antieméticoEn los estudios preclínicos con paliperidona se observó que tiene un efecto antiemético. De producirse en losseres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o detrastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores cerebrales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se aconseja precaución cuando se recete INVEGA junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT,p. ej., antiarrítmicos de las clases IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y III (p. ej., amiodarona, sotalol),algunos antihistamínicos, algunos antipsicóticos y algunos antipalúdicos (p. ej., mefloquina).

Posibilidad de que INVEGA afecte a otros medicamentosNo se espera que la paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes conmedicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450.

Los efectos principales de la paliperidona se ejercen en el SNC (ver sección 4.8), por lo que INVEGA debeutilizarse con precaución si se combina con otros medicamentos de acción central, p.ej., ansiolíticos, casitodos los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. o con alcohol.

La paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Si seconsidera necesario administrar esta combinación, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, sedebe prescribir la dosis mínima eficaz de cada tratamiento.

Debido a la posibilidad de que induzca hipotensión ortostática (ver la sección 4.4), se puede observar unefecto aditivo si se administra INVEGA con otros tratamientos que también tengan esta posibilidad, p.ej.,otros antipsicóticos, tricíclicos.

Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos quedisminuyan el umbral convulsivo (es decir, fenotiazinas o butirofenonas, tricíclicos o ISRS, tramadol,mefloquina, etc.)

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a INVEGALos estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervención mínima enel metabolismo de la paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas isoenzimasdesempeñen un papel significativo en el metabolismo de la paliperidona. La administración conjunta deINVEGA con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto clínicamente significativosobre la farmacocinética de la paliperidona. Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato dela glucoproteína P (P-gp).La administración concomitante de INVEGA una vez al día y carbamazepina 200 mg dos veces al díaoriginó una disminución aproximadamente de un 37% de la media de la Cmáx y AUC en el estado

19estacionario de paliperidona. Esta disminución se debe en gran parte a un aumento de un 35% delaclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por lacarbamazepina. Una disminución menor de la cantidad de fármaco sin alterar excretado en la orina sugiereque durante la administración concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mínimo en el metabolismodel CYP o en la biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis más altas de carbamazepina, podrían aparecerdisminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de paliperidona.Al inicio del tartamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de INVEGA, si esnecesario. Por el contrario, en caso de la interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluary disminuir la dosis de INVEGA, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la inducción total mientras quetras la interrupción del inductor el efecto desaparece en un período de tiempo similar. Otros medicamentos omedicamentos a base de plantas que son inductores, p. ej., rifampicina y hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden tener efectos similares sobre paliperidona.

Medicamentos que afectan al tiempo del tránsito gastrointestinal pueden influir en la absorción de lapaliperidona, p. ej., metoclopramida.

Uso concomitante de INVEGA y risperidonaNo se recomienda el uso de INVEGA con la risperidona oral dado que la paliperidona es el metabolito activode la risperidona y que la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva de paliperidona.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la paliperidona en mujeres embarazadas. La paliperidonano fue teratógena en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (versección 5.3). El uso de antipsicóticos en el último trimestre del embarazo ha ocasionado en el hijo trastornosneurológicos de naturaleza extrapiramidal, de larga duración pero reversibles. INVEGA no se debe utilizardurante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si se considera necesario suspender suadministración durante la gestación, no debe hacerse de forma repentina.

La paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos en ellactante si se administra en dosis terapéuticas a mujeres lactantes. INVEGA no debe utilizarse durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderadadebido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista (ver sección 4.8). Por tanto, se aconsejará alos pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual a INVEGA.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicosfueron cefalea, taquicardia, acatisia, taquicardia sinusal, trastorno extrapiramidal, somnolencia, mareo,sedación, temblor, hipertonía, distonía, hipotensión ortostática y sequedad de boca.

Las RAs que parecieron depender de la dosis fueron aumento de peso, cefalea, hipersecreción salival,vómitos, discinesia, acatisia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipertonía y Parkinsonismo.

A continuación se recogen todas las RAs notificadas en sujetos tratados con INVEGA en ensayos clínicos.Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), pocofrecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Sistema de clasificación Reacción adversa al medicamentode órganos FrecuenciaTrastornos del sistema Reacción anafilácticainmunológicoTrastornos del Aumento del apetitometabolismo y de lanutriciónTrastornos psiquiátricos PesadillasTrastornos del sistema Cefalea Acatisia, Mareos, Distonía, Mareo postural, Discinesia,nervioso Trastorno extrapiramidal, Convulsiones tonicoclónicasTrastornos oculares Convulsiones oculógirasTrastornos cardíacos Bloqueo auriculoventricular Palpitaciones, ArritmiaTrastornos vasculares Hipotensión ortostática Hipotensión, IsquemiaTrastornos Dolor abdominal superior,gastrointestinales Sequedad de boca,Trastornos Rigidez muscularmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del aparato Amenorrea, Secreciónreproductor y de la mamaria, Disfunción eréctil,mama Galactorrea, Ginecomastia,Trastornos generales y Astenia, Cansancio Edemaalteraciones en el lugarde administraciónExploraciones Anomalías delcomplementarias electrocardiograma

La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona. A continuación se listan las reacciones adversasadicionales notificadas con la risperidona.

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa al medicamentoInfecciones e infestaciones Acarodermatitis, Bronquitis, Bronconeumonía,Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia, Granulocitopenia, Neutropenia,Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad al medicamento, HipersensibilidadTrastornos endocrinos Hiperprolactinemia, Secreción inapropiada de laTrastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia, Disminución del apetito, Cetoacidosis

21Trastornos psiquiátricos Agitación, Anorgasmia, Ansiedad, EmbotamientoTrastornos del sistema nervioso Acinesia, Trastorno del equilibrio, Bradicinesia,Trastornos oculares Conjuntivitis, Sequedad de ojos, Secreción ocular,Trastornos del oído y del laberinto Dolor de oídos, TinnitusTrastornos cardíacos Fibrilación atrial, Bloqueo atrioventricularTrastornos vasculares RuborTrastornos respiratorios, torácicos y Tos, Disfonía, Disnea, Epistaxis, Hiperventilación,mediastínicos Congestión nasal, Edema nasal, DolorTrastornos gastrointestinales Malestar abdominal, Dolor abdominal, Aptialismo,Trastornos hepatobiliares IctericiaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné, Edema angioneurótico, Caspa, Sequedad deTrastornos musculoesqueléticos y del tejido Artralgia, Dolor de espalda, Rigidez de lasconjuntivo articulaciones, Espasmos musculares, ContraccionesTrastornos renales y urinarios Disuria, Enuresis, Polaquiuria, Incontinencia urinariaTrastornos del aparato reproductor y de la Aumento de las mamas, Trastorno de la eyaculación,mama Disfunción de la eyaculación, Trastornos

22Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción adversa al medicamento, Molestia pectoral,de administración Dolor pectoral, Escalofríos, Incomodidad, SíndromeExploraciones complementarias Aumento de la alanina aminotransferasa, Aumento

AncianosEn un estudio realizado en sujetos ancianos con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observadoen sujetos de otras edades. INVEGA no se ha estudiado en pacientes ancianos con demencia. En ensayosclínicos llevados a cabo con otros antipsicóticos atípicos se comunicó un aumento del riesgo de muerte y deaccidentes cerebrovasculares (ver sección 4.4).

Casos de interés especial para la clase

Síntomas extrapiramidales (SEP). En los ensayos clínicos no se observó ninguna diferencia entre el placeboy las dosis de 3 y 6 mg de INVEGA. Con las dos dosis más altas de INVEGA (9 y 12 mg) sí se observó quelos SEP estaban relacionados con la dosis. Se realizó un análisis agrupado de los siguientes términos:discinesia, distonía, hipercinesia, Parkinsonismo y temblor.

Aumento de peso. En ensayos clínicos se compararon las proporciones de sujetos que presentaron unaumento ponderal 7% y se observó que la incidencia del aumento de peso fue similar con INVEGA 3 y6 mg que con placebo, y que fue más elevada con INVEGA 9 y 12 mg.

Pruebas de laboratorio: Prolactina en suero. En ensayos clínicos se observaron medianas de aumento de laprolactina sérica con INVEGA en el 67% de los sujetos; sin embargo, en total se notificaron acontecimientosadversos que podrían estar relacionados con la prolactina (p. ej., amenorrea, galactorrea, ginecomastia) en el2% de los sujetos. En general, los aumentos medios máximos de las concentraciones de prolactina en suerose observaron el día 15 del tratamiento, aunque siguieron por encima de los niveles basales al final delestudio.

Efectos de claseCon antipsicóticos puede aparecer prolongación del QT, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular,taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicable, parada cardíaca y Torsade de pointes.

4.9 Sobredosis

En general, los signos y síntomas previstos son los resultantes de la exageración de los efectosfarmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión,

prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. En caso de sobredosis aguda se tendrá en cuentala posibilidad de que estén implicados varios fármacos.

Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperación hay que tener en cuenta que se trata de comprimidos deliberación prolongada. No hay ningún antídoto específico para la paliperidona. Se utilizarán medidas deapoyo generales. Hay que obtener y mantener una vía respiratoria despejada y garantizar que la oxigenacióny la ventilación sean adecuadas. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un controlelectrocardiográfico continuo por si aparecen arritmias. La hipotensión y el fracaso circulatorio deben recibirlas medidas terapéuticas adecuadas, como administración de líquidos por vía intravenosa y/o deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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