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IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml Concentrado para solucion para perfusion , 40mg/2ml

HOSPIRA UK LIMITED

Irinotecán HOSPIRA 20 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG.

Cada ml contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado, equivalente a 17,33 mg deIrinotecán.

Cada vial de 2 ml contiene 40 mg de hidrocloruro de irinotecán como trihidrato.Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de hidrocloruro de irinotecán como trihidratoCada vial de 25 ml contiene 500 mg de hidrocloruro de irinotecán como trihidrato.

Ver excipientes 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora a amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Irinotecán HOSPIRA está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado:· En combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapiaanterior para la enfermedad avanzada.· En monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecidoque contiene 5-fluorouracilo.

4.2. Posología y forma de administración

Sólo para adultos. La perfusión de Irinotecán HOSPIRA se debe realizar en una vena periférica ocentral.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados)

La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán administrados en perfusiónintravenosa, durante un periodo de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver 6.6 `Instrucciones deuso, manipulación y eliminación' y 4.4 `Advertencias y precauciones especiales de empleo'.)

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)

La seguridad y eficacia de hidrocloruro de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) yácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver 5.3`Propiedades farmacodinámicas')

· Hidrocloruro de irinotecán y 5FU/AF cada 2 semanas

La dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán es de 180 mg/m2, administrados en perfusiónintravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión conácido folínico y 5-fluorouracilo.

Ajustes de dosis:

Hidrocloruro de irinotecán debe ser administrado después de una recuperación adecuada de todoslos acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National CancerInstitute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con eltratamiento sea completa. En pacientes que hayan experimentado neutropenia grave o efectosadversos gastrointestinales graves tales como diarrea, náuseas y vómitos (ver sección 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo), la dosificación de irinotecán deberíaretrasarse 1-2 semanas hasta que exista una recuperación completa de estos efectos, especialmentede la diarrea. Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de hidrocloruro de irinotecán y 5FUcuando proceda, debe reducirse de acuerdo con el peor grado de acontecimiento adversoobservado en la perfusión previa.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de hidrocloruro de irinotecán y/o 5FU,en caso de :

· toxicidad hematológica (neutropenia grado 4), neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 yfiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4),· toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Esta dosis puede incrementarse si no se observa toxicidad con la dosis inferior.

Duración del tratamiento:

El tratamiento con hidrocloruro de irinotecán debe continuar hasta que haya una progresiónobjetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática:

Monoterapia. En pacientes con un estado general de la OMS 2 , se debería determinar la dosisinicial de hidrocloruro de irinotecán en función del nivel plasmático de bilirrubina (hasta 3 vecesel límite superior del rango normal). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo deprotrombina superior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver 5.2 `PropiedadesFarmacocinéticas'). Además existe un riesgo elevado de toxicidad hematológica. En este grupo depoblación se deben realizar semanalmente recuentos sanguíneos completos.

· En pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal,la dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán es de 350 mg/ m2

· En pacientes con un nivel de bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el límite superior del rangonormal, la dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán es de 200 mg/ m2

· Pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior del rangonormal, no deben ser tratados con hidrocloruro de irinotecán (ver 4.3 `Contraindicaciones' y4.4 `Advertencias y precauciones especiales de empleo').

Terapia de combinación. No existen datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepáticatratados con hidrocloruro de irinotecán en terapia de combinación.Pacientes con insuficiencia renal:

No se recomienda el uso de hidrocloruro de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dadoque no se han llevado a cabo estudios en este grupo de pacientes (ver 4.4 `Advertencias yprecauciones especiales de empleo' y 5.2 `Propiedades farmacocinéticas').

Ancianos:

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debeelegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a la mayor frecuencia defunciones de órganos vitales disminuidas, particularmente del hígado. Este grupo de poblaciónnecesitará una vigilancia más intensa (ver 4.4 `Advertencias y precauciones especiales deempleo').

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia del empleo de irinotecán en la población pediátrica,por tanto, este medicamento no debería ser usado en este tipo de pacientes hasta que se dispongade más información.

4.3. Contraindicaciones

Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver 4.4 `Advertencias yprecauciones especiales de empleo').

Historial de reacción de hipersensibilidad grave al hidrocloruro de irinotecán o a alguno de losexcipientes del producto.

Embarazo y lactancia (ver 4.6 `Embarazo y lactancia ' y 4.4 `Advertencias y precaucionesespeciales de empleo').

Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal (ver 4.4 `Advertencias yprecauciones especiales de empleo').

Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea.

Pacientes con estado general de la O.M.S. > 2.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Irinotecán HOSPIRA debe restringirse a servicios especializados en la administraciónde quimioterapia y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializadoen el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, Irinotecán HOSPIRA se prescribirá en lossiguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgosterapéuticos:

MINISTERIO· en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquellos con un estado general de laO.M.S. = 2.

· en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamentelas recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad detratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidosal aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario dedichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra Irinotecán HOSPIRA en monoterapia, se prescribe enrégimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal(ver 5."Propiedades Farmacológicas') en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimientoo en aquellos que presenten un particular riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, es decir, diarrea que puedeaparecer más de 24 horas después de la administración de Irinotecán HOSPIRA y en cualquiermomento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo dela primera deposición líquida fue de cinco días después de la perfusión de Irinotecán HOSPIRA.Estos pacientes deben informar rápidamente a su medico de la aparición de la diarrea y comenzarel tratamiento adecuado inmediatamente. Los pacientes con un riesgo superior de diarrea sonaquellos que han sido previamente tratados con radioterapia abdominal/ pélvica, los pacientes conhiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la O.M.S. grado 2 y mujeres. Si no estratada de forma adecuada, la diarrea puede ser mortal, especialmente si el paciente tieneneutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenesde bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamientoantidiarreico adecuado. Deben implementarse instrucciones específicas para que este tratamientoantidiarreico sea prescrito por el departamento donde le haya sido administrado el ciclo deIrinotecán HOSPIRA. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicaciónprescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informarinmediatamente a su medico o al hospital donde se le haya suministrado Irinotecán HOSPIRA, dela aparición de dicha diarrea.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida(una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarsedurante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida nodeberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo deprovocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, si la diarrea está asociada a neutropenia grave (recuento deneutrófilos<500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplioespectro.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de ladiarrea en los siguientes casos: :Diarrea asociada con fiebre,Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa),Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis deloperamida.No se debe instaurar la administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes quepresentaron diarrea tardía en administraciones previas del medicamento. Si los pacientes hanpresentado una diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis (ver 4.2 `Posología y formade administración').

Hematología

Durante el tratamiento con hidrocloruro de irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmentelos recuentos sanguíneos. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de neutropenia y laimportancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38ºC y recuento deneutrófilos 1.000/mm3) debe ser urgentemente tratada en un hospital, con antibióticos de amplioespectro por vía intravenosa.

En pacientes con acontecimientos adversos graves de tipo hematológico, se recomienda reducir ladosis en administraciones posteriores (ver 4.2 "Posología y forma de administración").

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. Enestos pacientes debe realizarse un recuento completo de las células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse un control de la funciónhepática.

Pacientes con hiperbilirrubinemia (niveles de bilirrubina entre 1,5 a 3 veces el límite superior delrango normal), poseen un aclaramiento reducido de irinotecán (ver 5.2 `PropiedadesFarmacocinéticas') y por tanto un riesgo incrementado de hematotoxicidad. En este grupo depacientes es preciso efectuar una monitorización semanal de los recuentos de sangre completos.El tratamiento con hidrocloruro de irinotecán no debe emplearse en pacientes que posean un valorde bilirrubina de más de 3 veces el límite superior del rango normal (ver 4.3"Contraindicaciones").

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con hidrocloruro de irinotecán, se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y

vómitos. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados inmediatamente.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz y ciertos síntomas como sudoración, dolorabdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación), conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mgpor vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver 4.8 Reacciones Adversas).

Debe tenerse precaución en pacientes con asma. Si el paciente experimenta un síndromecolinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina enlas subsiguientes administraciones de hidrocloruro de irinotecán.

Trastornos respiratorios

El empleo de medicamentos perjudiciales para el pulmón, radioterapia y el uso de factores decrecimiento son posibles factores de riesgo asociados con el desarrollo de infiltrados pulmonares.Ancianos

Debido a la mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas, por ejemplo la funciónhepática, el tratamiento con hidrocloruro de irinotecán debe ser administrado con precaución eneste tipo de pacientes (ver 4.2 "Posología y forma de administración").

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con hidrocloruro de irinotecán hasta que se produzca unarecuperación de la obstrucción intestinal (ver 4.3 `Contraindicaciones').

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver 4.2 "Posología y forma deadministración" y 5.2 " Propiedades Farmacocinéticas").

Otros

Este medicamento contiene sorbitol, por lo que no es adecuado en pacientes con intoleranciahereditaria a la fructosa. Raramente se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión ocolapso circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada adiarrea y/o vómitos, o sepsis.Deben tomarse medidas anticonceptivas durante y al menos tres meses después de la finalizacióndel tratamiento.Pacientes tratados con irinotecan e inhibidores 3A (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (porejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina), o que estén tomando HypericumPerforatum (Hipérico, Hierba de San Juan) pueden tener niveles plasmáticos de irinotecán o de sumetabolito SN-38, considerablemente alterados, lo cuál puede afectar a la eficacia del tratamiento(ver 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecán y agentes bloqueantesneuromusculares. El hidrocloruro de irinotecán es un anticolinesterásico, y medicamentos conactividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonioy antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de anticonvulsivantesinductores del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) producen unadisminución de la exposición al irinotecan, al SN-38 y al glucurónido de SN-38 y también unadisminución de los efectos farmacodinámicos. Se pudo observar que el efecto de dichosanticonvulsivantes produjo un descenso de al menos un 50% en el área bajo la curva (ABC) delSN-38 y del SN-38G. En la disminución de la exposición al irinotecán y sus metabolitos hanpodido jugar un papel, además de la inducción de los enzimas del citocromo P-450 3A, elaumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar.Un estudio ha demostrado que la administración conjunta de ketoconazol disminuyó en un 87% elABC del derivado del ácido aminopentanoico y aumentó en un 109% el ABC del SN-38 encomparación con el irinotecán administrado sólo.

La administración concomitante de medicamentos inhidores (p.e. ketoconazol) o inductores (p.e.carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina) de la actividad del isoenzima 3A delcitocromo P450, puede alterar el metabolismo de irinotecán y deben evitarse (ver "4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo").

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5) en el cuál se administró 350 mg/m2 de irinotecánconcomitantemente con 900 mg de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó undescenso del 42% en la concentración plasmática del metabolito activo del irinotecán, el SN-38.

Los preparados de Hypericum Perforatum (Hipérico, Hierba de San Juan) descienden los nivelesplasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de Hypericum no deben administrarsecon irinotecán (ver 4.4 Arvertencias y precauciones especiales de empleo).

La co-administración de fluorouracilo/ácido folínico en régimen de combinación no modifica lafarmacocinética del irinotecán.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay información sobre la utilización de hidrocloruro de irinotecán en la mujer embarazada.Hidrocloruro de irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y elconejo. En consecuencia, no se debe administrar hidrocloruro de irinotecán en el embarazo. (ver4.3 "Contraindicaciones" y 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo". A lasmujeres en edad fértil que sean tratadas con hidrocloruro de irinotecán se les debe aconsejar evitarel embarazo e informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar (ver 4.3"Contraindicaciones " y 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Lactancia14C-Irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si elirinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamientocon hidrocloruro de irinotecán debido al potencial de efectos adversos en niños lactantes. (ver 4.3"Contraindicaciones").

4.7. Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro delas 24 horas siguientes a la administración de hidrocloruro de irinotecán, siendo aconsejable noconducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas posibles o probablemente relacionadas con laadministración de hidrocloruro de irinotecán han sido analizadas en una población de 765pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes tratados conhidrocloruro de irinotecán en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cadados semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.

Infecciones e infestaciones

En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal, hipotensión ofallo cardiaco o vascular.

MINISTERIOTrastornos hematológicos y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y noacumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapiade combinación. En monoterapia, se observó neutropenia en 78,7 % de los pacientes y fue grave(recuento de neutrófilos <500 /mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos de tratamientoevaluables, el 18% mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 7,6%con un recuento de neutrófilos <500 /mm3. La recuperación total se alcanzó en 22 días. Seinformó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos detratamiento. Episodios infecciosos ocurrieron en alrededor del 10,3% de los pacientes (2,5 % delos ciclos de tratamiento). Estos fueron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el5,3 % de los pacientes (1,1 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 2casos.

Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina<80 g/l y 0,9% con hemoglobina < 65 g/l). Se observó trombocitopenia ( 100.000 /mm3) en7,4% de los pacientes y en 1,8% de los ciclos de tratamiento incluyendo recuentos de plaquetas50.000/mm3 en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos lospacientes mostraron una recuperación en 22 días.

En terapia combinadaSe observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3% tuvieronun recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 2,7% con un recuento deneutrófilos <500 /mm3. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.

Fiebre con neutropenia grave se informó en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclosde tratamiento. Episodios infecciosos ocurrieron en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamenteel 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1caso.

Se comunicaron casos de anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 80 g/l).

Se ha observado trombocitopenia ( 100.000/mm3) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% delos ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000/mm3). Se ha informadode un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Trastornos del sistema inmunitario

Se ha informado de reacciones alérgicas leves, las cuáles son, sin embargo, poco frecuentes yraramente se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso

En la farmacovigilancia post-comercialización del fármaco, se han asociado casos muy raros detrastornos reversibles del habla con la perfusión de irinotecán.

Trastornos cardíacos

Raramente se han registrado casos de hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

MINISTERIOTrastornos respiratorios

Neumonía intersticial y neumonitis, la cuál aparece como infiltrados pulmonares, se hanobservado raramente. Se han observado efectos tempranos tales como disnea.

Efectos Gastrointestinales

Diarrea tardía:

La diarrea (sobrevenida más de 24 horas después de la administración) constituye una toxicidadlimitante para la dosis de hidrocloruro de irinotecán.

En monoterapia: La diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron lasrecomendaciones del manejo de la diarrea. Entre los ciclos de tratamiento evaluables, el 14%mostraron diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras laperfusión de hidrocloruro de irinotecán fue de cinco días.

En terapia combinada: la diarrea grave aparece en el 13,1% de los pacientes que siguieron lasrecomendaciones del manejo de la diarrea. Entre los ciclos de tratamiento evaluables, el 3,9%mostraron diarrea grave.

Se han informado de casos raros de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentóbacteriológicamente (Clostridium difficile).

Deshidratación

Se ha informado de la aparición de episodios de deshidratación frecuentemente asociados adiarrea y/o vómitos.

Se han observado casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiaco o vascular enpacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.

Náuseas y vómitos

En monoterapia, las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientestratados con antieméticos.En terapia combinada, se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2,1% y2,8% de los pacientes respectivamente).

Otros efectos gastrointestinales

Se ha observado estreñimiento relacionado con hidrocloruro de irinotecán y/o el uso deloperamida en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y sólo en el 3,4 % de lospacientes tratados con terapia combinada.

Con poca frecuencia, han aparecido casos de obstrucción intestinal o hemorragia gastrointestinal.Raramente se han producido casos de perforación intestinal. Otros efectos leves incluyenanorexia, dolor abdominal y mucositis.

También se han comunicado casos raros de colitis incluyendo tifilitis y colitis ulcerativa eisquémica.

MINISTERIOTrastornos hepato-biliares

Se han observado elevaciones transitorias de las pruebas de la función hepática incluyendoelevación de las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina. Ver `Análisis de laboratorio'.

Análisis de laboratorio

En monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los nivelesséricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2%, 8,1% y 1,8%respectivamente de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Se handetectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el7,3% de los pacientes.

En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasaalcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15%, 11%, 11% y 10% de lospacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Se detectó grado 3 transitorio en 0%,0%, 0% y 1% de los pacientes, respectivamente. No se ha observado grado 4.

Raramente se han comunicado casos de aumento de la amilasa y/o lipasa.

Se ha informado de casos raros de hipocalemia, los cuáles son asociados principalmente con lasdiarreas y los vómitos.

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneo

La alopecia fue un efecto muy frecuente y reversible. Raramente, se han detectado reaccionescutáneas leves.

Trastornos musculoesqueléticos

Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres yparestesia.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración

Síndrome colinérgico agudo

Se ha observado síndrome colinérgico agudo transitorio en el 9% de los pacientes tratados conmonoterapia y solo en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomasprincipales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolorabdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar,mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, en las 24 horas siguientes a laperfusión de hidrocloruro de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administraciónde atropina (ver 4.4 `Advertencias y precauciones especiales de empleo'). La astenia fue grave enmenos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2% de los pacientes tratados conterapia de combinación. No se ha establecido claramente la relación causal con el hidrocloruro deirinotecán. Fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante apareció en el12% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia decombinación. Raramente se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.

4.9. Sobredosis

MINISTERIOExisten informes de sobredosificación, a dosis hasta aproximadamente de dos veces superior a ladosis terapéutica recomendada, las cuales pueden ser fatales. Las reacciones adversas mássignificativas fueron la neutropenia grave y la diarrea. Por tanto, en caso de sobredosificación, elpaciente debe ser ingresado en una unidad especializada. No existe antídoto conocido parahidrocloruro de irinotecán. Debería iniciarse un tratamiento de soporte para prevenir ladeshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Citostático inhibidor de la topoisomerasa I (Agente antineoplásico e inmunosupresor).Código ATC : L01XX19

Datos experimentales

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un agente antineoplásicoque actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado enla mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que elirinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que irinotecán sobre varias líneasde células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecáno SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN yson responsables de citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y esespecífica de la fase S.

In vitro, irinotecán y SN-38 no son reconocidos por la glicoproteina-P (MDR), e irinotecán ejerceuna actividad citotóxica frente a líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina.

Por otra parte, irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente amodelos tumorales murinos (adenocarcinoma ductal pancreático P03, adenocarcinoma mamarioMA16/C , adenocarcinomas de cólon C38 y C51) y frente a xenógrafos humanos(adenocarcinoma de cólon Co-4, adenocarcinoma mamario MX-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). Irinotecán es activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR)(leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del hidrocloruro de irinotecán, además de su actividadantitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En monoterapia

En más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que había fracasado unrégimen previo con 5FU, se realizaron ensayos clínicos en fase II/III. La eficacia de hidroclorurode irinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamientocon 5FU en el momento de entrada en el estudio.

Fase IIISupervivencia a los 6 NA NA 33,5* 26,7 p=0,03meses sin progresión (%)Supervivencia a los 12 36,2* 13,8 44,8* 32,4 p=0,0351meses (%)Mediana de la 9,2* 6,5 10,8* 8,5 p=0,0351supervivencia (meses)NA: No Aplicable*: Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de lasupervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes conpauta de administración semanal de una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusiónintravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso.En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana desupervivencia 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen deadministración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2, comparado con elrégimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primerasheces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico , recibiendoel tratamiento de primera elección, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver 4.2"Posología y forma de administración") o bien con el régimen de tratamiento semanal. En elrégimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m2 dehidrocloruro de irinotecán una vez cada 2 semanas fue seguida de una perfusión con ácidofolínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En eldía 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo fueron administrados a las mismas dosis y pautasposológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 fue seguidapor una perfusión de ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) ydespués de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, la eficacia dehidrocloruro de irinotecán se evaluó en 198 pacientes:

Regímenes Régimen semanal Régimen cada 2Tasa de respuesta (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *Mediana del tiempo a la 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

progresión(meses) NS p=0,001Mediana de la duración de la respuesta 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5(meses) NS p=0,043 NSMediana de la duración de la respuestay estabilización (meses)Mediana del tiempo al fracaso del 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0tratamiento (meses)Mediana de la supervivencia (meses9 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

CLH Irin.: Hidrocloruro de irinotecán,5FU: 5-fluorouracilo,AF: ácido folínico,NS: no significativo,*: Análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44% en lospacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6% en lospacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos< 500 celulas/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán encombinación con 5FU/AF y 2,4% en los pacientes tratados solo con 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro definitivo fuesignificativamente más larga en el grupo que recibieron hidrocloruro de irinotecán encombinación con 5FU/AF que en el grupo que recibieron solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con hidrocloruro de irinotecán, el tiempo hasta un deterioro definitivofue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus desalud global -calidad de vida (QL) en el grupo de hidrocloruro de irinotecán combinado aunqueno significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de hidrocloruro de irinotecán entratamiento de combinación sin afectar a la calidad de vida.

La intensidad de los efectos tóxicos mayoritarios registrados durante el tratamiento conhidrocloruro de irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) están relacionados con laexposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observaroncorrelaciones significativas entre la intensidad de la toxicidad hematológica (disminución deglóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o intensidad de la diarrea, y los valores de AUC delirinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Irinotecán y SN-38 (su metabolito activo) fueron evaluados en 60 pacientes mediante ensayos defase I, empleando la pauta de administración recomendada , es decir, perfusión intravenosa de 30minutos de 100 a 750 mg/m2 cada tres semanas.

La eliminación plasmática fue bifásica o trifásica. La semivida plasmática media de la `primerafase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de lafase terminal fue de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica, y la semividade eliminación en la fase terminal fue de 13,8 horas. El pico de concentraciones plasmáticasmedias del irinotecán y el SN-38, obtenidas al final de la perfusión con la dosis recomendada de350 mg/m2, fueron de 7,7 µg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, con sus correspondientes áreas bajola curva (AUC) de 34 µg.h/ml y 451 ng.h/ml. El volumen de distribución en el estado estacionario(Vdss) fue amplio y permaneció relativamente estable durante el cambio de dosis, con un valormedio de 157 L/m2. El aclaramiento corporal total alcanzó una media de 15 L/h/m2, sin variar deun ciclo a otro en el mismo paciente. Se observó una amplia variabilidad interindividual de losparámetros farmacocinéticos principalmente con el SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de la población en 148 pacientes con cáncercolorrectal metastásico, tratados con varios regímenes y a diferentes dosificaciones en ensayos enfase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tri-compartimental fueronsimilares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que laexposición a irinotecán (CPT-11) y SN-38 se incrementa proporcionalmente con la dosisadministrada de CPT-11 ; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos previos yde las pautas de administración.

La unión, in vitro, a proteínas plasmáticas del irinotecán y el SN-38 fueron aproximadamente del65% y 95%, respectivamente.

Estudios metabólicos y de balance de masas efectuados con fármaco marcado con C-14 handemostrado que más del 50% de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se eliminade forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.

Existen dos vías metabólicas que cada una supone aproximadamente un 12% de la dosis:

· Hidrólisis mediada por la carboxilesterasa para activar el metabolito SN-38. El SN-38 seelimina principalmente por glucuronidación y se excreta después por excreción renal obiliar (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónidosea seguidamente hidrolizado en el intestino.

· Oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una aperturadel anillo externo de la piperidina con formación de un derivado del ácidoaminopentanoico (APC) y un derivado amina primario (NPC).

En plasma el compuesto mayoritario es el irinotecán inalterado, seguido por APC, SN-38-glucurónido y SN-38. Sólo SN-38 ha demostrado efecto citotóxico.

El aclaramiento de irinotecán disminuye en aproximadamente un 40 % en pacientes conbilirrubinemia entre 1,5 a 3 veces por encima del límite superior del rango normal. En estospacientes una dosis de irinotecán de 200 mg/m2 lleva a una exposición del medicamento en elplasma comparable a la observada a 350 mg/m2 en pacientes con cáncer con parámetros hepáticosnormales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómicaen las células CHO, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón. Sin embargo, en el testde Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico.

En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas a la dosis máxima de 150 mg/m2(inferior a la mitad de la dosis humana recomendada), no se comunicaron tumores relacionadoscon el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida en ratón, rata y perro. Losprincipales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros,se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. Tambiénse detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y esreversible.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Sorbitol.Acido láctico.Hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico (para ajustar a pH 3,5).Agua para inyecciones.

6.2. Incompatibilidades

No mezclar con otros medicamentos.

6.3. Período de validez

Vial cerrado: 3 años.

Una vez abiertos, los viales de Irinotecán HOSPIRA deben ser usados inmediatamente yaque no contienen conservantes antimicrobianos.

Estabilidad tras la dilución:La estabilidad química y física durante su uso se ha demostrado en glucosa al 5% y clorurosódico 0.9% durante 72 horas de 2-8 °C. Desde un punto de vista microbiológico, elproducto debería emplearse inmediatamente. Si no es así, los tiempos de conservación y lascondiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberíanexceder de 24 horas de 2 a 8°C, a menos que la dilución se haya efectuado en condicionesasépticas validadas y controladas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje exterior. No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

· Presentación de 40 mg/2ml: Un vial de vidrio Tipo I marrón de 2 ml, con cierre dehalobutilo de caucho recubierto con teflón por su cara interna.· Presentación de 100 mg/5ml: Un vial de vidrio Tipo I marrón de 5 ml, con cierre dehalobutilo de caucho recubierto con teflón por su cara interna.· Presentación de 500 mg/25 ml: Un vial de vidrio Tipo I marrón de 30 ml, con cierrede halobutilo de caucho recubierto con teflón en su cara interna.

Cada envase contiene 1 vial.6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Debe diluirse antes de su empleo. Para uso individual. Cualquier porción restante debe serdesechada.

Como con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán HOSPIRA debe ser preparado ymanipulado con precaución. Es indispensable el empleo de gafas de protección, mascara yguantes. Si Irinotecán HOSPIRA concentrado o solución de perfusión entra en contacto conla piel, ésta debe enjuagarse inmediatamente y de forma intensiva con agua y jabón. SiIrinotecán HOSPIRA concentrado o solución de perfusión entrara en contacto con lasmembranas mucosas, se debe lavar inmediatamente con agua.

Preparación de la solución intravenosa a perfundir: Al igual que cualquier otromedicamento inyectable, la solución de Irinotecán HOSPIRA debe ser preparadaasépticamente (ver `Periodo de validez').

Si se observa cualquier precipitado en los viales o en la solución de perfusión, debedesecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación deagentes citotóxicos.

Extraer asépticamente la cantidad requerida de concentrado de Irinotecán HOSPIRA delvial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa de o frasco de perfusión de 250 mlconteniendo una solución de cloruro sódico al 0.9% ó de glucosa al 5%. Mezclarcuidadosamente la solución a perfundir mediante rotación manual.

Eliminación. Todos los materiales empleados para la dilución y administración deben sereliminados de acuerdo con los procedimientos aplicables a la eliminación de agentescitotóxicos

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HOSPIRA UK LIMITEDQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RWReino Unido

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION DE LA10 de Junio de 2003.

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Octubre de 2005

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