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IRINOTECaN ACTAVIS 20 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 1 vial de 5 ml

ACTAVIS GROUP PTC ehf

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecán Actavis 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado, equivalente a17,33 mg de irinotecán.

Cada vial de 2 ml ó de 5 ml de Irinotecán Actavis contiene 40 mg ó 100 mg de hidrocloruro deirinotecán como trihidrato, respectivamente.

Excipientes:Sorbitol E420Sodio

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora a amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasIrinotecán Actavis está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:- En combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapiaanterior para la enfermedad avanzada.- En monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecidoque contiene 5-fluorouracilo.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes concáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para eltratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o de recto.

4.2. Posología y forma de administraciónSólo para adultos. Después de diluir Irinotecán Actavis, la perfusión se debe realizar en una venaperiférica o central.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados)La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de hidrocloruro de Irinotecán trihidrato administrados enperfusión intravenosa, durante un periodo de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver acontinuación "Método de administración" y secciones 4.4 y 6.6).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)La seguridad y eficacia de hidrocloruro de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) yácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):Irinotecán y 5FU/AF cada 2 semanas.La dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán trihidrato es de 180 mg/m2, administrados enperfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido deperfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.Para la posología y forma de administración concomitante de cetuximab, ver la ficha técnica deeste medicamento.Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecán que la administrada en los últimos ciclos delrégimen anterior que lo contenía. El irinotecán no debe administrarse antes de que hayatranscurrido una hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.Para la posología y forma de administración de bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Ajustes de dosis:Irinotecán se debe administrar después de una recuperación adecuada de todos losacontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamientosea completa.

Si procede, al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5FU, debe reducirse deacuerdo con el peor grado de acontecimiento adverso observado en la perfusión previa. Eltratamiento debe retrasarse 1-2 semanas hasta que exista una recuperación completa de estosefectos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de hidrocloruro de irinotecán trihidratoy/o 5FU, en caso de:· toxicidad hematológica (neutropenia grado 4), neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 yfiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4),· toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de cetuximab cuando se administra encombinación con irinotecán se deben seguir conforme a la ficha técnica de este medicamento.

Ver la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de dosis de bevacizumab cuando seadministra en combinación con Irinotecán/5FU/AF.

Duración del tratamiento:El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de laenfermedad o una toxicidad inaceptable

Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia hepática:Monoterapia: En pacientes con un estado general de la OMS 2, se debería determinar la dosisinicial de irinotecán en función del nivel plasmático de bilirrubina (hasta 3 veces el límitesuperior del rango normal). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombinasuperior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, aumenta el

MINISTERIOriesgo de toxicidad hematológica. En este grupo de población se deben realizar semanalmenterecuentos sanguíneos completos.

- En pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal,la dosis recomendada de hidrocloruro de Irinotecán trihidrato es de 350 mg/ m2

- En pacientes con un nivel de bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el límite superior del rangonormal, la dosis recomendada de hidrocloruro de Irinotecán trihidrato es de 200 mg/ m2

- Pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior del rangonormal, no deben ser tratados con Irinotecán (ver sección 4.3 y sección 4.4).

No existen datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán enterapia combinada.

Pacientes con insuficiencia renal:No se recomienda el uso de Irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se hanllevado a cabo estudios en este grupo de pacientes (ver sección 4.4 y sección 5.2 ).

Ancianos:No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debeelegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuenciapresentan una disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará unavigilancia más intensa (ver sección 4.4).

NiñosIrinotecán no se debe utilizar en niños.

Método de administraciónIrinotecán Actavis es citotóxico, para la información sobre la dilución y especiales precaucionesde eliminación y otras manipulaciones, ver la sección 6.6.

Irinotecán Actavis se debe administrar como bolo intravenoso o perfusión intravenosa con unaduración no inferior a 30 minutos y no superior a 90 minutos.

Duración del tratamientoEl tratamiento con Irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de laenfermedad o una toxicidad inaceptable.

4.3. Contraindicaciones

- Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4).- Historial de reacción de hipersensibilidad grave al hidrocloruro de Irinotecán o a alguno delos excipientes del producto.- Embarazo y lactancia (ver sección 4.4 y sección 4.6)- Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4)- Insuficiencia grave de la médula ósea- Estado general de la O.M.S. > 2.- Uso concomitante con Hierba de San Juan (ver sección 4.5).- Para contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab, ver la ficha técnica estosmedicamentos.

MINISTERIO4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de irinotecán debe restringirse a servicios especializados en la administración dequimioterapia y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado enel empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, el irinotecán se prescribirá en los siguientescasos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

- en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquellos con un estado general de la O.M.S.= 2.- en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente lasrecomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamientoinmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer ladiarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra irinotecán en monoterapia, se prescribe en régimen deadministración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten unparticular riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardíaLos pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, es decir, diarrea que puedeaparecer más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momentoantes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primeradeposición líquida fue cinco días después de la perfusión de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.Estos pacientes deben informar rápidamente a su medico de la aparición de la diarrea y comenzarel tratamiento adecuado inmediatamente.

Los pacientes con un riesgo superior de diarrea son aquellos que han sido previamente tratadoscon radioterapia abdominal/ pélvica, los pacientes con hiperleucocitosis basal, en pacientes conestado general de la O.M.S. grado 2 y en mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarreapuede ser mortal, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenesde bebidas que contengan electrolitos y debe iniciarse inmediatamente un tratamientoantidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico se prescribirá en el departamento en el que sehaya administrado el ciclo de hidrocloruro de irinotecán trihidrato. Una vez fuera del hospital, lospacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto comoaparezca. Además, deben informar inmediatamente a su medico o al hospital donde se le hayasuministrado el hidrocloruro de irinotecán clorhidrato, de la aparición de dicha diarrea.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida(una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarsedurante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida nodeberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo deprovocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, si la diarrea está asociada a neutropenia grave (recuento deneutrófilos<500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplioespectro.

MINISTERIOAdemás del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de ladiarrea en los siguientes casos:- Diarrea asociada con fiebre,- Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa),- Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis deloperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes quepresentaron diarrea tardía en ciclos anteriores.Si los pacientes han presentado una diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis paralos siguientes ciclos (ver sección 4.2).

HematologíaDurante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentossanguíneos. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de neutropenia y de la importancia de laaparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38ºC y recuento de neutrófilos 1.000células/mm3) debe ser urgentemente tratada en un hospital, con antibióticos de amplio espectropor vía intravenosa.

En pacientes con acontecimientos adversos graves de tipo hematológico, se recomienda reducir ladosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. Enpacientes con diarrea grave, se debe realizar un recuento completo de las células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepáticaAntes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, debe realizarse un control de la funciónhepática.

Se debe realizar una monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos en pacientescon niveles de bilirrubina entre 1,5 a 3 veces el límite superior del rango normal, ya que estospacientes tienen un aclaramiento reducido de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, un riesgoincrementado de hematotoxicidad. Irinotecán no debe emplearse en pacientes que presenten unvalor de bilirrubina de más de 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.3).

Náuseas y vómitosAntes de cada tratamiento con Irinotecán, se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos. Los pacientes

con vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados tan pronto como sea posible.

Síndrome colinérgico agudoEn caso de síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz y ciertos síntomas como sudoración, dolorabdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación), conviene administrar sulfato de atropina (250microgramos por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8). Debetenerse precaución en pacientes con asma. Si el paciente experimenta un síndrome colinérgicograve y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en lassiguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratoriosEs poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltradospulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede sermortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonarintersticial incluyen el uso de medicamentos pneumotóxicos, radioterapia y de factores decrecimiento. Los pacientes expuestos a los factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamentepor si aparecen síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecán.

AncianosEl tratamiento con irinotecán debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes, debidoa que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas, en particularla función hepática (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinalEstos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucciónintestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renalNo se han realizado estudios en este grupo de población (ver sección 4.2 y sección 5.2).

OtrosEste medicamento contiene sorbitol, por lo que no es adecuado en pacientes con intoleranciahereditaria a la fructosa.

Raramente, se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o colapso circulatorio enpacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Se deben tomar medidas anticonceptivas durante, y al menos hasta tres meses después, de lafinalización del tratamiento.

La administración concomitante de irinotecan con inhibidores fuertes (por ejemplo, ketoconazol)o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, HypericumPerforatum- Hipérico, Hierba de San Juan) del CYP3A4, puede alterar el metabolismo deirinotecán, por lo que se debe evitar la administración conjunta (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecán y agentes bloqueantesneuromusculares. El irinotecán es un anticolinesterásico, y medicamentos con actividadanticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio yantagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentosanticonvulsivantes inductores del CYP3A (p.ej carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provocauna reducción de la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de susefectos farmacodinámicos. Los efectos de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan enuna disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de lasenzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreciónbiliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y susmetabolitos.

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de ketoconazol dio como resultado unadisminución del AUC de APC del 80% y un aumento del AUC de SN-38 del 109% encomparación a irinotecán administrado solo.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos queinhiben (p.ej. ketoconazol) o inducen (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína)el metabolismo de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante deirinotecan con un inhibidor /inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo deirinotecan y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5), en el que se administró conjuntamente irinotecán350 mg/m2 con 90 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se observó un descenso delas concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán, SN-38. Los preparados deHierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, lospreparados de Hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado nocambia la farmacocinética de irinotecán.

No existe ninguna evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado porcetuximab o viceversa.

En un estudio, las concentraciones de irinotecán fueron similares en pacientes que recibenirinotecán/5FU/AF solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones deSN-38, metabolito activo de irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 porbrazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 estuvieron una media del 33% más altas enpacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab en comparacióncon irinotecán/5FU/AF solo. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y a que el muestreo fuelimitado, no se sabe si el aumento en los niveles de SN-38 observados fue debido a bevacizumab.Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea yleucopenia. Fue necesario hacer más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes querecibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab.

A los pacientes que desarrollen diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación debevacizumab e irinotecán, se les debe modificar la dosis según lo especificado en la sección 4.2Posología y forma de administración.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay información sobre la utilización de irinotecán en la mujer embarazada. Irinotecán hademostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y el conejo. En consecuencia, nose debe administrar en el embarazo (ver sección 4.3 y sección 4.4).

Mujeres en edad fértilA las mujeres en edad fértil que sean tratadas con irinotecán se les debe aconsejar evitar elembarazo e informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar (ver sección 4.3y sección 4.4).Tanto las mujeres en edad fértil, como los hombres deberían utilizar métodos anticonceptivosdurante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento.

Lactancia14C-Irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si elirinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamientocon irinotecán debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes (ver sección 4.3).

4.7. Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro delas 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejable no conducirvehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren a irinotecán. No existe a evidenciade que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. Encombinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales comunicadas fueron lasesperadas con cetuximab (tales como rash acneiforme 88%). Por tanto, ver también la fichatécnica de cetuximab.

Pata la información acerca de las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, ver laficha técnica de bevacizumab.

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con laadministración de hidrocloruro de irinotecán trihidrato han sido analizadas en una población de765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes tratadoscon hidrocloruro de irinotecán trihidrato en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta deadministración cada dos semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.

Estimación de frecuencia: Muy frecuente ( 1/10); Frecuente ( 1/100, <1/10); Poco frecuente(1/1000, <1/100); Raro ( 1/10000, <1/1000); Muy raro (<1/10000).

Trastornos gastrointestinalesDiarrea tardía:La diarrea (sobrevenida más de 24 horas después de la administración) constituye una toxicidadlimitante para la dosis de irinotecan .

En monoterapia:Muy frecuente: La diarrea grave apareció en el 20% de los pacientes que siguieron lasrecomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables se produjo diarreagrave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión dehidrocloruro de irinotecán trihidrato fue de cinco días.

En terapia combinada:Muy frecuente: la diarrea grave apareció en el 13,1% de los pacientes que siguieron lasrecomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables seprodujó diarrea grave.

Poco frecuente:Se han notificado casos de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentóbacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitosEn monoterapiaMuy frecuente: las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientestratados con antieméticos.En terapia combinadaFrecuente: se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de lospacientes respectivamente).

DeshidrataciónFrecuente: episodios de deshidratación asociados a diarrea y/o vómitos.

Poco frecuente: se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiaco ovascular en pacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.

Otros trastornos gastrointestinalesFrecuente: se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y/o el uso de loperamida:· En monoterapia: en menos del 10% de los pacientes· En terapia combinada: 3,4 % de los pacientes.

Poco frecuente: obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.Raros: colitis, incluyendo apendicitis, colitis ulcerativa e isquémica y perforación intestinalAlgunos casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado al tratamiento conirinotecan.Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoLa neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y noacumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapiacombinada.

En monoterapia:Muy frecuente: se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento deneutrófilos <500 /mm3) en el 22,6% de los pacientes. En el 18% de los ciclos de tratamientoevaluables, se detectó un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 7,6% conun recuento de neutrófilos <500 /mm3. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina<80 g/l y 0,9% con hemoglobina < 65 g/l).

Frecuente: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% delos ciclos de tratamiento. Ocurrieron episodios infecciosos en alrededor del 10,3% de lospacientes (2,5 % de los ciclos de tratamiento) y se asociaron con neutropenia grave enaproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándosela muerte en 2 casos.Se observó trombocitopenia ( 100.000 células/mm3) en 7,4% de los pacientes y en 1,8% de losciclos de tratamiento incluyendo recuentos de plaquetas 50.000/mm3 en el 0,9% de los pacientesy en el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en22 días.

En terapia combinadaMuy frecuente: Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento deneutrófilos < 500/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el

MINISTERIO67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 2,7% con unrecuento de neutrófilos <500 /mm3. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.Se comunicaron casos de anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 80 g/l).Se ha observado trombocitopenia ( 100.000/mm3) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% delos ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000/mm3). Se ha informadode un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Frecuente: Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4% de los pacientes y enun 0,9% de los ciclos de tratamiento.

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5 % de los ciclosde tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de lospacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1 caso.

Infecciones e infestacionesPoco frecuente: En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal,hipotensión o fallo cardio-vascular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónSíndrome colinérgico agudoFrecuente: Se ha observado síndrome colinérgico agudo grave en el 9% de los pacientes tratadoscon monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomasprincipales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolorabdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar,mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, en las 24 horas siguientes a laperfusión de hidrocloruro de irinotecan trihidrato. Estos síntomas desaparecen después de laadministración de atropina (ver sección 4.4).

La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2% delos pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causalcon irinotecán.

Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 12% de lospacientes tratados con monoterapia y en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

Poco frecuente: se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.

Trastornos cardíacosRaro: hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuente: enfermedad pulmonar intersticial, la cuál aparece como infiltrados pulmonares.Se han observado efectos tempranos tales como disnea (ver la sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuente: alopecia reversible.Poco frecuente: reacciones cutáneas leves.

Trastornos del sistema inmunitarioPoco frecuente: reacciones alérgicas leves.Raro: reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoRaro: Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres yparestesia.

Exploraciones complementariasMuy frecuente: En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT,SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15%, 11%, 11% y10% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Se detectó grado 3transitorio en 0%, 0%, 0% y 1% de los pacientes, respectivamente. No se ha observado grado 4.

Frecuente: en monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, enlos niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2%, 8,1% y 1,8%respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Sehan detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina enel 7,3% de los pacientes.

Raro: hipocalemia e hiponatremia los cuáles se asocian principalmente a las diarreas y a losvómitos.

Muy raro: aumento de amilasa y/o lipasa.

Trastornos del sistema nerviosoMuy raro: trastornos reversibles del habla con la perfusión de irinotecán.

4.9. Sobredosis

Existen informes de sobredosificación, a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a ladosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativasfueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debeiniciarse un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y paratratar cualquier complicación infecciosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX19.

Datos experimentalesEl irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un agente antineoplásicoque actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado enla mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que elirinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que irinotecán sobre varias líneasde células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecáno SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN yson responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y esespecífica de la fase S.

In vitro, irinotecán y SN-38 no son reconocidos por la glicoproteina-P (MDR), e irinotecán ejerceuna actividad citotóxica frente a líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina.Por otra parte, irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente amodelos tumorales murinos (adenocarcinoma ductal pancreático P03, adenocarcinoma mamarioMA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenógrafos humanos (adenocarcinomade colon Co-4, adenocarcinoma mamario MX-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16).Irinotecán es activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR) (leucemias P388resistentes a vincristina y doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del hidrocloruro de irinotecán, además de su actividadantitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicosEn monoterapia: En más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que habíafracasado un régimen previo con 5FU, se realizaron ensayos clínicos en fase II/III. La eficacia deirinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento con5FU en el momento de entrada en el estudio.

Fase III

Hidrocloruro Terapia de Valores de Hidrocloruro 5FU Valores de p

n = 183 n = 90 n = 127 n = 129Supervivencia a los6 meses sin NA NA 26,7 p=0,03progresión (%)Supervivencia a los12 meses 13,8 p=0,0001 32,4 p=0,0351(%)Mediana de lasupervivencia 6,5 p=0,0001 8,5 p=0,0351(meses)NA: No Aplicable*): Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de lasupervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes conpauta de administración semanal de una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusiónintravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso.En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana desupervivencia 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen deadministración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2, comparado con elrégimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primerasheces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada: Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectalmetastásico , recibiendo el tratamiento de primera elección, bien con el régimen de tratamientocada 2 semanas (ver sección 4.2 "Posología y forma de administración") o bien con el régimen detratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administraciónde 180 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán una vez cada 2 semanas fue seguida de una perfusióncon ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo(400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 22horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo fueron administrados a las mismas dosisy pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2fue seguida por una perfusión de ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 24 horas)durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, la eficacia dehidrocloruro de irinotecán se evaluó en 198 pacientes:

Regímenes combinados Régimen semanal Régimen cada 2 semanas(n=198) (n=50) (n=148)Hidrocloruro 5FU/AF Hidrocloruro 5FU/AF Hidrocloruro 5FU/AFde irinotecán de irinotecán de irinotecántrihidrato trihidrato trihidrato+5FU/AF +5FU/AF +5FU/AFTasa de40,8*) 23,1*) 51,2*) 28,6*) 37,5*) 21,6*)respuesta (%)Valores de p p<0,001 p=0,045 p=0,005Mediana deltiempo a la6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7progresión(meses)Valores de p p<0,001 NS p=0,001Mediana de laduración de la9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5respuesta(meses)Valores de p NS p=0,043 NSMediana de laduración de larespuesta y 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6estabilización(meses)Valores de p p<0,001 NS p=0,003Mediana deltiempo alfracaso del 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0tratamiento(meses)Valores de p p=0,0014 NS p<0,001Mediana de lasupervivencia 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0(meses)Valores de p p=0,028 NS p=0,041

5FU: 5-fluorouracilo,AF: ácido folínico,NS: no significativo,*): Análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44% en lospacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6% en lospacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos< 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán encombinación con 5FU/AF y 2,4% en los pacientes tratados solo con 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro definitivo fuesignificativamente más larga en el grupo que recibieron hidrocloruro de Irinotecán encombinación con 5FU/AF que en el grupo que recibieron solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con hidrocloruro de irinotecán, el tiempo hasta un deterioro definitivofue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus desalud global -calidad de vida (QL) en el grupo de hidrocloruro de irinotecán combinado aunqueno significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de hidrocloruro de irinotecán entratamiento de combinación sin afectar a la calidad de vida.

En combinación con cetuximab:

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan se ha estudiado en dos ensayosclínicos. En un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastático con expresión EGFR enlos que ha fracasado recientemente un tratamiento que incluía irinotecan, y que tuvieron un estadogeneral de al menos 60 en la escala de Karnofsky mínimo de 60, aunque la mayoría de ellostuvieran un Karnofsky 80, recibieron el tratamiento combinado.EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecan(218 pacientes) con la monoterapia de cetuximab (111 pacientes).IMCL CP02-9923: Este estudio abierto, de un solo brazo investigó la terapia combinada en 138pacientes.

Los datos de eficacia de estos estudios se resumen en la tabla siguiente:

Estudio N ORR DCR PFS (meses) OS (meses)n (%) 95%CI n (%) 95%CI Mediana 95%CI Mediana 95%CI

Cetuximab + irinotecánEMR 62 218 50 17,5, 29,1 121 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6202-007 (22,9) (55,5)IMCL 138 21 9,7, 22,3 84 52.2, 69.1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3CP02- (15,2) (60,9)9923

CetuximabEMR 62 111 12 5,7, 18,1 36 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1202-007 (10,8) (32,4)

CI = intervalo de confianza, DCR = Tasa del control de la enfermedad (pacientes con respuestacompleta, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR = tasa derespuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = tiempo total desupervivencia, PFS = supervivencia sin progresión.

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan fue superior a la de la monoterapia decetuximab, en tasa de respuesta objetiva, tasa del control de la enfermedad y supervivencia sinprogresión. En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos sobre la supervivencia global(razón de riesgos, HR: 0,91; p = 0,48).

En combinación con bevacizumab:Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado, doble ciego, que evaluó bevacizumab encombinación con Irinotecan /5FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinomametastático de colon o recto (Estudio AVF2107g). Añadir bevacizumab a la combinación deIrinotecan/5FU/AF dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en lasupervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se evidencio entodos los subgrupos de pacientes pre-especificados, incluyendo los definidos por edad, sexo,estado general, localización del tumor primario, número de órganos involucrados y duración de laenfermedad metastásica. Ver también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficaciadel estudio AVF2107g se resumen en la tabla siguiente:

AVF2107gNúmero de pacientes 411 402Supervivencia globalMediana del tiempo (meses) 15,6 20,3Relación de riesgob 0,660Valor de p 0,00004Supervivencia sin progresiónMediana del tiempo (meses) 6,2 10,6Relación de riesgo 0,54Valor de p 0,0001Tasa de respuesta totalTasa (%) 34,8 44,8IC 95% 30,2 ­ 39,6 39,9 ­ 49,8Valor de p 0,0036Duración de la respuestaMediana del tiempo (meses) 7,1 10,4Percentil 25­75 (meses) 4,7 ­ 11,8 6,7 ­ 15,0

a5 mg/kg cada 2 semanas.brelativo al brazo de control.

Datos farmacocinéticos/Farmacodinámicos

La intensidad de los efectos tóxicos mayoritarios registrados durante el tratamiento con irinotecán(por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) están relacionados con la exposición al fármaco y almetabolito SN-38 (AUC). En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre laintensidad de la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en elnadir) o intensidad de la diarrea, y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIOEn un estudio de fase I en 60 pacientes con una pauta de administración de perfusión intravenosade 30 minutos de 100 a 750 mg/m2 cada tres semanas, Irinotecan mostró un perfil de eliminaciónbifásico o trifásico. El aclaramiento plasmático alcanzó una media de 15 L/h/m2 y el volumen dedistribución en el estado estacionario (Vdss): 157 L/m2. La semivida plasmática media de la`primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y lasemivida de la fase terminal fue de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásicacon una semivida de eliminación en la fase terminal de 13,8 horas. El pico de concentracionesplasmáticas medias del irinotecán y el SN-38, obtenidas al final de la perfusión con la dosisrecomendada de 350 mg/m2, fueron de 7,7 µg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores de lamedia de las áreas bajo la curva (AUC) fueron 34 µg.h/ml y 451 ng.h/ml, respectivamente. Seobservó una amplia variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticosprincipalmente con el SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de la población de Irinotecan, en 148 pacientes concáncer colorrectal metastásico, tratados con varios regímenes y a diferentes dosificaciones enensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tri-compartimentalfueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que laexposición a irinotecán (CPT-11) y SN-38 se incrementa proporcionalmente con la dosisadministrada de CPT-11; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos previos yde las pautas de administración.

La unión, in vitro, a proteínas plasmáticas del irinotecán y el SN-38 fueron aproximadamente del65% y 95%, respectivamente.

Estudios metabólicos y de balance de masas efectuados con fármaco marcado con C-14 handemostrado que más del 50% de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se eliminade forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.

Existen dos vías metabólicas. Cada una de ellas se corresponde aproximadamente con un 12% dela dosis:· Hidrólisis mediada por la carboxilesterasa para activar el metabolito SN-38. El SN-38 se eliminaprincipalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción renal o biliar (menos del0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido sea seguidamentehidrolizado en el intestino.· Oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una apertura delanillo externo de la piperidina con formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC)y un derivado amina primario (NPC).

En plasma el compuesto mayoritario es el irinotecán inalterado, seguido por APC, SN-38-glucurónido y SN-38. Sólo SN-38 ha demostrado efecto citotóxico.

El aclaramiento de irinotecán disminuye en aproximadamente un 40 % en pacientes conbilirrubinemia entre 1,5 a 3 veces por encima del límite superior del rango normal. En estospacientes una dosis de irinotecán de 200 mg/m2 lleva a una exposición del medicamento en elplasma comparable a la observada a 350 mg/m2 en pacientes con cáncer con parámetros hepáticosnormales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómicaen las células CHO, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón. Sin embargo, en el testde Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico.En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas a la dosis máxima de 150 mg/m2(inferior a la mitad de la dosis humana recomendada), no se comunicaron tumores relacionadoscon el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida en ratón, rata y perro. Losprincipales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros,se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. Tambiénse detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y esreversible.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Sorbitol E420Acido láctico.Hidróxido de sodio (para pH 3,5)Agua para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

Irinotecan no debe mezclar con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección6.6 (ver también sección 4.2).

6.3. Período de validez

Vial cerrado2 años.

Tras la apertura del vialEl contenido del vial se debe usar inmediatamente tras la primera apertura del vial.

Después de la diluciónLa estabilidad física y química en uso del producto tras dilución en las soluciones recomendadaspara perfusión (ver sección 6.6) se ha demostrado durante 24 horas a 30ºC y durante 48 horas a 2-8ºC.Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería emplearse inmediatamente. Si no esasí, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso serán responsabilidad delusuario, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas validadas ycontroladas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.No congelar.Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio topacio (tipo I) con tapón de goma bromobutílica y cápsula metálica (aluminio) condisco de polipropileno. El vial se acondicionará envuelto o no en plástico protector.Tamaños de envases:1 vial x 2 ml1 vial x 5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ManipulaciónComo con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán Actavis debe ser preparado y manipulado conprecaución. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas, por personal entrenado, en unárea designada al efecto. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con piel y mucosas.

Instrucciones para la diluciónIrinotecan Actavis concentrado para solución para perfusión es sólo para perfusión intravenosatras dilución previa a la administración en los diluyentes recomendados: solución de clorurosódico al 0,9% para perfusión ó solución de glucosa al 5% para perfusión. Extraer asépticamentela cantidad requerida de Irinotecán Actavis concentrado para perfusión del vial con una jeringacalibrada e inyectar en una bolsa de o frasco de perfusión de 250 ml. La solución a perfundir sedebe mezclar completamente mediante rotación manual.

Si se observa cualquier precipitado en los viales o en la solución de perfusión, debe desecharse elproducto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación de agentes citotóxicos.

Instrucciones de protección para la preparación de Irinotecan Actavis solución para perfusión:1. Se debe utilizar una campana protectora, así como guantes y bata protectores. Si nodispone de una campana protectora, se debe utilizar gafas y mascarilla.2. Los envases abiertos, como los viales de inyección, los frascos de perfusión y las cánulas,jeringas, catéteres, tubos utilizados y los residuos de los citostáticos, se deben considerarcomo residuos peligrosos y se deben eliminar de acuerdo con las normativas locales parala manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS.3. En caso de derrame, seguir las siguientes instrucciones:- se debe llevar ropa protectora- los vidrios rotos se deberán recoger y tirar a un contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS- las superficies contaminadas se deberán lavar bien con gran cantidad de agua fría- las superficies lavadas con agua se deberán limpiar completamente y los materialesutilizados se deberán eliminar como RESIDUO PELIGROSO4. Si el irinotecan entra en contacto con la piel, enjuagar el área afectada con gran cantidadde agua corriente y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas,lavar a fondo el área de contacto con agua. Si usted tiene cualquier molestia, contacte conun médico.5. En caso de contacto de irinotecan con los ojos, lavarlos a fondo con gran cantidad deagua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.

EliminaciónTodos los materiales empleados para la preparación, administración o que entren en contacto decon irinotecán deben ser eliminados de acuerdo con las normativas locales para la manipulaciónde compuestos citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOActavis Group hf.Reykjavíkurvegi 76-78IS-220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIONDICIEMBRE 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

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