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INVIRASE 500MG 120 1 FRASC 120 COMPR RECUB

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 200 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula contiene 200 mg de saquinavir como mesilato de saquinavir.

Excipiente: contiene 63,3 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsula dura opaca, marrón claro y verde, con la marca "ROCHE" y el código "0245" en cada mitadde la cubierta de la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Invirase está indicado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Invirase sólodebe administrarse en combinación con ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales (ver sección4.2).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección porel VIH.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

En combinación con ritonavirLa dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (5 cápsulas de 200 mg), dos veces al día,con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Lascápsulas de Invirase deben tragarse enteras y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después dela comida (ver sección 5.2).

En combinación con otros Inhibidores de la Proteasa (PIs) y con inhibidores de la transcriptasainversa no nucleosídicosPuede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se administre Invirase/ritonavir junto con algúnotro inhibidor de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir, indinavir, y delavirdina), debido a que estosmedicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal y hepática:No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada oinsuficiencia hepática leve. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave oinsuficiencia hepática moderada.Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática descompensada (versecciones 4.3 y 4.4).

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años:

2La experiencia con Invirase en niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada.Tanto en niños como en adultos, Invirase debe administrarse sólo en combinación con ritonavir.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes..

Invirase/ritonavir está contraindicado en la enfermedad hepática descompensada (ver sección 4.4).

Invirase/ritonavir no debe darse junto con otros medicamentos con los que pueda interactuar y darlugar a efectos adversos potencialmente letales.

Entre los medicamentos que no deben administrarse junto con Invirase/ritonavir se incluyen:· terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgode arritmia cardiaca con amenaza para la vida)· midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.5 para precauciones para laadministración de midazolam por vía parenteral), triazolam (riesgo de sedaciónprolongada o incrementada, depresión respiratoria)· simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis)· alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, ymetilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno)· rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Invirase: Invirase no puedetomarse como único inhibidor de la proteasa. Invirase debe administrarse únicamente en combinacióncon ritonavir (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por el VIH y que, por tanto,pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por el VIH avanzada, incluyendolas infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentarreacciones adversas asociadas a la medicación coadministrada.

Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes contrastornos hepáticos subyacentes importantes, por tanto, saquinavir/ritonavir debe usarse conprecaución en esta población de pacientes. Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática descompensada (ver sección 4.3) Los pacientes con hepatitis B o C crónica ytratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientosadversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitantepara hepatitis B o C, consulte también la Ficha Técnica correspondiente de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen unamayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinadoy deben ser vigilados según la práctica clínica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de lahepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento

A la dosis recomendada, no es necesario un ajuste inicial de la posología en los casos de alteraciónhepática leve. El uso de Invirase en combinación con ritonavir en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales estudios, se recomienda precaución ya que losniveles de saquinavir y/o los niveles de los enzimas hepáticos pueden aumentar.En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes sehan notificado casos de exacerbación de la insuficiencia hepática crónica, incluyendo hipertensiónportal.

Insuficiencia renal: El aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la víahepática la principal forma de metabolismo y excreción para saquinavir. Por lo tanto, en pacientes con

3insuficiencia renal no es necesario un ajuste inicial de la dosis. Sin embargo, los pacientes coninsuficiencia renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescribasaquinavir/ritonavir a este grupo de pacientes.

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: No se dispone de información sobre saquinavirpotenciado y la información relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir no potenciado enpacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción es limitada. Se desconoce si los pacientes enestas condiciones podrían estar recibiendo niveles subterapéuticos de saquinavir.

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años: La experiencia con Invirase en niñosmenores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada. Tanto en niños como en adultos,Invirase sólo debe administrarse en combinación con ritonavir.

Intolerancia a la lactosa: Las cápsulas de Invirase 200 mg contienen lactosa. Los pacientes conintolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción deglucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes con hemofilia: Se han notificado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosisy hematomas de piel espontáneos en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de laproteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitadde los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquellos enlos que se había interrumpido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce elmecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser, por tanto, informados del riesgo deaumento de hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus,hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores dela proteasa. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos tambiénestuvo asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban otros trastornos que podrían inducir aconfusión, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo dediabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia: La terapia antirretrovírica combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estosacontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuestocomo hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con PIs y entrelipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos(NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como laedad avanzada, con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración deltratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir unaevaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles delípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos debentratarse como se considere clínicamente apropiado (véase la sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada enpacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicasgraves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en lasprimeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunosejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas

4generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Interacción con ritonavir: La dosis recomendada de Invirase y ritonavir es de 1000 mg de Invirasemás 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asociancon un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante desaquinavir y ritonavir ha ocasionado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabéticay alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Interacción con tipranavir: El uso concomitante de saquinavir potenciado y tipranavir,coadministrados con bajas dosis de ritonavir en un régimen doblemente potenciado, produce undescenso significativo de las concentraciones plasmáticas de saquinavir (ver sección 4.5). Por tanto, nose recomienda la coadministración de saquinavir potenciado y tipranavir, coadministrados a su vez conbajas dosis de ritonavir.

Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se debe tener precaución si se utilizaInvirase/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En estasituación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado eltratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina ofluvastatina (ver sección 4.5).

Anticonceptivos orales: Se deben utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleenanticonceptivos orales a base de estrógenos, debido a que la concentración del etinil estradiol puededisminuir cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir.

Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de saquinavir potenciado y fluticasona uotros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamientosea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome deCushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Interacción con efavirenz: Se ha demostrado que la combinación de saquinavir y ritonavir conefavirenz se asocia con un aumento del riesgo de toxicidad hepática; cuando saquinavir y ritonavir secoadministran con efavirenz se debe monitorizar la función hepática. No se observaron alteracionesclínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir o efavirenz en los ensayos envoluntarios sanos o en pacientes infectados por VIH (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con Invirase nopotenciado o con saquinavir en cápsulas blandas (Fortovase) no potenciado han concluido. Tambiénhan concluido un número limitado de estudios con Invirase potenciado con ritonavir o saquinavir encápsulas blandas potenciado con ritonavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacción de fármacos con saquinavir no potenciadopodrían no ser representativas de los efectos observados en la terapia con saquinavir/ritonavir.Además, los resultados observados con saquinavir en cápsulas blandas podrían no predecir lamagnitud de estas interacciones con Invirase/ritonavir.

Saquinavir se metaboliza a través del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4,responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiestoque saquinavir actúa como sustrato e inhibidor de la glicoproteína P (gpP) (ver "Otras interaccionespotenciales"). Por tanto, los medicamentos que compartan esta misma vía metabólica o quemodifiquen la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la gpP, podrían modificar la farmacocinéticadel saquinavir. De modo similar, el saquinavir podría también, a su vez, modificar la farmacocinéticade otros medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 o de la gpP.

5Ritonavir puede afectar a la farmacocinética de otros medicamentos porque es un potente inhibidor delCYP3A4 y la gpP. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, sedeben tener en consideración los efectos potenciales del ritonavir sobre otros medicamentos (ver FichaTécnica o Resumen de Características del Producto de Norvir).

Tabla 1: Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Fármacos antirretroviralesInhibidores nucleosídicos de la trasncriptasa inversa (NRTIs)- Zalcitabina y/o - No ha concluido ningún estudio de - No es necesario realizar ajustes deZidovudina interacción farmacocinética. La dosis.(saquinavir/ritonavir) interacción con zalcitabina no es- Zalcitabina y/oZidovudina Zalcitabina(saquinavir no Zidovudinapotenciado)Didanosina No es necesario realizar ajustes de400 mg dosis única dosis.(saquinavir/ritonavir Cmin de saquinavir1600/100 mg qd)Fumarato de disoproxilo No es necesario realizar ajustes dede tenofovir 300 mg qd dosis.(saquinavir/ritonavir Cmin de saquinavir1000/100 mg bid)Inhibidores no-nucleosídicos de la trasncriptasa inversa (NNRTIs)- Delavirdina - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Delavirdina - 348% AUC de saquinavir.(saquinavir no Hay datos limitados de seguridadpotenciado) sobre el uso de esta combinación yLeyenda: disminución, aumento, inalterado, notablemente aumentado

6Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Efavirenz 600 mg qd No es necesario realizar ajustes de(saquinavir/ritonavir dosis.1600/200 mg qd osaquinavir/ritonavir1000/100 mg bid osaquinavir/ritonavir1200/100 mg qd)- Nevirapina - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Nevirapina(saquinavir no AUC de nevirapinapotenciado)Inhibidores de la protesa del HIV (PIs)Atazanavir 300 mg qd 60% AUC de saquinavir(saquinavir/ritonavir 42% Cmax de saquinavir1600/100 mg qd) 41% AUC de ritonavirFosamprenavir700 mg bid 9% Cmax de saquinavir(saquinavir/ritonavir 24% Cmin de saquinavir (se mantuvo1000/100 mg bid) por encima del límite fijado para- Indinavir - Dosis bajas de ritonavir aumentan El aumento de las concentraciones de(saquinavir/ritonavir) la concentración de indinavir. indinavir puede originar nefrolitiasis.- Indinavir 800 mg tid - 4,6-7,2 veces AUC de saquinavir(saquinavir 600-1200 mgdosis única) No se dispone de datos deLopinavir/ritonavir400/100 mg bid Ritonavir (su eficacia como(saquinavir/ritonavir potenciador no se modificó).1000/100 mg bid en Lopinavir (comparado con el usocombinación con 2 ó 3 previo de lopinavir no potenciado)NRTIs)

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)- Nelfinavir - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Nelfinavir 750 mg tid - 392% AUC de saquinavir - La cuádruple terapia, en la que se(saquinavir no 179% Cmax de saquinavir incluye saquinavir en cápsulaspotenciado 1200 mg tid) 18% AUC de nelfinavir blandas y nelfinavir además deRitonavir 100 mg bid Saquinavir Esta es la combinación posológica(saquinavir 1000 mg bid) autorizada. No es necesario realizarTipranavir/ritonavir No se recomienda la administración(saquinavir/ritonavir) concomitante de tipranavir,Inhibidor de la fusión del HIVEnfuvirtida(saquinavir/ritonavir Enfuvirtida1000/100 mg bid) No se han observado interaccionesOtros medicamentosAntiarrítmicosBepridilLidocaína (sistémica)Quinidina(saquinavir/ritonavir)

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Amiodarona Las concentraciones de amiodarona, Contraindicadas en combinación conflecainida flecainida o propafenona pueden Invirase/ritonavir debido al riesgo depropafenona aumentar cuando se administran junto arritmias cardíacas potencialmente(saquinavir/ritonavir) con Invirase/ritonavir. mortales (ver sección 4.3).AnticoagulantesWarfarina Las concentraciones de warfarina Se recomienda monitorizar el INR(saquinavir/ritonavir) pueden verse afectadas. (razón internacional normalizada).Anticonvulsivos- Carbamazepina - La interacción conFenobarbital Invirase/ritonavir no ha sidoFenitoína estudiada.(saquinavir/ritonavir)- CarbamazepinaFenobarbitalFenitoína(saquinavir nopotenciado)AntidepresivosAntidepresivos tricíclicos Invirase/ritonavir pueden aumentar Se recomienda monitorizar la(ej. amitriptilina, las concentraciones de los concentración terapéutica.imipramina) antidepresivos tricíclicos.(saquinavir/ritonavir)- Nefazodona - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Nefazodona(saquinavir nopotenciado)AntihistamínicosTerfenadinaAstemizol(saquinavir/ritonavir)Antiinfecciosos- Claritromicina - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Claritromicina - No es necesario realizar ajustes de500 mg bid dosis cuando los dos(saquinavir no 40 % AUC de claritromicina medicamentos se coadministran apotenciado 1200 mg tid) 40 % Cmax de claritromicina las dosis estudiadas durante un- Eritromicina - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Eritromicina - 99 % AUC de saquinavir - No es necesario realizar ajustes de250 mg qid 106 % Cmax de saquinavir dosis.(saquinavir nopotenciado 1200 mg tid)

9Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)- Antibióticos - La interacción conestreptogramíneos Invirase/ritonavir no ha sido(saquinavir/ritonavir) evaluada.- Antibióticosestreptogramíneos(saquinavir nopotenciado)AntifúngicosKetoconazol 200 mg qd No es necesario realizar ajustes de(saquinavir/ritonavir dosis cuando saquinavir/ritonavir se1000/100 mg bid) AUC de ritonavir- Itraconazol - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Itraconazol - Itraconazol es un inhibidor Se recomienda monitorizar la(saquinavir no moderadamente potente del toxicidad de saquinavir.potenciado) CYP3A4 y existe la posibilidad deFluconazol/miconazol La interacción con Invirase/ritonavir(saquinavir/ritonavir) no ha sido evaluada.AntimicobacterianosRifampicina 600 mg qd En un estudio clínico, 11 de los(saquinavir/ritonavir 17 voluntarios sanos (65 %)1000/100 mg bid) desarrollaron toxicidad hepatocelular

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Rifabutina La interacción con Se recomienda reducir la dosis de(saquinavir/ritonavir saquinavir/ritonavir 1000/100 mg no rifabutina a 150 mg cada tres días1000/100 mg bid) ha sido evaluada. basada en la experiencia conBenzodiazepinasMidazolam 7,5 mg 12,4 veces AUC de midazolamdosis única (oral) 4,3 veces Cmax de midazolam(saquinavir/ritonavir de 4,7 h a 14,9 h t1/2 de midazolam1000/100 mg bid) No hay datos disponibles sobre el usoAlprazolam Las concentraciones de estos Se recomienda una estrechaClorazepato medicamentos pueden aumentar monitorización de los pacientesDiazepam cuando se administren junto con considerando los efectos sedantes.Flurazepam Invirase/ritonavir. Puede ser necesaria una disminución(saquinavir/ritonavir) de la dosis de la benzodiazepina.Triazolam Las concentraciones de triazolam(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Bloqueadores de los canales de calcioFelodipino, nifedipino,nicardipino, diltiazem,nimodipino, verapamilo,amlodipino, nisoldipino,isradipino(saquinavir/ritonavir)Corticosteroides- Dexametasona - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Dexametasona(saquinavir nopotenciado)Propionato de fluticasona Propionato de fluticasona50 mcg qid, intranasal(ritonavir 100 mg bid) (IC 90%: 82%-89%)Medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-PGlucósidos digitálicosDigoxina 0,5 mg 49% AUC0-72 de digoxinadosis única 27% Cmax de digoxina(saquinavir/ritonavir Los niveles de digoxina pueden1000/100 mg bid) diferir a lo largo del tiempo. Pueden

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Antagonista del receptor-H2 de la histamina- Ranitidina - La interacción entre(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir y ranitidina no ha- Ranitidina - 67 % AUC de saquinavir - No se considera que este aumento(saquinavir no sea clínicamente relevante. No sepotenciado) recomienda el ajuste de dosis deInhibidores de la HMG-CoA reductasaPravastatina La interacción no ha sido estudiada.Fluvastatina El metabolismo de pravastatina y(saquinavir/ritonavir) fluvastatina no es dependiente delSimvastatina SimvastatinaLovastatina Lovastatina(saquinavir/ritonavir) Las concentraciones plasmáticas sonAtorvastatina El metabolismo de atorvastatina es Cuando se utiliza con(saquinavir/ritonavir) menos dependiente del CYP3A4. Invirase/ritonavir, se debeInmunosupresoresCiclosporina Las concentraciones de estos Es necesario realizar unaTacrolimus medicamentos aumentan cuando se monitorización del fármacoRapamicina administran junto con inmunosupresor cuando se(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir. administre junto conAnalgésicos narcóticosMetadona 60-120 mg qd(saquinavir/ritonavir (IC 90 %: de 9 % a 29 %)1000/100 mg bid) Ninguno de los 12 pacientesNeurolépticosPimozida Las concentraciones de pimozida Invirase/ritonavir está contraindicado(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se en combinación con pimozida debido

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Anticonceptivos oralesEtinil estradiol La concentración de etinil estradiol Deben utilizarse medidas(saquinavir/ritonavir) puede disminuir cuando se administre anticonceptivas alternativas oInhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)- Sildenafilo - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Sildenafilo 100 mg - Cuando se administre al mismo(dosis única) tiempo que Invirase/ritonavir, el(saquinavir no sildenafilo debe utilizarse conpotenciado 1200 mg tid) - El sildenafilo es un sustrato del precaución a dosis reducidas deVardenafilo Las concentraciones de vardenafilo(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando seTadalafilo Las concentraciones de tadalafilo(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando seInhibidores de la bomba de protonesOmeprazole 40 mg qd 82% AUC de saquinavir Se recomienda monitorizar la(saquinavir/ritonavir (IC 90 %: 44-131 %) toxicidad potencial de saquinavir.1000/100 mg bid) 75% Cmax de saquinavirOtros inhibidores de la No hay datos disponibles de la Si omeoprazol u otro inhibidor de labomba de protones administración concomitante de bomba de protones se administra(saquinavir/ritonavir Invirase/ritonavir con otros junto con Invirase/ritonavir, se1000/100 mg bid) inhibidores de la bomba de protones. recomienda monitorizar la toxicidad

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)OtrosAlcaloides del cornezuelode centeno (ej. ergotamina,dihidroergotamina,ergonovina ymetilergonovina)(saquinavir/ritonavir)- Zumo de pomelo - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Zumo de pomelo - 50% de saquinavir (zumo de - No se cree que este aumento sea(dosis única) pomelo de concentración normal) clínicamente relevante. No se(saquinavir no - 100% de saquinavir (zumo de requiere ajustar la dosis.potenciado) pomelo de concentración doble)- Cápsulas de ajo - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Cápsulas de ajo - Los pacientes en tratamiento con(dosis diaria aproximada saquinavir no deben tomarequivalente a dos dientes cápsulas de ajo debido al riesgo dede ajo de 4 g) disminución de las(saquinavir no concentraciones plasmáticas ypotenciado 1200 mg tid) pérdida de respuesta virológica y- Hipérico - La interacción con(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido- Hipérico - Los niveles plasmáticos de(saquinavir no saquinavir pueden reducirse por elpotenciado) uso concomitante de preparaciones

Tabla 1 (continuación): Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a laMedicamento por áreaterapéutica (dosis deInvirase utilizada en elestudio)Otras interacciones potencialesMedicamentos que son sustratos del CYP3A4ej. dapsona, disopiramida, Aunque no se han realizado estudiosquinina, fentanilo y específicos, la administraciónalfentanilo concomitante de Invirase/ritonavir(saquinavir no potenciado) con medicamentos metabolizadosMedicamentos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinalMetoclopramida Se desconoce si los medicamentos

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha indicado efectosnocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de lagestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada:en raras ocasiones se han notificado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otrostrastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir encombinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta elmomento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearsedurante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto(ver sección 5.3).

Lactancia: No hay datos de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la secreción de saquinavir enla leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puedeevaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en lactantes. Se recomienda que lasmujeres infectadas por el VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin deevitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Invirase sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es reducida. Se hannotificado casos de vértigo y fatiga durante el tratamiento con Invirase. No se han realizado estudiosde los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, con al menos una posible relación con saquinavir potenciado conritonavir, fueron notificadas con más frecuencia: nauseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencias y dolorabdominal.

Con el fin de conocer las recomendaciones detalladas relativas a los ajustes de dosis y las reaccionesadversas relacionadas con cada fármaco, para ritonavir y otros medicamentos usados en combinacióncon saquinavir, los médicos deben consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características delProducto de los mismos.

16Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de saquinavir potenciado con ritonavir

Se dispone de datos limitados, obtenidos de dos ensayos en los que se evaluaba, en 311 pacientes, laseguridad de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día) usado en combinación condosis bajas de ritonavir (100 mg, dos veces al día) durante 48 semanas como mínimo. En la Tabla 2 seresumen las reacciones adversas en estos dos ensayos pivotales. La lista incluye también anomalías delaboratorio destacables que se han observado con saquinavir en cápsulas blandas en combinación conritonavir (a las 48 semanas).

Tabla 2: Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables, observadas enlos ensayos MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % a < 10 %))

Reacciones AdversasSistema CorporalFrecuencia de la reacciónTrastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes Anemia AnemiaTrastornos del sistema inmunológicoFrecuentes HipersensibilidadTrastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes Diabetes mellitus Diabetes mellitus, anorexia, aumentoTrastornos psiquiátricosFrecuentes Disminución de la libido, trastorno delTrastornos del sistema nerviosoFrecuentes Parestesia, neuropatía periférica,Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes DisneaTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Diarrea, náuseasFrecuentes Diarrea, náuseas, Vómitos, distensión abdominal, dolorTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes Lipodistrofia adquirida Lipodistrofia adquirida, alopecia, pielTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjutivoFrecuentes Espasmos muscularesTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes Fatiga Astenia, fatiga, aumento del tejidoExploraciones complementariasMuy frecuentes Aumento de alanina aminotransferasa,Frecuentes Aumento de amilasa en sangre,

Experiencia post-comercialización con saquinavir

A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificacionesespontáneas en la fase de comercialización (en las que saquinavir se usó como único inhibidor de laproteasa o en combinación con ritonavir), y no mencionadas anteriormente en la sección 4.8, para lascuales no se puede excluir una relación causal con saquinavir: Como estos datos se obtienen denotificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

· Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad

· Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

- Diabetes mellitus o hiperglucemia, algunas veces asociada con cetoacidosis (ver sección4.4).- Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribuciónde la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluye pérdidade grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral,hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).- La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia ehiperlactacidemia ( ver sección 4.4).

· Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, convulsiones.

· Trastornos vasculares: Se han notificado casos de aumento de hemorragias que incluyenhematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratadoscon inhibidores de la proteasa ( ver sección 4.4).

· Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

· Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han noticado casos de aumento de laCPK, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa,particularmente en combinación con análogos de nucleósidos. Se han notificado casos deosteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos,enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado(TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

· Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.

· Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia acerca de la sobredosis con saquinavir es limitada. Mientras que la sobredosis aguda ocrónica con saquinavir no provocó complicaciones importantes, en combinación con otros inhibidoresde la proteasa se han observado signos y síntomas de sobredosis tales como debilidad general, fatiga,diarrea, náuseas, vómitos, pérdida del pelo, sequedad de boca, hiponatremia, pérdida de peso ehipotensión ortostática. No existe un antídoto específico para la sobredosis con saquinavir. Eltratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendola monitorización de las constantes vitales y del ECG y la vigilancia del estado clínico del paciente. Sifuera necesario, se considerará evitar una mayor absorción. Es probable que la diálisis no resulte útilpara una eliminación significativa del fármaco debido a la fuerte unión de saquinavir a proteínas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral, código ATC J05AE01.Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima viral necesaria para la división específicade las poliproteínas virales gag y gag-pol. Saquinavir inhibe selectivamente la proteasa del VIH, por loque impide la formación de partículas infecciosas y maduras del virus.

Actividad antiviral in vitro: Saquinavir presenta actividad antiviral contra un panel de cepas delaboratorio y aislados clínicos del VIH-1 con valores característicos de la CE50 y CE90 dentro del rangode 1-10 nM y 5-50 nM respectivamente, sin diferencias aparentes entre los subtipos B y no-B. Lacorrespondiente CE50 ajustada al suero (50 % suero humano) varió de 25-250 nM. Aislados clínicosdel VIH-2 presentaron valores de la CE50 dentro del rango de 0,3-2,4 nM.

Resistencia

Actividad antiviral según el genotipo y el fenotipo basal:

Los límites clínicos genotípicos y fenotípicos predictivos de la eficacia clínica de saquinavirpotenciado con ritonavir se han obtenido a partir del análisis retrospectivo de los ensayos clínicosRESIST 1 y 2 y del análisis de una cohorte hospitalaria numerosa (Marcelin et al. 2007).

El fenotipo de saquinavir basal (cambio de sensibilidad con relación a la referencia, EnsayoPhenoSense) demostró ser un factor predictivo del resultado virológico. Primero se observó unadisminución de la respuesta virológica cuando el cambio excedía las 2,3 veces; mientras que cuando elcambio excedía las 12 veces no se observó beneficio virológico.

Marcelin et al. (2007) identificaron nueve codones de la proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V,K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que estaban asociados a la disminuciónde la respuesta virológica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naïvea saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones estuvo asociada a una respuesta reducida asaquinavir/ritonavir. La relación entre el número de estas mutaciones asociadas a resistencia asaquinavir y la respuesta virológica fue confirmada en un ensayo clínico independiente (RESIST 1 y2) en una población de pacientes muy pretratados, incluyendo un 54% que habían recibido tratamientoprevio con saquinavir (p=0,0133; ver Tabla 3). La mutación G48V, previamente identificada in vitrocomo una mutación por saquinavir, estuvo presente al inicio en el virus de tres pacientes, ninguno delos cuales respondió al tratamiento.

Tabla 3: Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir según el número de mutaciones asociadas aresistencia a saquinavir en la basal

Número de Marcelin et al. (2007) RESIST 1 y 2mutaciones Población naïve/con experiencia aasociadas a SQVresistencia a Cambio desde la basalsaquinavir del ARN del VIH-1 enN=138 N=114 ARN del VIH-1 en plasmaen la basal* plasma en las semanas0 35 -2,24 2 -2,041 29 -1,88 3 -1,692 24 -1,43 14 -1,573 30 -0,52 28 -1,414 9 -0,18 40 -0,755 6 -0,11 17 -0,446 5 -0,30 9 0,087 0 - 1 0,24* Listado de mutaciones de saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T,V82A/F/S/T, I84V, L90M

20Resultados clínicos de los ensayos en pacientes naïve y con experiencia en el tratamiento

En el ensayo MaxCmin-1, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulasblandas/ritonavir, dos veces al día, en combinación con 2 inhibidores de la transcriptasa inversanucleosídicos (NRTIs)/inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) se comparócon 800/100 mg de indinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs-NNRTIs en aproximadamente300 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa). La combinación desaquinavir y ritonavir mostró una actividad virológica superior al brazo de indinavir y ritonavir, si elcambio del tratamiento asignado se evaluaba como fallo virológico.

En el estudio MaxCmin2, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulasblandas/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs se comparó con 400/100 mg delopinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs en 324 sujetos (con o sin tratamientoprevio con inhibidores de la proteasa). Ninguno de los sujetos en el brazo lopinavir/ritonavir estuvoexpuesto a lopinavir antes de la randomización, sin embargo, 16 sujetos en el brazosaquinavir/ritonavir habían estado expuestos a saquinavir.

Tabla 4: Características demográficas de MaxCmin1 y MaxCmin2

MaxCmin1 MaxCmin2SexoHombre 82 % 74 % 81 % 76 %Raza (Blanca/Negra/Asiática) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2Mediana de edad, años 39 40 40 40Categoría C del CDC (%) 32 % 28 % 32 % 31 %Naïve a antirretrovirales (%) 28 % 22 % 31 % 34 %Naïve a IPs (%) 41 % 38 % 48 % 48 %Mediana de ARN del VIH-1 al 4,0 3,9 4,4 4,6inicio, log10 copias/ml (IQR) (1,7-5,1) (1,7-5,2) (3,1-5,1) (3,5-5,3)Mediana del Recuento de células 272 280 241 239CD4+ al inicio, celúlas/mm3 (IQR) (135-420) (139-453) (86-400) (95-420)

datos del informe del ensayo clínico.

Tabla 5: Resultados a la semana 48 MaxCmin1 y MaxCmin2

Resultados MaxCmin1 MaxCmin2Tratamiento asignado 148 158 161 163inicialmente, n (%) (94 %) (99 %) (94 %) (98 %)

Interrupciones del tratamiento 40 64 48 23asignado, n (%) (27 %) (41 %) (30 %) (14 %)

Fallo virológico ITT/e*# 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %)Proporción con CV < 50 97/144 106/154 90/158 106/162copias/ml en la semana 48, (67 %) (69 %) (57 %) (65 %)ITT/e#Proporción con CV < 50 82/104 73/93 84/113 97/138copias/ml en la semana 48, (79 %) (78 %) (74 %) (70 %)en tratamientoMediana del incremento del 85 73 110 106recuento de células CD4 en lasemana 48 (céls./mm3)* Para ambos ensayos: Para pacientes que entraron en el estudio con CV (carga viral)< 200 copias/ml, se define el fallo virológico (FV) como CV> 200 copias/ml. MaxCmin1: Paraaquellos que entraron con CV > 200 copias/ml, FV definido como cualquier incremento de> 0,5 logs y/o CV > 50.000 copias/ml en la semana 4, > 5.000 copias/ml en la semana 12, o> 200 copias/ml en la semana 24 ó a partir de entonces. MaxCmin2: cualquier aumento> 0,5 log en una visita específica; si la reducción es < 0,5 log y CV > 200 copias/ml en lasemana 4; si la reducción es < 1,0 log desde el inicio y la CV > 200 copias/ml en la semana 12;y una CV > 200 copias/ml en la semana 24.#ITT/e = Intención de tratar/expuestos

Datos del informe del estudio clínico

Datos de la publicación de MaxCmin1

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El saquinavir se metaboliza completamente por la CYP3A4. El ritonavir inhibe el metabolismo desaquinavir y por ello incrementa (potencia) los niveles en plasma de saquinavir.

Absorción y biodisponibilidad en adultos: En pacientes infectados por el VIH, Invirase encombinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, suministra una exposiciónsistémica similar o mayor que la alcanzada con 1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas, tres vecesal día, durante un periodo de 24 horas (ver Tabla 6). La farmacocinética de saquinavir es establedurante tratamientos prolongados.

Tabla 6: AUC, Cmax y Cmin medias (%CV) de saquinavir en pacientes tras una dosificación múltiple deInvirase, saquinavir en cápsulas blandas, Invirase/ritonavir y saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir.

Tratamiento N AUC (ng·h/ml) AUC0-24 Cmax Cmin600 mg de Invirase 866 (62) 2.598 197 (75) 75 (82)(cápsula dura) tid1200 mg de saquinavir 31 7.249 (85) 21.747 2.181 (74) 216 (84)en cápsulas blandas tid1000 mg de Invirase(comprimidos) bidmás 100 mg deritonavir bid*(condiciones deayuno)1000 mg de Invirase(comprimidos) bidmás 100 mg deritonavir bid* (comidacon alto contenido engrasas)= intervalo de dosificación, p.ej. 8 horas para tres veces al día y 12 horas para dos veces al díaCmin = la concentración plasmática observada al final del intervalo de dosificación.bid = dos veces al díatid = tres veces al día* los resultados están en la media geométrica (mín-máx)derivado de la pauta posológica tid o bid

valores de Cmin.

La media de la biodisponibilidad absoluta es de un 4 % (CV 73 %, rango: 1 % a 9 %) en 8 voluntariossanos que recibieron una dosis única de 600 mg (3 x cápsulas duras de 200 mg) de Invirase después deun desayuno pesado. Se piensa que la baja biodisponibilidad es debida a una combinación de unaabsorción incompleta y un amplio efecto primer paso. El pH gástrico ha mostrado ser solo uncomponente menor en el gran incremento de la biodisponibilidad vista cuando se administra con lacomida. La biodisponibilidad absoluta de saquinavir coadministrado con ritonavir no se ha establecidoen humanos.

Se ha demostrado la bioequivalencia de las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con películade Invirase en condiciones postprandiales, cuando se administran junto con ritonavir.

La eficacia del tratamiento en pacientes naïve se asocia a una Cmin de aproximadamente 50 ng/ml y aun AUC0-24 de aproximadamente 20.000 ng·h/ml. La eficacia del tratamiento en pacientesexperimentados se asocia a una Cmin de aproximadamente 100 ng/ml y a un AUC0-24 de20.000 ng·h/ml.

Estudios in vitro han mostrado que saquinavir es un substrato de la P-glicoproteína (P-gp).

23Efecto de la comida: En un estudio cruzado con 22 pacientes infectados por VIH tratados conInvirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día, que recibieron tres dosis consecutivas bajocondiciones de ayuno o después de una comida con alto contenido en grasas e hipercalórica (46 g degrasa, 1091 Kcal), los valores de AUC0-12, Cmax y Cmin de saquinavir en condiciones de ayuno fueronun 70 % más bajos que con una comida con alto contenido en grasas. En condiciones de ayuno, todoslos pacientes excepto uno, alcanzaron un valor de Cmin de saquinavir por encima del umbralterapéutico (100 ng/ml). No hubo diferencias clinicamente significativas en el perfil farmacocinéticode ritonavir en condiciones de ayuno o postpandriales, pero la Cmin de ritonavir (media geométrica de245 frente a 348 ng/ml) fue más baja en estado de ayunas comparada con la postpandrial.Invirase/ritonavir debe administrarse con o después de la comida.

Distribución en adultos: Saquinavir se reparte extensamente en los tejidos. Tras la administración deuna dosis intravenosa de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución medio, en estado deequilibrio estacionario, fue de 700 l (CV 39 %). Se ha demostrado que aproximadamente el 97 % desaquinavir se une a proteínas plasmáticas hasta 30 g/ml. Las concentraciones de saquinavir en elfluido cerebroespinal, en dos pacientes que recibieron 600 mg de Invirase, tres veces al día, fueroninsignificantes cuando se compararon con las correspondientes concentraciones del mismo en lasmuestras de plasma.

Metabolismo y eliminación en adultos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos hanmostrado que el citocromo P450, mediante el isoenzima específico CYP3A4, es el responsable de másdel 90 % del metabolismo hepático de saquinavir. Sobre la base de estudios in vitro, saquinavir semetaboliza rápidamente a un rango de compuestos inactivos mono- y di-hidroxilados. En un estudiode balance de masa usando 600 mg de 14C-saquinavir (n = 8) se recuperó en heces y orina,respectivamente, el 88 % y el 1 % de la administración oral marcada radiactivamente, dentro de los4 días de la dosificación. En un estudio adicional, se administró por vía intravenosa 10,5 mg de14C-saquinavir a 4 sujetos, se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 81 % y el 3 % de laadministración intravenosa marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación. El 13 %de saquinavir circulante en plasma se presentó como compuesto inalterado tras la administración oraly la parte restante como metabolitos. Tras la administración intravenosa, el 66 % de saquinavircirculante se presentó como compuesto inalterado y la parte restante como metabolitos, sugiriendo quesaquinavir sufre un amplio metabolismo de primer paso. Los experimentos in vitro han demostradoque el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 g/ml.El aclaramiento sistémico de saquinavir fue alto, 1,14 l/h/Kg (CV 12 %), ligeramente superior al flujoplasmático hepático, y constante después de dosis intravenosas de 6, 36 y 72 mg. El tiempo medio depermanencia de saquinavir fue de 7 horas (n = 8).

Poblaciones especiales

Efecto del sexo tras el tratamiento con Invirase/ritonavir: Se observaron diferencias según el sexo enel estudio de bioequivalencia que comparaba Invirase 500 mg comprimidos recubiertos con películacon Invirase 200 mg cápsulas duras, ambos en combinación con ritonavir. En dicho estudio lasmujeres presentaron mayor exposición a saquinavir que los hombres (incrementos por término mediodel 56 % del AUC y del 26 % de la Cmax). No se dieron pruebas de que la edad y el peso corporalpuedan explicar las diferencias entre ambos sexos en este estudio. Los datos limitados provenientes deensayos clínicos controlados realizados con el régimen posológico aprobado no indican que existandiferencias importantes en el perfil de seguridad y eficacia entre hombre y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda y crónica: saquinavir fue bien tolerado en los estudios de toxicidad oral, aguda ycrónica, llevados a cabo en ratones, ratas, perros y monos, a niveles de dosificación que producíanexposiciones plasmáticas máximas (valores de AUC), aproximadamente 1,5, 1,0, de 4 a 9 y 3 vecessuperiores, respectivamente, a las alcanzadas en humanos a la dosis recomendada.

24Mutagénesis: Los estudios efectuados, con o sin activación metabólica (según proceda) handemostrado que saquinavir no tiene actividad mutagénica o genotóxica.

Carcinogénesis: La administración de mesilato de saquinavir durante un periodo de 96 a 104 semanasa ratas (dosis máxima 1000 mg/kg/día) y ratones (dosis máxima de 2500 mg/kg/día) no ha mostradoevidencia de la existencia de actividad carcinogénica. Las exposiciones plasmáticas (valores de AUC)en las respectivas especies fueron de hasta el 60 % de las obtenidas en humanos a la dosis clínicarecomendada de la formulación de saquinavir en cápsulas blandas, o equivalente a ellas.

Toxicidad sobre la función reproductora: (ver sección 4.6).Las funciones de reproducción y de fertilidad no quedaron afectadas en ratas a exposicionesplasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50 % de las alcanzadas en humanos, a la dosisrecomendada.

Los estudios de reproducción en ratas realizados con saquinavir no han mostrado embriotoxicidad niteratogenicidad a exposiciones plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50 % de lasalcanzadas en humanos, a la dosis recomendada, o en conejos a exposiciones plasmáticas deaproximadamente el 40 % de las alcanzadas, a la dosis clínica recomendada. Los estudios dedistribución en estas especies mostraron que la transferencia placentaria del saquinavir es baja (menordel 5 % de las concentraciones plasmáticas maternas).Los estudios en ratas indicaron que la exposición al saquinavir desde el embarazo avanzado y durantetoda la lactancia, a concentraciones plasmáticas (valores del AUC) de aproximadamente el 50 % de lasalcanzadas en humanos a la dosis recomendada, no tuvo efecto en la supervivencia, crecimiento ydesarrollo de la descendencia hasta el final de la lactancia.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:Lactosa (anhidra),Celulosa microcristalina,Povidona,Glicolato sódico de almidón,Talco,Estearato de magnesio.

Cubierta de la cápsula:Gelatina,Óxido de hierro negro,Rojo y amarillo (E172),Índigo carmín (E132),Dióxido de titanio (E171).

Tinta de imprimir:Dióxido de titanio (E 171),Goma laca,Lecitina de soja,Polidimetilsiloxano.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de vidrio ámbar con tapón de plástico a rosca, con 270 cápsulas de Invirase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/026/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de octubre 1996Fecha de la última renovación: 4 de octubre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 500 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 500 mg de saquinavir en forma de mesilato desaquinavir.

Excipiente: contiene 38,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color naranja claro a naranja grisáceo o parduzco, de formaoval cilíndrica biconvexa con la marca "SQV 500" en un lado y "ROCHE" en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Invirase está indicado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Invirase sólodebe administrarse en combinación con ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales (ver sección4.2).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección porel VIH.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

En combinación con ritonavirLa dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (2 comprimidos recubiertos con películade 500 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otrosfármacos antirretrovirales. Los comprimidos recubiertos con película de Invirase se deben tragarenteros y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de la comida (ver sección 5.2).

En combinación con otros Inhibidores de la Proteasa (PIs) y con inhibidores de la transcriptasainversa no nucleosídicosPuede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se administre Invirase/ritonavir junto con algúnotro inhibidor de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir, indinavir, y delavirdina), debido a que estosmedicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal y hepática:No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada oinsuficiencia hepática leve. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave oinsuficiencia hepática moderada.Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática descompensada (versecciones 4.3 y 4.4).

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años:La experiencia con Invirase en niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada.Tanto en niños como en adultos, Invirase debe administrarse sólo en combinación con ritonavir.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Invirase/ritonavir está contraindicado en la enfermedad hepática descompesada (ver sección 4.4)

Invirase/ritonavir no debe darse junto con otros medicamentos con los que pueda interactuar y darlugar a efectos adversos potencialmente letales.

Entre los medicamentos que no deben administrarse junto con Invirase/ritonavir se incluyen:· terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgode arritmia cardiaca con amenaza para la vida),· midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.5 para precauciones para laadministración de midazolam por vía parenteral), triazolam (riesgo de sedaciónprolongada o incrementada, depresión respiratoria),· simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis) alcaloidesdel cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, ymetilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno),· rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver secciónes 4.4, 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Invirase: Invirase no puedetomarse como único inhibidor de la proteasa. Invirase debe administrarse únicamente en combinacióncon ritonavir (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por el VIH y que, por tanto,pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por el VIH avanzada, incluyendolas infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentarreacciones adversas asociadas a la medicación coadministrada.

Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes contrastornos hepáticos subyacentes importantes, por tanto, saquinavir/ritonavir debe usarse conprecaución en esta población de pacientes. Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes conenfermedad hepática descompensada (ver sección 4.3) Los pacientes con hepatitis B o C crónica ytratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientosSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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